第八章-镇痛药.ppt

第八章第八章 镇镇痛药痛药Analgesics第一页，共五十一页。1 1镇痛药（镇痛药（AnalgesicsAnalgesics）vAgents that decrease pain are referred to as Analgesics or as Analgetics.vThere are a number of classes of drugs to be used to relieve pain.2 2第二页，共五十一页。v是是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物n不影响不影响 意识意识 n不干扰不干扰 神经冲动的传导神经冲动的传导 n不影响不影响 触觉及听觉触觉及听觉(tngju)(tngju)等等n锐痛，锐痛，作用强作用强镇痛药镇痛药吗啡合成(hchng)镇痛药吗啡样镇痛作用的肽类物质又称为又称为(chn wi)(chn wi)阿片类镇痛药药物（阿片类镇痛药药物（Opioid AnalgesicsOpioid Analgesics）3 3第三页，共五十一页。麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药(Narcotic Analgesics)(Narcotic Analgesics)v麻醉性镇痛药连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品(yopn)v联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 n毒品（吗啡、可卡因、大麻毒品（吗啡、可卡因、大麻）4 4第四页，共五十一页。一、天然一、天然(tinrn)(tinrn)活性成分活性成分第五页，共五十一页。5 51 1、吗啡、吗啡(ma fi)(ma fi)的发现的发现v公元前公元前200200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病v18051805年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡v19251925年才阐明年才阐明(chnmng)(chnmng)其化学结构其化学结构v19521952年全合成成功年全合成成功v19681968年证明其绝对构型。年证明其绝对构型。6 6第六页，共五十一页。2 2、吗啡的化学、吗啡的化学(huxu)(huxu)(huxu)(huxu)结构结构v含含5 5个手性中心个手性中心(zhngxn)(zhngxn)（5R5R，6S6S，9R9R，13S13S和和14R14R），），B/CB/C环环呈顺式，呈顺式，C/DC/D环呈反式，环呈反式，C/EC/E环环呈顺式呈顺式 v3-3-酚羟基：具弱酸性，易氧化酚羟基：具弱酸性，易氧化v6-6-醇羟基：中性，易脱水醇羟基：中性，易脱水v醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水vN-CHN-CH3 3：碱性，可用于成盐：碱性，可用于成盐v7,8-7,8-双键双键(shun jin)(shun jin)：可用于还原成饱和环：可用于还原成饱和环7 7第七页，共五十一页。吗啡吗啡(ma fi)(ma fi)(ma fi)(ma fi)的构象的构象B/CB/C环呈顺式，环呈顺式，C/DC/D环呈反式，环呈反式，C/EC/E环呈顺式环呈顺式8 8第八页，共五十一页。1 1）吗啡）吗啡(ma fi)(ma fi)的氧化的氧化由于吗啡结构中存在酚羟基，易被氧化(ynghu)。吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化(ynghu)而变色，生成毒性较大的双吗啡（Dimorphine）或称之为伪吗啡（Pseudomorphine）、N-氧化吗啡 3 3、吗啡、吗啡(ma fi)(ma fi)(ma fi)(ma fi)的化学性质的化学性质伪吗啡伪吗啡N-氧化吗啡氧化吗啡9 9第九页，共五十一页。2 2）吗啡）吗啡(ma fi)(ma fi)的脱水重排的脱水重排吗啡在酸性水溶液中加热(ji r)，经脱水重排，生成阿扑吗啡（Apomorphine），其对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床用作催吐剂 阿朴吗啡阿朴吗啡(ma fi)3 3、吗啡的化学性质、吗啡的化学性质1010第十页，共五十一页。4 4、吗啡的结构、吗啡的结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)改造改造 u吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用u临床主要用于抑制(yzh)剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。缺点是有成瘾性及呼吸抑制作用，故忌持续应用。1111第十一页，共五十一页。1 1）吗啡）吗啡(ma fi)(ma fi)3 3位酚羟基醚化位酚羟基醚化v吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛(zhn tn)活性降低,临床上主要用于镇咳。v甲基化得到可待因（Codeine,15/100)v乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine,10/100）v可待因可待因 R=CH3，v乙基吗啡乙基吗啡(ma fi)R=C2H5，1212第十二页，共五十一页。2 2）吗啡）吗啡(ma fi)(ma fi)6 6位醇羟基位醇羟基v吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用(zuyng)增强，成瘾性加强。v将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin，2.4倍）镇痛作用强于吗啡。v异可待因异可待因 R=Me 5倍倍v6-乙酰吗啡乙酰吗啡(ma fi)R=Ac 4倍倍海洛因海洛因1313第十三页，共五十一页。v氢吗啡酮：氢吗啡酮：R=H，镇痛，镇痛(zhn tn)作用为吗啡作用为吗啡810倍；倍；v氢可酮氢可酮:R=Me；v将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基(qingj)氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone），镇痛作用为吗啡8-10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）。3 3）其他部位）其他部位(bwi)(bwi)的修饰的修饰1414第十四页，共五十一页。v羟吗啡羟吗啡(ma fi)酮酮,R=H,镇痛作镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；用强于吗啡，但副作用也增大；v羟考酮羟考酮,R=Mev在氢吗啡酮分子中14位引入羟基(qingj)称为羟吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone）3 3）其他）其他(qt)(qt)部位的修饰部位的修饰1515第十五页，共五十一页。米托帮米托帮v在双氢吗啡酮的5位引入甲基得到米托帮（Metopon），其镇痛作用与成瘾性分化(fnhu)较为显著，镇痛作用比吗啡强3倍，而且成瘾性小。3 3）其他）其他(qt)(qt)部位的修饰部位的修饰1616第十六页，共五十一页。4 4）吗啡）吗啡(ma fi)(ma fi)的的N-CHN-CH3 3v吗啡的N-CH3去除(q ch)后活性丧失；1717第十七页，共五十一页。纳洛酮纳洛酮(Naloxone)纳曲酮纳曲酮4）吗啡啡(ma fi)的的N-CH31818第十八页，共五十一页。5 5、从蒂巴因的结构、从蒂巴因的结构(jigu)(jigu)修饰修饰 v以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成的化合物，其镇痛(zhn tn)作用与吗啡相当 蒂巴因蒂巴因1919第十九页，共五十一页。v将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应(fnyng)，生成的化合与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇得到埃托啡等，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链R延长而增大，R为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的59倍，碳链再增长时，作用减弱 2020第二十页，共五十一页。高效高效(o xio)(o xio)镇痛药镇痛药2000-10000倍倍 1.2万倍万倍埃托啡（埃托啡（Etorphine）二氢埃托啡（二氢埃托啡（Dihydroetorphine）2121第二十一页，共五十一页。三、吗啡三、吗啡(ma fi)(ma fi)结构的简化结构的简化和合成镇痛药和合成镇痛药第二十二页，共五十一页。22221 1、吗啡、吗啡(ma fi)(ma fi)(ma fi)(ma fi)烃类化合物烃类化合物v吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物 v比吗啡活性更强、作用(zuyng)时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性v对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃v结构比吗啡简单，更容易合成左啡诺(Levorphanol),镇痛(zhn tn)作用约为吗啡的4倍 布托啡诺（Butophanol）是受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用 2323第二十三页，共五十一页。2 2、苯并吗喃类化合物、苯并吗喃类化合物 v吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物vC、D环不是镇痛活性所必需(bx)的v镇痛活性和成瘾性并不一定共存v苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性美他佐辛美他佐辛非那左辛（非那左辛（Phenazocine）为为受体激动剂，受体激动剂，镇痛作用镇痛作用(zuyng)约为吗啡约为吗啡10倍倍 喷他佐辛（喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新），镇痛新）为为受体激动剂，对受体激动剂，对受受体呈弱的拮抗体呈弱的拮抗(ji kn)作用，成瘾性很小，属拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗(ji kn)性镇痛药。性镇痛药。2424第二十四页，共五十一页。v部分部分(b fen)(b fen)激激动剂 v作用作用 型受体型受体 v大大剂量量时有有轻度拮抗度拮抗MorphineMorphine的作用的作用 v用于用于镇痛痛 v副作用小，成副作用小，成瘾性小性小 喷他佐辛Pentazocinev镇痛痛(zhn tn)(zhn tn)新新2525第二十五页，共五十一页。3 3、哌啶类化合物、哌啶类化合物 (piperidines)vRemoving rings B,C,and D of MorphinevRings B,C,and D are not essential for analgesic activityvPiperidine analgesics are faster acting and have shorter durationvPiperidines retain side-effects such as addiction and depression of the respiratory centrePethidine(哌替啶哌替啶)2626第二十六页，共五十一页。N-Methyl group modificationvSubstitute N-methyl group of piperidine ring in Peperidine by bigger volume group to produce stronger analgesic activities,such as Piminodine(匹米诺定，去痛匹米诺定，去痛定定)，Anileridine(阿尼利定阿尼利定)，et al for clinical usagePiminodine(匹米诺定，去痛定匹米诺定，去痛定)Anileridine(阿尼利定阿尼利定)2727第二十七页，共五十一页。Modification of 4-carbethoxyl groupvReplacement of the 4-carbethoxyl group in meperidine by acyloxyl group gave better analgesic,as well as spasmolytic,activity.vAlphaprodine(-Prodine,阿法阿法(f)罗定罗定)has equivalent activity with morphinevThe activity of Betaprodine(-Prodine,倍他罗定）倍他罗定）is 5 times as potent as that of morphine.-Prodine,阿法阿法(f)罗定罗定 -Prodine,倍他罗定倍他罗定*2828第二十八页，共五十一页。Substitute 4-phenyl by 4-phenylaminovWhen 4-phenyl group in meperidine ring was substituted by 4-phenylamino group,a new kind of drugs,Fentanyl(芬太尼芬太尼),was found.Fentanyl(芬太尼）芬太尼）哌替定哌替定4-苯氨基苯氨基(nj)哌啶类化合物哌啶类化合物2929第二十九页，共五十一页。4,4-disubstituted fentanils 在阿芬太尼（在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼）和卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常(tngchng)用于手术中辅助麻醉。用于手术中辅助麻醉。治疗指数治疗指数LD50/ED50阿芬太尼阿芬太尼舒芬太尼舒芬太尼卡芬太尼卡芬太尼3030第三十页，共五十一页。在阿芬太尼（在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼）和卡芬太尼（Carfentanil）中，）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速作用迅速(xn s)，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。名称ED50/mgkg-1相对强度LD50/mgkg-1治疗指数LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.4100003131第三十一页，共五十一页。瑞芬太尼（瑞芬太尼（Remifentanil）v新的选择性新的选择性受体激动剂，作用强于阿芬太尼受体激动剂，作用强于阿芬太尼15-3015-30倍。镇倍。镇痛作用发生快，但是由于分子结构中的痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键酯键在体内在体内(t ni)(t ni)迅速迅速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间短促作用时间短促，无累积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持无累积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。3232第三十二页，共五十一页。羟甲芬太尼（羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）v是是我国发现的一个我国发现的一个(y)(y)强效镇痛剂强效镇痛剂，其镇痛作用（小鼠热板，其镇痛作用（小鼠热板法）为芬太尼的法）为芬太尼的5858倍，为吗啡的倍，为吗啡的15 00015 000多倍，本品是研究镇多倍，本品是研究镇痛机理和药物痛机理和药物-受体相互作用的受体相互作用的工具药物工具药物3333第三十三页，共五十一页。哌啶类小结哌啶类小结(xioji)阿尼利定阿尼利定阿法罗定阿法罗定芬太尼芬太尼盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)哌替啶哌替啶作用作用，成瘾性，成瘾性3434第三十四页，共五十一页。代表(dibio)药物盐酸哌替啶vPethidine Hydrochloridev杜冷丁（Dolantin）v1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐v水解性（酯）n在酸催化下在酸催化下 易水解易水解 v阿片受体 激动剂 v用于各种剧烈疼痛的止痛(zh tn)n镇痛活性痛活性 为MorphineMorphine的的1/10 1/10 n但成但成瘾性亦弱，不良反性亦弱，不良反应较较少少3535第三十五页，共五十一页。哌替啶的合成哌替啶的合成(hchng)3636第三十六页，共五十一页。4 4、氨基、氨基(nj)(nj)(nj)(nj)酮类酮类盐盐酸酸(yn(yn sun)sun)美美沙酮沙酮v为阿片受体激动剂 n镇痛效果比吗啡、哌替啶强镇痛效果比吗啡、哌替啶强 n左旋体镇痛作用左旋体镇痛作用2020倍倍 于右旋体于右旋体 v适用于各种剧烈(jli)疼痛 v显著镇咳作用v成瘾性小-脱瘾疗法3737第三十七页，共五十一页。四、内源性镇痛四、内源性镇痛(zhn tn)(zhn tn)物质物质（Endogenic Analgesics）镇痛药镇痛药阿片受体阿片受体内源性内源性镇痛物质镇痛物质第三十八页，共五十一页。3838脑啡肽v1974年发现 v在脑内分布与阿片(pin)受体分布相似 v与阿片受体结合后产生Morphine样作用 现发现与吗啡(ma fi)作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床 3939第三十九页，共五十一页。五、阿片五、阿片(pin)(pin)受体模型受体模型（Models of the Opioid Receptor)第四十页，共五十一页。4040平坦(pngtn)的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方共同共同(gngtng)的结构特征的结构特征：4141第四十一页，共五十一页。三点结合三点结合(jih)的假想受体图象的假想受体图象v平坦平坦(pngtn)(pngtn)的芳环的芳环平坦的结构平坦的结构n阴离子部位阴离子部位(bwi)(bwi)n方向合适的空穴，与哌啶环方向合适的空穴，与哌啶环相适应相适应n 碱性中心，碱性中心和平坦结碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上构在同一平面上n 有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方突出于平面的前方4242第四十二页，共五十一页。三点结合的假想三点结合的假想(jixing)受体图象受体图象4343第四十三页，共五十一页。n强效镇痛药激动(jdng)剂、拮抗剂、激动(jdng)拮抗剂内啡肽类的作用解释(jish)？4444第四十四页，共五十一页。激动剂和拮抗剂Agonists and AntagonistsvWhy should such a small change as replacing an N-methyl with an allyl group resulting in that an agonist becomes an antagonist?vThere are two accessory hydrophobic binding site present in an analgesic receptor,one for agonist binding,another for antagonist binding.4545第四十五页，共五十一页。Agonist and Antagonists苯乙基吗啡苯乙基吗啡(ma fi)与受体结合与受体结合4646第四十六页，共五十一页。Opioid ReceptorvThere are three main opioid receptors,and.vEach one has several subtypes.v receptor induced analgesic activity,respiratory inhibition,et al.v receptor induced analgesic activity,and also related to diuretic and nerves activityv receptor induced analgesic activity and respiratory action.4747第四十七页，共五十一页。本章本章(bn zhn)小结小结v分类分类：按来源分为：按来源分为吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物、全合成镇痛全合成镇痛药药及及内源性镇痛物质内源性镇痛物质。v吗啡的结构改造吗啡的结构改造v合成镇痛药的结构类型和代表合成镇痛药的结构类型和代表(dibio)药物药物v三点结合学说三点结合学说v典型药物：吗啡、哌替啶典型药物：吗啡、哌替啶4848第四十八页，共五十一页。v1试写出吗啡的化学试写出吗啡的化学(huxu)结构，并描结构，并描述其立体构型。述其立体构型。v2吗啡有哪些化学性质？和哪些官能团吗啡有哪些化学性质？和哪些官能团有关？有关？v3对吗啡进行结构修饰主要在哪些部对吗啡进行结构修饰主要在哪些部位？各举一例药物，并说明其镇痛作位？各举一例药物，并说明其镇痛作用和成瘾性如何？用和成瘾性如何？v4全合成镇痛药物主要有哪些结构类型全合成镇痛药物主要有哪些结构类型？各举一例药物。？各举一例药物。作作 业业4949第四十九页，共五十一页。Thank you!5050第五十页，共五十一页。内容(nirng)总结第八章 镇痛药。临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉(mzu)前给药。乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine,10/100）。将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone）。纳洛酮(Naloxone)纳曲酮。吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物。非那左辛（Phenazocine）为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍。副作用小，成瘾性小。4,4-disubstituted fentanils第五十一页，共五十一页。