第八章--染色体病和遗传性代谢病.ppt

染色体病和遗传染色体病和遗传(ychun)(ychun)(ychun)(ychun)代谢病代谢病第一页，共五十一页。染色体病染色体病一、了解染色体畸变类型(lixng)、病因和预防。二、掌握21一三体综合征本征的临床特征及诊断 第二页，共五十一页。第一节第一节 概述概述(i sh)(i sh)(i sh)(i sh)遗传性疾病是由于遗传物质结构或遗传性疾病是由于遗传物质结构或功能改变功能改变(gibin)(gibin)所导致的疾病。所导致的疾病。第三页，共五十一页。遗传病的分类遗传病的分类(fn li)(fn li)根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可将遗传病分为五类：将遗传病分为五类：1 1染色体病染色体病 染色体数目或结构异常，造成许染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的缺失而引起的疾病多基因物质的缺失而引起的疾病(jbng)(jbng)。2.2.单基因遗传病单基因遗传病 种类极多，在一对基因中只要有种类极多，在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需一对基因需2 2个基因同时存在病变时才能表现性个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因。状称隐性基因。第四页，共五十一页。单单基因基因(jyn)(jyn)(jyn)(jyn)遗传病可进一步分为以下遗传病可进一步分为以下5 5类遗传方式：类遗传方式：常染色体显性遗传常染色体显性遗传(ychun)(ychun)父母一方有病，子女有父母一方有病，子女有5050风险风险率；父母双方有病，子女有率；父母双方有病，子女有7575风险率；男女发病机会均风险率；男女发病机会均等。等。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 家系特点：父母只带家系特点：父母只带1 1个致病隐性基因，个致病隐性基因，患者为纯合子，同胞中患者为纯合子，同胞中25%25%发病，发病，25%25%正常，正常，50%50%为携带者。为携带者。近亲婚配发病率增高。近亲婚配发病率增高。XX连锁隐性遗传连锁隐性遗传 家系特点：男性患者与正常女性婚配，家系特点：男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男性男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男性婚配，男性婚配，男性50%50%是患者，女性是患者，女性50%50%为携带者。为携带者。XX连锁显性遗传连锁显性遗传 家系特点：患者双亲之一是患者，男性患家系特点：患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，50%50%为患者。女性患者病情较轻。为患者。女性患者病情较轻。YY连锁遗传连锁遗传 Y Y连锁遗传致病基因位于连锁遗传致病基因位于Y Y染色体上。染色体上。第五页，共五十一页。3.3.多基因遗传病多基因遗传病 疾病由多对基因共同作用，基因疾病由多对基因共同作用，基因的总效应和加上环境因素的影响，决定了个体的的总效应和加上环境因素的影响，决定了个体的性状。例如性状。例如2 2型糖尿病、高血压等。型糖尿病、高血压等。4.4.线粒体病线粒体病 按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、呼吸链按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。5.5.基因组印记基因组印记 基因根据来源亲代的不同基因根据来源亲代的不同(b tn)(b tn)而有不而有不同同(b tn)(b tn)的表达，活性随亲源而改变，两条染色体的表达，活性随亲源而改变，两条染色体如皆来自父源或母源则有不同如皆来自父源或母源则有不同(b tn)(b tn)的表现形式。的表现形式。第六页，共五十一页。遗传性疾病的诊断遗传性疾病的诊断(zhndun)(zhndun)和预防和预防遗传性疾病的诊断：遗传性疾病的诊断：1 1病史病史2 2母亲妊娠史，孕期用药母亲妊娠史，孕期用药(yn yo)(yn yo)史及病史史及病史3 3家族史家族史4 4体格检查体格检查5 5实验室检查实验室检查 染色体核型分析、生物化学染色体核型分析、生物化学检查、基因诊断检查、基因诊断第七页，共五十一页。遗传性疾病遗传性疾病(jbng)(jbng)的预防的预防一级预防一级预防防止出生缺陷发生防止出生缺陷发生 以婚前检查以及孕期以婚前检查以及孕期(ynq)保健为中心，包括保健为中心，包括合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，避免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询。免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询。第八页，共五十一页。二级预防二级预防减少出生缺陷儿出生减少出生缺陷儿出生对对一一级级预预防防的的补补充充，对对孕孕早早期期疑疑有有接接触触不不良良因因素素的的妇妇女女，进进行行必必要要(byo)(byo)的的产产前前诊诊断断检检查查，一一旦旦确确诊诊，则则及及时时处处理理，减少出生缺陷儿的出生。减少出生缺陷儿的出生。产产前前筛筛查查、产产前前诊诊断断：方方法法有有早早期期绒绒毛毛活活检检、羊羊膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。第九页，共五十一页。三级预防三级预防出生缺陷的治疗出生缺陷的治疗l新生儿群体疾病普查。新生儿群体疾病普查。l疑疑有有先先天天性性疾疾病病的的，出出生生后后即即尽尽可可能能利利用用血血生生化化检检查查或或染染色色体体分分析析，作作出出遗遗传传病病的的早早期期诊诊断断(zhndun)(zhndun)，及时的内科、外科治疗。，及时的内科、外科治疗。第十页，共五十一页。第二节第二节 染色体病染色体病由各种原因引起的染色体的数目或由各种原因引起的染色体的数目或/和结构异和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍生长发育迟缓和多系统的功能障碍临床特征临床特征常染色体病共同的特征为常染色体病共同的特征为:生长发育迟缓；生长发育迟缓；智能智能(zh nn)(zh nn)发育落后；发育落后；多发性先天畸形多发性先天畸形:内脏畸形、骨胳畸形、特殊内脏畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮肤纹理改变面容、皮肤纹理改变第十一页，共五十一页。染色体畸变类型及特点：染色体畸变类型及特点：染色体数目异常染色体数目异常 减数分裂或有丝分裂不分离减数分裂或有丝分裂不分离 导致单体导致单体(dn t)(dn t)病、三体病、多体病病、三体病、多体病染色体结构异常染色体结构异常 缺失、重复、易位缺失、重复、易位 环状、等臂染色体环状、等臂染色体第十二页，共五十一页。常见常见(chn jin)(chn jin)的染色体疾病的染色体疾病常染色体病常染色体病1-221-22号染色体畸变号染色体畸变常见常见21-21-三体、三体、18-18-三体、三体、13-13-三体三体性染色体病性染色体病占染色体病总数占染色体病总数(zngsh)(zngsh)的的1/31/3X X和和Y Y染色体的缺如或增多染色体的缺如或增多TurnerTurner综合征，综合征，KlinefelterKlinefelter综合征等综合征等第十三页，共五十一页。染色体核型分析染色体核型分析(fnx)(fnx)的指征的指征在临床上，若患者出现以下情况则需考虑进行在临床上，若患者出现以下情况则需考虑进行染色体核型分析检查染色体核型分析检查:怀疑患有染色体病者；怀疑患有染色体病者；有多种先天性畸形；有多种先天性畸形；有明显生长发育有明显生长发育(fy)(fy)障碍或智能发育障碍或智能发育(fy)(fy)障碍；障碍；性发育异常或不全；性发育异常或不全；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史 第十四页，共五十一页。2121三体综合征三体综合征(先天先天(xintin)(xintin)(xintin)(xintin)愚型愚型)Trisomy 21 Syndrome(Downs Syndrome)第十五页，共五十一页。21-21-三体综合征发生率三体综合征发生率 第第2121号染色体增加号染色体增加(zngji)(zngji)了一条，成三条了一条，成三条 新生儿发生率为新生儿发生率为1:6001:6001:10001:1000 我国每年增加患者约我国每年增加患者约20,00020,000例例第十六页，共五十一页。21-21-三体综合征的原因三体综合征的原因 环境因素影响配子的减数分裂环境因素影响配子的减数分裂 (放射线、病毒感染、化学放射线、病毒感染、化学(huxu)(huxu)因素因素)高龄产妇高龄产妇 遗传因素；如染色体易位遗传因素；如染色体易位第十七页，共五十一页。21-21-三体综合征的临床三体综合征的临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)特征特征 特殊面容及体征特殊面容及体征 眼裂小、眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜、内眦赘眼裂小、眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜、内眦赘皮皮 外耳小、低位耳、舌外伸、头小而圆、前囟大闭外耳小、低位耳、舌外伸、头小而圆、前囟大闭合延迟、通贯手合延迟、通贯手 体格发育延迟体格发育延迟 矮小、骨龄落后、关节松弛矮小、骨龄落后、关节松弛 智能发育障碍：最突出，最严重的表现智能发育障碍：最突出，最严重的表现(bioxin)(bioxin)伴发其他畸形，如先心、甲低、白血病伴发其他畸形，如先心、甲低、白血病第十八页，共五十一页。第十九页，共五十一页。细胞细胞(xbo)(xbo)遗传学诊断遗传学诊断根据核型分析分为根据核型分析分为3 3型型标准型：标准型：4747，XX(XY)XX(XY)21 21 占占9595 减数分裂减数分裂(jin sh fn li)(jin sh fn li)使染色体不分离所致使染色体不分离所致易位型：多为罗伯逊易位，以易位型：多为罗伯逊易位，以1313、1414号染色体易位号染色体易位最常见最常见嵌合体型：嵌合体型：正常与正常与2121三体细胞株混合，占三体细胞株混合，占2%2%4%4%第二十页，共五十一页。标准型：标准型：47 47，XYXY，2121第二十一页，共五十一页。诊断：临床特点染色体核型分析(fnx)确诊第二十二页，共五十一页。遗传遗传(ychun)(ychun)咨询咨询对象：对象：母亲年龄在母亲年龄在3535岁以上岁以上 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎已生育过先天愚型患儿或畸形死胎 有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史 父母一方父母一方(y fn)(y fn)系表型正常的平衡易位携带者系表型正常的平衡易位携带者 经常接触放射线或化学物质的孕妇经常接触放射线或化学物质的孕妇第二十三页，共五十一页。预防预防(yfng)(yfng)检出染色体平衡检出染色体平衡(pnghng)(pnghng)易位携带者易位携带者 避免近亲婚配避免近亲婚配 避免不良的环境因素避免不良的环境因素 孕早期预防感染孕早期预防感染 产前诊断产前诊断第二十四页，共五十一页。产前诊断和筛查产前诊断和筛查对象：年龄对象：年龄3535岁孕妇、高危岁孕妇、高危(o wi)(o wi)胎儿胎儿方法：方法：1.1.传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分析传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分析 2.2.母体血清生化检测：母体血清生化检测：AFP/AFP/hCG/hCG/free free E3E3第二十五页，共五十一页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)尚无有效的治疗方法尚无有效的治疗方法 预防预防(yfng)(yfng)感染感染 加强教育加强教育 伴发畸形者，手术矫正伴发畸形者，手术矫正第二十六页，共五十一页。第三节第三节 遗传性代谢遗传性代谢(dixi)(dixi)(dixi)(dixi)病病 概述概述遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化(shn hu)(shn hu)反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。积，引起一系列临床表现的一大类疾病。遗传性代谢病种类繁多，常见有遗传性代谢病种类繁多，常见有400400500500种，单一病种患病种，单一病种患病率较低，总体发病率较高、危害严重、诊断需测定代谢、酶率较低，总体发病率较高、危害严重、诊断需测定代谢、酶活性或者进行基因诊断活性或者进行基因诊断 第二十七页，共五十一页。苯丙酮尿症苯丙酮尿症Phenylketonuria第二十八页，共五十一页。目的要求目的要求一、了解苯丙酮尿症的病因、遗传方式和发病机制(jzh)。二、掌握苯丙酮尿症的临床表现、诊断及治疗措施。第二十九页，共五十一页。概念概念(ginin)(ginin)发病率：我国为发病率：我国为1/11 0001/11 000，北方高于南方，北方高于南方遗传病：常染色体隐性遗传性疾病遗传病：常染色体隐性遗传性疾病病因病因(bngyn)(bngyn)：苯丙氨酸羟化酶缺陷：苯丙氨酸羟化酶缺陷危害：严重的智能发育障碍危害：严重的智能发育障碍可治疾病：需早诊断，早治疗可治疾病：需早诊断，早治疗第三十页，共五十一页。苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(lsh)(lsh)(lsh)(lsh)(1)(1)19341934年年挪挪威威医医师师FollingFolling用用FeClFeCl3 3检检查查智智力力障障碍碍小小儿儿,发现尿液呈绿色反应，并分离发现尿液呈绿色反应，并分离(fnl)(fnl)出苯丙酮酸。出苯丙酮酸。19381938年年FollingFolling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。19471947年年JervisJervis发发现现正正常常人人肝肝脏脏组组织织的的上上清清液液能能将将苯苯丙氨酸转变为酪氨酸，丙氨酸转变为酪氨酸，PKU PKU病人肝组织不能。病人肝组织不能。第三十一页，共五十一页。苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(lsh)(lsh)(lsh)(lsh)(2)(2)19531953年年德德国国医医师师BickelBickel首首先先报报道道用用低低PhePhe奶奶方方治治疗疗PKUPKU获获得得成功成功19631963年年美美国国GuthrieGuthrie医医师师首首创创(shuchung)(shuchung)细细菌菌抑抑制制法法进进行行新新生儿筛查生儿筛查19761976年年LeemingLeeming发现第一例生物蝶呤合成酶发现第一例生物蝶呤合成酶PTPSPTPS缺乏缺乏19831983年年美美国国WooWoo克克隆隆了了PKUPKU的的致致病病基基因因苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶，为为基因诊断和产前诊断开辟了道路。基因诊断和产前诊断开辟了道路。第三十二页，共五十一页。苯丙氨酸代谢苯丙氨酸代谢(dixi)(dixi)途径途径苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸酪氨酸 BH4BH4 甲状腺素甲状腺素苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸多巴DHPRPTPSGTP-CH第三十三页，共五十一页。遗传遗传(ychun)(ychun)方式方式常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病苯丙氨酸羟化酶基因位于苯丙氨酸羟化酶基因位于(wiy)(wiy)第第1212 号染色体长臂号染色体长臂2 2区区2-4 2-4 带带患儿的父母是疾病的携带者患儿的父母是疾病的携带者子代发病的概率子代发病的概率2525第三十四页，共五十一页。典型的典型的PKUPKU的临床的临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)特点特点毛发、皮肤颜色浅淡毛发、皮肤颜色浅淡(qin dn)尿、汗等分泌物有鼠臭味尿、汗等分泌物有鼠臭味智能发育落后智能发育落后、行为异常（兴奋、忧郁、多动、孤僻）行为异常（兴奋、忧郁、多动、孤僻）伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉第三十五页，共五十一页。临床临床(ln chun)(ln chun)类型类型经典型经典型(dinxng)(dinxng)PKUPKU苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活 性的性的0 04%4%具有经典型具有经典型PKUPKU的临床表现的临床表现尿尿FeClFeCl3 3、DNPHDNPH试验强阳性试验强阳性血血PhePhe浓度浓度1200umol/l(20mg/dl)1200umol/l(20mg/dl)第三十六页，共五十一页。暂时型暂时型PKU PKU 由于苯丙氨酸羟化酶成熟由于苯丙氨酸羟化酶成熟(chngsh)(chngsh)延迟延迟 生后生后3 3个月后可出现轻度个月后可出现轻度PKUPKU的症状的症状 血血PhePhe浓度在浓度在2 2岁后下降至正常岁后下降至正常 生长及智能发育可正常。生长及智能发育可正常。第三十七页，共五十一页。四氢生物四氢生物(shngw)(shngw)(shngw)(shngw)蝶呤蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BH4BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基羟化酶的辅基BH4BH4缺乏症是一种特殊类型的缺乏症是一种特殊类型的PKUPKU常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传BH4BH4缺乏症临床类似缺乏症临床类似(li s)(li s)PKUPKU，易误诊，易误诊 预后比预后比PKUPKU差，需特殊治疗差，需特殊治疗第三十八页，共五十一页。PKUPKU的实验室检查的实验室检查(jinch)(jinch)(jinch)(jinch)尿三氯化铁（尿三氯化铁（FeClFeCl3 3）试验）试验2,4-2,4-二硝基苯肼二硝基苯肼(DNPH)(DNPH)试验试验血苯丙氨酸测定血苯丙氨酸测定(cdng)(cdng)尿蝶呤谱分析：主要用于尿蝶呤谱分析：主要用于BH4BH4缺乏症的鉴别诊断缺乏症的鉴别诊断DHPRDHPR活性测定活性测定DNADNA分析分析第三十九页，共五十一页。头颅头颅(tul)(tul)(tul)(tul)影像学影像学PKUPKU患儿头颅患儿头颅(tul)(tul)CTCT或或MRIMRI可无异常发现。可无异常发现。MRIMRI对脑白质各种病变显示明显优于对脑白质各种病变显示明显优于CTCTMRIMRI的的T1T1加权图像上可显示脑室三角区加权图像上可显示脑室三角区 周围脑组织条形或斑片状高信号区周围脑组织条形或斑片状高信号区常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部第四十页，共五十一页。脑电图脑电图 约约8080病病儿儿有有脑脑电电图图异异常常，表表现现为为高高峰峰节节律律紊紊乱乱、灶性棘波等。灶性棘波等。智力测定智力测定 评估智能发育评估智能发育(fy)(fy)程度。程度。第四十一页，共五十一页。PKU诊断(zhndun)(zhndun)临床表现血苯丙氨酸升高(shn o)排除BH4缺乏症第四十二页，共五十一页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)(zhlio)(zhlio)治疗原则治疗原则低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食开始治疗的年龄越小，预后越好，开始治疗的年龄越小，预后越好，发病后治疗者可能减轻癜痫和行为发病后治疗者可能减轻癜痫和行为(xngwi)(xngwi)异常异常对已存在的脑组织损害无明显改善对已存在的脑组织损害无明显改善PhePhe是是一一种种必必需需氨氨基基酸酸，应应保保持持血血PhePhe浓浓度度在在120120至至360mol/L360mol/L第四十三页，共五十一页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)方法方法一经诊断，停止哺乳一经诊断，停止哺乳给予低苯丙氨酸奶方治疗给予低苯丙氨酸奶方治疗,控制血苯丙氨酸浓度控制血苯丙氨酸浓度待待血血浓浓度度降降至至理理想想浓浓度度时时，逐逐渐渐少少量量添添加加天天然然(tinrn)(tinrn)饮食，首选母乳饮食，首选母乳进食后进食后2 2小时采血小时采血每每次次添添加加天天然然饮饮食食或或更更换换食食谱谱后后3 3天天,复复查查血血苯苯丙丙氨酸氨酸第四十四页，共五十一页。BH4BH4缺乏症治疗缺乏症治疗(zhlio)(zhlio)(zhlio)(zhlio)方案方案降低血降低血PhePhe浓度浓度 BH4BH4片片片片1 15mg/(kgd)5mg/(kgd)改善神经系统症状改善神经系统症状 L-DOPA 5L-DOPA 515mg/(kg15mg/(kgd)d)d)d)5-HTP 5 5-HTP 510mg/(kg10mg/(kg10mg/(kg10mg/(kgd)d)监测血监测血监测血监测血PhePhePhePhe浓度、体格、智能浓度、体格、智能浓度、体格、智能浓度、体格、智能(zh nn)(zh nn)(zh nn)(zh nn)发育及症状发育及症状发育及症状发育及症状第四十五页，共五十一页。苯丙酮尿症的产前诊断步骤苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后智能落后 诊断、鉴别诊断诊断、鉴别诊断 其它病因其它病因 经典型经典型(dinxng)(dinxng)PKU PKU BH4BH4缺乏缺乏 遗传咨询遗传咨询 家系家系DNADNA分析分析,寻找基因突变寻找基因突变,联锁分析（微卫星）联锁分析（微卫星）怀孕怀孕,绒毛膜或羊水细胞绒毛膜或羊水细胞DNADNA分析分析 结果分析与咨询结果分析与咨询第四十六页，共五十一页。防病于未然防病于未然古人云：圣人不治已病治未病古人云：圣人不治已病治未病西方西方(xfng)谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医院。院。第四十七页，共五十一页。新生儿筛查新生儿筛查对对一一些些危危害害严严重重的的先先天天性性、遗遗传传性性代代谢谢病病，在在新新生生儿儿早早期期(zoq)临临床床症症状状未未表表现现之之前前，进进行行筛筛查查，并并及及时时治治疗疗，以以避避免免产产生生小小儿儿智智能能不不可可逆逆损损害害和和疾疾病病性性伤伤残残的的系统服务。系统服务。第四十八页，共五十一页。第四十九页，共五十一页。第五十页，共五十一页。内容(nirng)总结染色体病和遗传代谢病。一级预防防止(fngzh)出生缺陷发生。Turner综合征，Klinefelter综合征等。有明显生长发育障碍或智能发育障碍。智能发育障碍：最突出，最严重的表现。易位型：多为罗伯逊易位，以13、14号染色体易位最常见。号染色体长臂2区2-4 带。血Phe浓度1200umol/l(20mg/dl)。Phe是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓度在120至360mol/L。新生儿筛查第五十一页，共五十一页。