学术讨论—专家版幻灯：IAS-AHA-血脂指南的中国启示[1].pptx

2013IAS&AHA/ACC血脂指南中国启示(qsh)-一切降低患者ASCVD风险为宗旨第一页，共四十八页。2013年7月IAS意见书：血脂异常(ychng)管理的全球推荐重磅推出2013年7月25日，国际动脉(dngmi)粥样硬化学会（IAS）更新对高水平血胆固醇和血脂异常治疗的推荐，颁布了IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐。2013IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第二页，共四十八页。2013 IAS指南编委会组成指南编委会组成(z chn)概况概况该指南编写小组成员为来自世界各地的15位心血管领域知名专家，评估现有(xinyu)的基于循证的推荐并将其整理而成。ScottM.Grundy教授美国德克萨斯大学西南医学中心内科医学教授，曾是许多美国心脏协会委员会的会员或主席，包括作为(zuwi)ATP指南第一指南第一作者和作者和ATP指南编写委员会主席指南编写委员会主席2013IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第三页，共四十八页。2013 IAS指南指南(zhnn)推陈出新，更贴临床实际推陈出新，更贴临床实际为降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生风险，IAS对指南进行了7大更新：1)以多类型研究证据为基础(jch)的国际共识性指南。2)提出非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)为致动脉粥样硬化性胆固醇的主要形式。3)提出致动脉粥样硬化性胆固醇为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或非HDL-C。4)提出一级和二级预防中致动脉粥样硬化性胆固醇(包括LDL-C和非HDL-C)的优化水平。5)指出长期风险分级优于短期风险分级。6)根据不同国家或地区人群的基线风险调整风险评估。7)生活方式干预为首要措施，其次为药物治疗。2013IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。以大量流行病学研究、遗传学研究和临床试验数据(shj)为支撑，证据全面可靠坚持胆固醇学说不动摇重视长期风险个体化治疗第四页，共四十八页。IAS指南(zhnn)仍设置了LDL-C的优化水平“optimallevel”一级预防：LDL-C100mg/dL（2.6mmol/L）或非HDL-C130mg/dL，低危患者可放宽(fnkun)至LDL-C100-129mg/dL或非HDL-C130-159mg/dL二级预防：LDL-C70mg/dL(1.8mmol/L)或非HDL-C70mg/dlAnInternationalAtherosclerosisSocietyPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia国家国家研究中心研究中心国家国家研究中心研究中心澳大利亚14意大利7奥地利4荷兰14比利时8南非6加拿大22西班牙14法国13瑞士5德国7英国17爱尔兰2美国181国家国家研究中心研究中心丹麦28芬兰17冰岛2荷兰23挪威58瑞典66第十五页，共四十八页。为了能更清楚的阐述，AHA/ACC指南给具体例子：一个已经用了80mg阿托伐他汀进行治疗(zhlio)的患者，如果LDL-C是78mg/dl,就无需继续加其他类别的药物以达到70mg/dl的目标值。Circulation.publishedonlineNovember12,2013第十六页，共四十八页。指南明确指南明确(mngqu)否定否定“lowest is best”指南提出(tch)，“最低是最好？这种方法没有考虑多种药物类别治疗带来的潜在的不良反应以及不确定的降低ASCVD事件风险的程度。”Circulation.publishedonlineNovember12,2013第十七页，共四十八页。“既往既往指南设定的胆固醇治疗目标目前存在一些临床应用指南设定的胆固醇治疗目标目前存在一些临床应用问题，并且在已接近但尚未达到目标的患者问题，并且在已接近但尚未达到目标的患者(hunzh)中尤为显中尤为显著。此外，著。此外，LDL-C目标的应用可能导致非他汀类药物目标的应用可能导致非他汀类药物过过度治疗度治疗的情况出现，而这些药物尚未被证明能降低动脉粥样的情况出现，而这些药物尚未被证明能降低动脉粥样硬化性心血管疾病硬化性心血管疾病风险，同时增加不良反应的风险和治风险，同时增加不良反应的风险和治疗费用的增加。疗费用的增加。”NeilJ.Stone,MD,MACP,FAHA,FACC,ChairAHA 指南(zhnn)制定专家组主席 第十八页，共四十八页。他汀他汀+CETP抑制剂抑制剂ILLUMINATE：Torcetrapib在心血管疾病高危患者在心血管疾病高危患者(hunzh)中的应用中的应用治疗12个月时血脂水平(shupng)变化25%*P0.001*BarterPJ,etal.NEnglJMed.2007;357:2109-2122较基线(jxin)变化值（%）总胆固醇第十九页，共四十八页。Torcetrapib 显著显著(xinzh)降低降低LDL-C 26%主要终点事件风险主要终点事件风险未降反增未降反增1009896949290090180270360450540630720810未发生(fshng)事件的患者比例(%)HazardRatio1.25P=0.001阿托伐他汀阿托伐他汀事件事件(shjin)数数:373Torcetrapib/阿托伐他汀阿托伐他汀 事件数：事件数：464随机分组后时间（天）25%Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死性心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛第二十页，共四十八页。HPS2-THRIVE研究研究(ynji)HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2013;34(17):1279-91.第二十一页，共四十八页。烟酸烟酸(yn sun)+拉罗皮兰对血脂的作用拉罗皮兰对血脂的作用“Basedonpreviousobservationalstudiesandrandomizedtrials,itwasanticipatedsuchlipiddifferencesmighttranslateintoa10-15%reductioninvascularevents”EURHeartJournal2013随访时间LDL-C(mg/dL)HDL-C(mg/dL)TG(mg/dL)1-12 6-35 4-7 6-31 平均水平-106-33(mmol/L)(-0.25)(0.16)-0.37在25,673例试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10mg/dL，基于以前的研究(ynji)，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2013;34(17):1279-91.第二十二页，共四十八页。烟酸烟酸+拉罗皮兰对主要拉罗皮兰对主要(zhyo)血管事件的作用血管事件的作用0 1 2 3 4 随访(sufn)时间（年）5 10 15 20 发生事件患者(hunzh)比例(%)15.0%14.5%安慰剂烟酸+拉罗皮兰LogrankP=0.29 风险比：0.96(95%CI0.901.03)HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2013;34(17):1279-91.第二十三页，共四十八页。AHA 就取消目标值后的临床就取消目标值后的临床(ln chun)策略？策略？强调中等强度和高强度的降脂治疗在一级预防(yfng)和二级预防(yfng)中的地位，以及选择合适强度的他汀在最有可能获益的人群，降低ASCVD风险，同时指出非他汀类药物未能提供确切的降低ASCVD风险的获益优于其潜在不良反应Circulation.publishedonlineNovember12,2013第二十四页，共四十八页。指南定义了不同指南定义了不同(b tn)强度的治疗强度的治疗Circulation.publishedonlineNovember12,2013第二十五页，共四十八页。作为作为A类推荐，指南强调对亚裔人群，类推荐，指南强调对亚裔人群，需要调整剂量需要调整剂量(jling)的决策的决策有过出血性卒中史的人群和亚裔亚裔人群人群需要(xyo)调整剂量！Circulation.publishedonlineNovember12,2013第二十六页，共四十八页。为什么亚裔人群需要调整为什么亚裔人群需要调整(tiozhng)剂量？剂量？第二十七页，共四十八页。HPS-2THRIVE研究-2013ACC发布(fb)其中有一万中国和一万欧洲ASCVD患者的数据纳入25673例阻塞性动脉疾病(jbng)患者（存在心梗、脑血管病、外周动脉疾病(jbng)或糖尿病合并以上疾病(jbng)或其他症状性冠心病病史），其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.5%有脑血管病史，12.5%有周围血管病史HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2013;34(17):1279-91.第二十八页，共四十八页。HPS-2 THRIVE研究研究(ynji)中国患者74%应用辛伐他汀40mg（按照AHA定义的中等强度他汀），即可使LDL-C降低到1.51mmol/L(58mg/dl)的水平而欧洲正好相反(xingfn)，仅有1/3的患者服用辛伐他汀40mg可以达到1.74mmol/L的水平，基因多态性带来不同基线水平HPS2-THRIVE Collaborative Group.Eur Heart J.2013;34(17):1279-91.第二十九页，共四十八页。HPS-2THRIVE研究(ynji)：中国患者肝酶升高中国患者肝酶升高(shn o)以及肌病的发生率十倍于欧以及肌病的发生率十倍于欧洲洲HPS2-THRIVE Collaborative Group.Eur Heart J.2013;34(17):1279-91.第三十页，共四十八页。2013 AHA/ACC：他汀疗效：他汀疗效(lioxio)及安全性的种族差异及安全性的种族差异他汀在亚洲人中降低LDL-C较白人更多，药代动力学也提示同样剂量他汀在亚洲人中的血浆浓度高于白人，可能是因为他汀代谢基因差异所致，因此，有厂家针对(zhndu)亚洲人提出了特别的剂量限制2013ACC-AHAFullPanelReportSupplementofcholesterolguideline第三十一页，共四十八页。同时，同时，AHA指南指南(zhnn)中新的全面风险评估中新的全面风险评估公式也明确公式也明确限定限定应用在白人和黑人的范围应用在白人和黑人的范围针对非西班牙裔白人和针对黑人的风险方程式以针对非西班牙裔白人和针对黑人的风险方程式以NHLBI资助的人群研究的数资助的人群研究的数据为基础，包括年轻据为基础，包括年轻(ninqng)成人冠状动脉风险发展研究成人冠状动脉风险发展研究(CARDIA)、社区动脉、社区动脉粥样硬化风险研究粥样硬化风险研究(ARIC)、心血管健康研究、心血管健康研究(CHS)，以及，以及Framingham心脏研究心脏研究Circulation.publishedonlineNovember12,2013第三十二页，共四十八页。IAS 全球全球(qunqi)推荐推荐建议建议同样强调同样强调:“根据不同国家或地区人群的基线(jxin)风险调整风险评估”2013IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第三十三页，共四十八页。2013 IAS全球推荐全球推荐(tujin)：明确表态不赞同二级预防中一味明确表态不赞同二级预防中一味采用大剂量他汀，而不顾基线采用大剂量他汀，而不顾基线LDL-C水平水平“IAS专家组了解到有一些研究人员认为专家组了解到有一些研究人员认为ASCVD患者无论基线患者无论基线LDL-C水平是多少，均应使用水平是多少，均应使用(shyng)大剂量他汀，而大剂量他汀，而IAS专家组并不同意这专家组并不同意这样的推理样的推理.”2013IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第三十四页，共四十八页。ATP III（2004）对对PROVE-IT评价评价(pngji)必须注意到：必须注意到：LDL-C水平水平(shupng)低于低于125 mg/dL(3.3mmol/l)的的ACS亚组占到整个研究人群的亚组占到整个研究人群的72%，在这个亚组中普伐他汀组，在这个亚组中普伐他汀组(40mg)与阿与阿托伐他汀组（托伐他汀组（80mg）获益无差异）获益无差异GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495-504.对ACS病人，降LDL-C的治疗强度(qingd)视起始LDL-C水平而定，仅高水平者方需高强度治疗！第三十五页，共四十八页。十一五支撑十一五支撑课题课题CHILLAS研究研究（中国（中国ACS患者采用患者采用(ciyng)他他汀强化降脂汀强化降脂治疗）治疗）ZhaoSP,etal.AmHeartJ2009;158:509-512.e1.第三十六页，共四十八页。CHILLAS研究研究(ynji)试验试验设计设计ZhaoSP,etal.AmHeartJ2009;158:509-512.e1.第三十七页，共四十八页。强化降脂组达到强化降脂组达到(d do)更低的更低的LDL-C水平水平LDL-C=10%（N=675）（N=680）LDL-C（mmol/L）P0.001P0.001ZhaoSP,etal.Atherosclerosis233(2014)707e712LDL-C=10%第三十八页，共四十八页。然而，主要终点事件然而，主要终点事件强化降脂组还有增加强化降脂组还有增加(zngji)的趋势的趋势ZhaoSP,etal.Atherosclerosis233(2014)707e712常规降脂强化降脂主要终点事件*发生率（%）LDL-C10Event010：0EventsIntensive094224232Moderate034632110第三十九页，共四十八页。HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2013;34(17):1279-91.患者(hunzh)比例(%)纳入25673例阻塞性动脉疾病患者（存在心梗、脑血管病、外周动脉疾病或糖尿病合并以上疾病或其他症状性冠心病病史(bnsh)），其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.5%有脑血管病史，12.5%有周围血管病史，分析患者既往他汀的使用情况HPS2-THRIVE研究：中国研究：中国(zhn u)冠心病患者他汀冠心病患者他汀3年治疗率仅为年治疗率仅为8.9%最新最新国际国际指南带来的思考指南带来的思考(一）一）AHA指南对于美国最大的变化之一是扩大了使用他汀的人群，让更多人能从他汀的使用中获益。在中国，甚至存在着大多数的冠心病患者还没有开始他汀的治疗，而且坚持治疗率极低的情况下，中国血脂管理的重点是什么？如何借鉴最新指南？第四十页，共四十八页。ACC13.SanFrancisco.March2013.CohenJC.NEnglJMed.2006;354:1264-1272.2013年ACC会议(huy)上，德克萨斯大学HelenHobbs教授作了关于PCSK9的报告-37%-14.8%持久的持久的LDL-C降低产生巨大降低产生巨大(jd)效益效益LDL-C CHD风险风险(fngxin)-28%-15%-47%LDL-C CHD风险风险LDL-C CHD风险风险药物治疗-88%研究纳入3363例美籍黑人，其中2.6%存在PCSK9（人类枯草溶菌素转化酶9的丝氨酸蛋白酶基因序列变异缺失）基因突变；纳入9524例美籍白人，3.2%存在PCSK9基因突变。根据存在或不存在PCSK9基因突变降低LDL-C血浆水平，比较15年间冠心病（心肌梗死，致死性冠心病，或冠状动脉血运重建术）的发生率。LDL-C CHD风险风险-46%-12%PCSK9基因变异导致LDL-C下降及相应CVD下降第四十一页，共四十八页。“上帝随机上帝随机”-孟德尔随机对照试验孟德尔随机对照试验 观察观察(gunch)长期长期低低LDL-C水平与水平与CHD风险的关系风险的关系研究背景：大量研究显示LDL-C与冠状动脉粥样硬化之间存在密切关系随机对照(duzho)试验显示在中年或更晚开始他汀降脂治疗可以降低重大心血管事件的发生率，但是仍然存在残余心血管风险冠状动脉粥样硬化是一个漫长的病理过程，从年轻时就开始形成经过数十年的发展成为有明显临床症状的疾病初步证据:携带某些基因如PCSK946L的患者LDL-C水平较低，其冠心病风险亦显著降低作为随机对照研究的替代方式:以受孕时等位基因的随机分配作为“自然”随机对照试验A Mendelian Randomized Controlled Trial of Long Term Reduction in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Beginning Early in LifeACC.12.Chicago,26March2012.第四十二页，共四十八页。ACC.12.Chicago,26March2012.FerenceBAetal.JAmCollCardiol.2012Oct9.pii:S0735-1097(12)04773-0.doi:10.1016/j.jacc.2012.09.017.articleinpress孟德尔随机对照试验孟德尔随机对照试验研究研究(ynji)设计设计研究者选取9个基因型人群作为LDL-C早期(zoq)干预组，这9个基因型与低LDL-C水平显著相关，而与其它CHD风险因素无关，以期尽可能最小化基因多效性的干扰研究者将他汀治疗试验作为晚期干预的对照，数据来自胆固醇治疗试验者协作会进行的一项荟萃分析入选入选(rxun)人群人群与LDL-C有关的基因等位基因的随机分配孟德尔随机对照试验目的：将携带低LDL-C相关等位基因患者作为治疗组，其他基因型为对照组，评估早期开始降低LDL-C的临床获益低LDL-C的等位基因（治疗组）其他等位基因（对照组）LDL-C平均差主要终点冠心病事件包括冠心病患者心血管死亡，心肌梗死，冠状动脉血运重建术长期随访长期随访风险降低比例风险降低比例LDL-C降低（mg/dl）第四十三页，共四十八页。ACC.12.Chicago,26March2012.孟德尔研究证实孟德尔研究证实(zhngsh)：早期降低且长期维持较低水平早期降低且长期维持较低水平LDL-C的的CHD获益是获益是晚期治疗的晚期治疗的3倍倍LDL-C1mmol/L下降(xijing)的获益（荟萃分析）-24%-29%-34%-39%-44%-49%-54%-59%风险(fngxin)减少（%）55%风险减少所需LDL-C下降-1-1.5-2-2.5-3LDL-C下降（mmol/L）基因作用基因作用他汀他汀基因作用基因作用他汀他汀-55%-24%1mmol/L3mmol/L在早期持续暴露在低LDL-C水平的患者，每降低一个单位LDL-C，其临床获益是较晚开始他汀治疗的患者的三倍这一现象也许可以部分解释较晚开始他汀治疗的患者存在的残余心血管风险第四十四页，共四十八页。LawMR.BMJ,2003;326:14232013IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia.他汀长期(chngq)治疗带来心血管获益他汀获益与持续时间关系他汀获益与持续时间关系(gun x)更密切更密切降低降低(jingd)1mmol/L LDL-C所减少的缺血性心脏事件（所减少的缺血性心脏事件（58项研究，项研究，148000余人）余人）ReductioninCHDEvents（%）IAS：it is estimated that long-term treatment will produce even greater risk reduction.荟荟萃萃分分析析第四十五页，共四十八页。最新最新国际国际(guj)指南带来的思考（二）指南带来的思考（二）对于在中国大多数冠心病患者，用中等强度的降脂治疗就能达到(ddo)1.8mmol./l的情况下（如2013HPS-2THRIVE研究所示），应该选择什么样的中国剂量？HPS-2 THRIVE研究研究中国患者中国患者74%应用中等应用中等(zhngdng)强度降脂强度降脂 （辛伐他汀（辛伐他汀 40mg），即可使），即可使LDL-C降低到降低到1.51 mmol/L（58mg/dl）的水平！的水平！HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2013;34(17):1279-91.第四十六页，共四十八页。谢谢谢谢(xi xie)！第四十七页，共四十八页。内容(nirng)总结2013 IAS&AHA/ACC 血脂指南中国启示-一切降低患者ASCVD风险为宗旨。*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死性心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛。十一五支撑课题CHILLAS研究（中国ACS患者采用他汀强化降脂治疗）。CHILLAS研究试验设计。PCSK9基因变异(biny)导致LDL-C下降及相应CVD下降。孟德尔随机对照试验研究设计。谢谢第四十八页，共四十八页。