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第二章中药、生药与天然药物化学第一节中药的起源与发展一、中药与天然药物的概念（一）中药与西药n中药：中医基础理论性味归经升降沉浮功效配伍规律中草药民族药n西药：西医理论体系化学药、生物制品天然药物中药与西药在产生过程中形成各自独特的理论体系，都有其科学性.西药的概念n药物本身性能以其物理性质、化学性质来表示。n药物功效以相应的病理、生理、生化等的指标和术语来表示n药物配合使用时，考虑药物间的物理、化学变化，考虑各个药物各自作用的结果，而不是把各种配合使用的药物作为一个功效整体。中药的概念n药物性能的表达n药物功效以中医药学术语表述。n药物配合使用时，按君臣佐使关系配伍，使各味药共同构成一个功效整体与机体证相对应而发挥作用。n生药：来源于植物、动物和矿物的新鲜品或经过简单的加工，直接用于医疗保健或作为医药用原料的天然药物。n植物生药人参动物生药斑蝥矿物生药朱砂（二）天然药物与化学合成药物中药学与天然药物化学n在人类历史发展早期，最早应用的是天然药物。n天然药物是动植物和微生物原料发展形成的，具有生理活性的产物的总称：以植物药为主，动物药、菌类药、矿物药、海洋药也占有一定的比例。民间药（验方、秘方）、民族药（藏药）。天然药物与中药n相同点：中药与天然药物的原料资源都取自天然生长的植物、动物和矿物，又都属于制备成各种制剂的原料药。不同点1.概念不同n中药是指在中医药理论指导下，用以预防、治疗疾病及康复保健等方面的物质。中药材、中药饮片和中药成方制剂。n天然药物是经过物理化学提取分离过程获取天然动物、植物或矿物中的某一种或多种有效成分而成的药物。2.中药材讲究产地、采集与贮藏，炮制；天然药物仅重视某种成分的获得n有些民间药，通过研究、归纳、总结，确定其重要的基本特性又遵循中医理论来使用，就可称为中药。n化学合成药物：随着有机化学与药学的发展以及天然药物中有效成分结构的阐明、修饰、合成，逐步形成了合成药物二、中药的起源与发展n中药：动、植物和矿物1原始社会药物的起源植物药:以神农为首的氏族部落中药栽培:农业技术的进步.动物药:狩猎和畜牧业的发展2夏商周时期药酒和汤液的出现西周的是现存最早的中医理论典籍3先秦时期山海经100余种药物。4秦汉时期神农本草经365种药物。5魏晋南北朝时期本草经集注730种药物。6、隋唐时期新修本草载有844种药物。7、宋代证类本草载有1500余种药物。8金元时期素问药注、用药心法9明代本草纲目1892种药物，附方11000。10清代本草纲目拾遗921种药物。11民国时期中国药学大辞典12当代的本草成就中华人民共和国药典、中华本草、中药大辞典、中药志主要本草著作简介n神农本草经神农本草经，简称本经有：“炎帝神农氏尝味草木，宜药疗疾，著本草四卷”之说，作者是神农。n主要内容和学术价值：1我国现存最早的药学专著。2总结了药物的四气五味、有毒无毒、祛邪治病与养身延年的不同。3系统地总结了汉以前的药学成就。新修本草n作者：李勣、苏敬等。n成书年代：唐。载药数目：844种。n主要学术价值：1、为我国历史上第一部官修本草，也是全世界最早的一部药典学著作。2、增加了药物图谱，并附文字加以说明，这种图文对照的方法，开创了世界药学专著的先例。本草纲目n本草纲目(公元1578年，明万历6年)是李时珍编著。n本草纲目载药1892种(其中新药370余种)，附方11096首，附图1160幅。本草纲目是一部伟大的药学巨著n n总结了16世纪以前中国人民用药的经验和知识。n每味药后“附方”的来源，不单是从医方中得来，有许多是民间验方。n将药物的炮制、鉴别、培植等知识充实到本书之中。n本草纲目分类，是一大进步当当代代的的本本草草学学成成就就 中中华华人人民民共共和和国国成成立立以以来来，本本草草学学取取得得了了前前所所未未有有的的成成就就。中中华华人人民民共共和和国国药药典典、中中药药志志、全全国国中中草草药药汇汇编编、中中药药大大辞辞典典、原原色色中中国国本本草草图图鉴鉴、中中华华本本草草等等。三、药用资源（一）中药及天然药物资源n人类要回归大自然，药用植物资源的开发和利用已受到各国的关注。n我国具有丰富的药用植物资源且应用中草药历史悠久。n全国中草药汇编、中药大辞典、新华本草纲要、中国本草图录、中国中药资源志要n我国现有药用植物11146种，药用动物1581种，其中野生药用动、植物约占80%（中药品种的80%、商品数量的60%，来源于野生资源，而藏药材几乎100%来源于野生资源）n我国天然药用种类6000种左右，药典等收载中药材约500种。n我国由野生转为家种的药用植物主要的有龙胆、柴胡、甘草、五味子、半夏、何首乌、天麻等。n药用植物在人类与疾病的斗争方面发挥了作用。如生津安神大补元气的人参，治疗小儿麻痹症的特效药石蒜碱。n另外，从植物中寻找和研制能高效杀虫、杀菌的低浓度农药的工作正在加紧进行之中。n引种国外药用植物约30余种，重要的有颠茄、丁香、毛花洋地黄、古柯、安息香、大风子等。n藏、蒙、维、彝、壮族等药，中医药学宝库。n民族药资源丰富，其中藏药有2805种，蒙药有1340种，壮药有2076种，维药有1917种，具有极大的发掘潜力。n疗效奇特、蕴藏量大的物种仍养在深山无人识，亟需进行有效开发利用。（二）民族药用资源（二）民族药用资源n特殊的地理环境：耐寒和抗旱性能强n已从中开发出一批疗效突出的新药，如灯盏细辛中研制成功灯盏乙素片、灯盏细辛注射液来治疗脑血管意外偏瘫，利用青阳参制成的青阳参片来治疗癫痫等。n全球对草药需求的激增造成了约1/5的药用植物正在灭绝，名贵中药品种。n全球气候变暖也对药用植物陷入危境起到落井下石的作用。n温室效应则会加速森林消失、药用植物的灭绝。（三）中药资源保护（三）中药资源保护n一些中药材如甘草、麻黄、雪莲、冬虫夏草等由于过度采挖或掠夺式开发，资源量逐年萎缩，已开始影响到中医临床用药及制药企业的生产。n中国植物红皮书一稀有濒危植物第一册收载药用植物168种，其中稀有种38种，渐危种84种、濒危种46种。加强野生变家种及引种驯化研究n建立药用植物种质资源库n药用植物资源“地道性”的研究栽培与农药污染：宁夏枸杞故事栽培与农药污染：宁夏枸杞故事地点：宁夏康滩地点：宁夏康滩乡万亩枸杞园乡万亩枸杞园有机磷类剧毒农有机磷类剧毒农药药 如果我们试验地如果我们试验地的产量低于你们的的产量低于你们的产量，我们赔钱！产量，我们赔钱！利用转基因植物生产活性物质细胞组织培养（四）中药资源创新（四）中药资源创新第二节中药学中药学的研究范围n中药学是研究中药基本理论和各味中药的来源、性味、功效及应用方法等知识的一门科学。一、中药的药性药性是指药物的性味和功能：四气、五味、升降沉浮、归经等。二、中药的四气五味1.四气（四性）：寒、热、温、凉药性n石膏、黄连寒凉药性治疗热性病n附子、干姜温热药性治疗寒性病2.五味：辛、甘、酸、苦、咸n味：药物作用的标志n辛散、甘缓、酸收、苦坚、咸软n辛：发散、行气、行血。麻黄治风寒表证，红花行气、行血n甘：补益、和中。人参补益元气，大枣调和脾胃n酸：收涩、固涩。五味子涩肠止泻n苦：燥湿，泻降。黄连清热燥湿。大黄泻下。n咸：软坚、泻下。海藻软坚散节，芒硝泻下通便。n中药复方：药物的气味相同，作用才同n麻黄与薄荷为辛味药。辛发散，发汗解表。但麻黄性温，用于风寒表证。薄荷性凉，用于风热表证。n中药辨症用药：感冒三、中药的升降沉浮n升降沉浮：药物作用趋向。沉下行泄利浮上行发散升浮阳沉降阴n黄芪治久泻脱肛，升的作用牡蛎治肝阳上亢的头晕、头痛，降。麻黄治风寒表证，浮。大黄治肠燥便秘的实证，沉。n升降沉浮受配伍或炮制的影响1.升浮药在众多沉降药中，会随之下降2.有些药，酒炒则升，姜汁炒散，醋制则收敛，盐水炒则下行。四、中药的归经n归经是指药物对于机体某部分的选择作用。n寒性药物：清热作用，清肺热，清心热，清胃热五、中药的炮制n中药炮制中医基础理论为指导，依据医疗、制剂和调剂的不同要求，对原药材所进行的各种加工处理的总称。“中药饮片”n植物药经切制成不同规格的饮片，便于调剂时分剂量配方，易于煎出有效成分。n矿物药、贝壳类、动物骨骼类经煅制后，易于粉碎，利于煎出有效成分。1.降低或消除药物的毒副作用n草乌：生用大毒，多外用，制草乌：毒性降低，可供内服。2转变药物的功能：麻黄为辛温解表药，蜜炙后降低辛散，增强止咳平喘。3.增强疗效：枇杷叶蜜炙后增强润肺止咳。4.改变或增强药物作用的部位和倾向5.易于粉碎，适应调剂、制剂的需要。如石决明炮制后易于粉碎和有效成分煎出。便于调剂和制剂6.保证药物的净度，利于储藏。7.矫嗅矫味，便于服用。n常采用酒制、醋制、蜜炙等方法处理，起到矫嗅矫味的效果。如紫河车、乳香等。制造新药，扩大疗效。炮制可将非药用者转变为药物。如人发经煅为血余炭后，能止血散瘀。通过炮制多个品种，使一药多用。n如黑豆生用滋补肝肾，养血祛风，解毒；n经发酵制成淡豆豉，又可解表除烦；n经发芽制成大豆黄卷，具清热利湿、发汗解表之效。n生药学生药学(pharmacognosy)是一门以天然来源的、是一门以天然来源的、未经加工或只经简单加工的、具有医疗或保健作用未经加工或只经简单加工的、具有医疗或保健作用的植物、动物和矿物为研究对象，研究其质量和变的植物、动物和矿物为研究对象，研究其质量和变化规律，探讨其资源和可持续利用的科学。化规律，探讨其资源和可持续利用的科学。生药学研究的对象是生药，广义而言，生药、生药学研究的对象是生药，广义而言，生药、中药、草药、民族药，都是源自自然界的天然药物。中药、草药、民族药，都是源自自然界的天然药物。n生药学是以质量评价为手段，研究生药的质量和资生药学是以质量评价为手段，研究生药的质量和资源问题源问题 第三节第三节 生药学生药学一、生药的分类1.按字母编制2.按药用部位分类3.按化学成分分类4.按功效分类5.按自然分类法分类二、生药的记载大纲1.名称名称 包括中文名、药材拉丁名和英文名等。包括中文名、药材拉丁名和英文名等。2.来源来源（基源）（基源）包括原植（动）物的科名、植（动）物名称、拉丁学名和包括原植（动）物的科名、植（动）物名称、拉丁学名和药用部位。药用部位。3.植（动）物形态植（动）物形态 叙述原植（动）物的主要外形特征及生长习性。叙述原植（动）物的主要外形特征及生长习性。5.采制采制 简述生药的采收、产地加工、干燥、贮藏和炮制的要点和注意点简述生药的采收、产地加工、干燥、贮藏和炮制的要点和注意点6.产地产地 介绍生药的主产区。介绍生药的主产区。7.性状性状 叙述生药的外部形态、颜色、大小、质地、断面特征和气、味等特叙述生药的外部形态、颜色、大小、质地、断面特征和气、味等特点。点。8.显微特征显微特征 记载生药在显微镜下能看到的组织构造和粉末特征，或显微化记载生药在显微镜下能看到的组织构造和粉末特征，或显微化学反应的结果。学反应的结果。9.化学成分化学成分 记载该药所含主要化学成分或活性成分的名称、类别及主要成记载该药所含主要化学成分或活性成分的名称、类别及主要成分的结构。分的结构。11.含量测定含量测定12.药理作用药理作用 记载生药及其化学成分的现代药理研究结果，重点是与传统功记载生药及其化学成分的现代药理研究结果，重点是与传统功效有关或有明显特点的药理作用。效有关或有明显特点的药理作用。13.功效功效 记载生药的性味、归经、功能、主治、用法与用量等。记载生药的性味、归经、功能、主治、用法与用量等。14.附注附注 记叙与该生药有关的其它内容记叙与该生药有关的其它内容三、生药的鉴定n商品生药的鉴定，必须注意供检定药材取样的代表性1.基原鉴定2形状鉴定：海马“马头蛇尾瓦楞身”3显微鉴定n利用显微镜来观测生药内部的细部、组织构造及细胞后含物的特征，来鉴定生药的真伪或制定生药显微鉴别的依据。4理化鉴定n是通过物理和化学的方法，对生药（及其制剂）中所含主要成分或有效成分进行定性和定量分析。5DNA分子鉴定四、生药学的起源与发展n德国Martius是生药学（Pharmakognosie，Pharmacognosy）1传统的本草学时期2近代商品生药学时期3现代生药学新时期第四节天然药物化学一、天然药物化学的性质和主要研究内容n天然药物化学是运用化学理论和方法来研究天然药物中化学成分的结构、理化性质、提取、分离、检识、结构鉴定的学科。n其次是生物合成途径和必要的化学结构的修饰或改造，以及构效关系等。二、二、天然药物化学的任务（一）研究开发新药n50年代中国科学院植物研究所利用植物分类与化学分类原理，找出萝芙木（Rauwolfiaverticillata），取代了进口降压药利血平。n根据本草纲目关于青蒿治疟记载，从该植物中分离出青蒿素。n研究野生薯蓣（Dioscoreaspp）的活性成分，生产了治冠心病药“地奥心血康”，其年产值1992年近13亿元。先导化合物n结构修饰：喜树碱10-羟基喜树碱鬼臼毒素2-二甲氨基鬼臼毒素（二）推进中药现代化进程，使中药早日进入国际医药主流市场n化学药物不良反应大n中药：毒副作用小癌症HIV禽流感n中医药全世界受欢迎n长春花：抗肿瘤n东汉：华佗“麻沸散”洋金花：莨菪碱东莨菪碱三、天然药物化学的发展历史及进程n瑞典药剂师化学家舍勒n天然药物化学的发展于科学技术吗啡：150年利血平：几年n微量活性成分、水溶性成分海洋生物：抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎等。n中药有效成分是次生代谢产物，生物合成途径复杂，关键酶基因工程技术n克隆关键酶基因载体表达：生物碱、黄酮、萜类等。50多基因被克隆。n东莨菪碱天仙子胺-6-B-羟基化酶Ri质粒转移到富含天仙子胺的莨菪毛状根中含量增加5倍（一）天然药物化学成分分类1分类的依据（1）按基本类型：植物药、动物药、矿物药（2）按化学成分：无机物和有机物。矿物药都是无机物，雄黄是三硫化二砷。从有机化学的骨架母核可分为生物碱、苷、黄酮等。（3）按成分的酸碱性：酸性、碱性、中性四、天然药物化学知识简介天然药物化学知识简介（4）按成分的溶解性：非极性（亲脂性）、中等极性、极性（亲水性）（5）按有无活性：有效成分、无效成分（6）按成分的生物合成途径：n一级代谢物糖类、蛋白质，每种中药都有。n二级代谢物生物碱、苷、黄酮等，是各自特殊代谢途径产生，常有特殊活性。n单体：即化合物。指具有一定分子量、分子式、理化常数和确定的化学结构式的化学物质。n有效成分：具有生理活性或医疗效用的单体化合物，能用分子式和结构式表示。常见三大类：生物碱、糖苷、萜类挥发油。n无效成分：杂质（水溶性和脂溶性）、叶绿素 2 有效成分和无效成分有效成分和无效成分有效成分和无效成分的关系n二者的划分也是相对的。一方面，随着科学的发展，一些过去被认为是无效成分的化合物，如某些多糖、多肽、蛋白质和油脂类成分等，现已发现它们具有新的生物活性或药效。n例如鞣质，多数中药中无用，但在五倍子中有效成分。茯苓多糖、天花粉蛋白质。n另一方面，某些过去被认为是有效成分的化合物，经研究证明是无效的。如麝香的抗炎有效成分，近年来的实验证实是其所含的多肽而不是过去认为的麝香酮等。n有效部位：在中药化学中，常将含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的提取分离部分，称为有效部位。如人参总皂苷、苦参总生物碱、银杏叶总黄酮等。n有效部位群：含有两类或两类以上有效部位的中药提取或分离部分。3 天然药物中主要有效化学成分天然药物中主要有效化学成分 结构类型简介结构类型简介（1）生物碱类（Alkaloids）n为一类存在于生物体内分子中含有氮原子的有机化合物的总称；游离生物碱具亲脂性；生物碱盐具亲水性。n大多有较复杂的环状结构，多呈碱性，可与酸成盐；n生物碱多具有显著而特殊的生物活性。如吗啡、延胡索乙素镇痛；小檗碱抗菌消炎；麻黄碱止咳平喘；奎宁抗疟；喜树碱、紫杉醇抗癌。苯丙胺苯丙胺 麻黄碱麻黄碱小檗碱小檗碱（2）糖苷类（glycosides）苷类（glycosides）是糖或糖的衍生物与另一非糖物质通过糖的端基碳原子连接而成的一类化合物，又称为配糖体。苷 中 的 非 糖 部 分 称 为 苷 元(genin)或 配 基（aglycone）。苷具亲水性，苷元具亲脂性。n苷类化合物多具有广泛的生物活性，如天麻苷是天麻安神镇静的主要活性成分；三七皂苷是三七活血化瘀的活性成分；强心苷有强心作用；n苷类具有旋光性，多数苷呈左旋。苷类水解后由于生成的糖是右旋的，因而使混合物呈右旋。芦荟苷芦荟苷黄酮苷类：黄酮苷类：C6-C3-C6槐花米中的芦丁槐花米中的芦丁皂苷类：起泡沫和溶血，甘草中的齐墩果酸皂苷类：起泡沫和溶血，甘草中的齐墩果酸强心苷类：是生物界中存在的一类对心脏有显著生理活性的甾体苷类，是由强心苷元（cardiacaglycones）与糖缩合的一类苷。蟾蜍中的蟾蜍甾海葱甾二烯（蟾蜍甾二烯）海葱甾二烯（蟾蜍甾二烯）木脂素和香豆素类：基本母核具有一个或几个C6-C3单元的天然有机化合物类群。桂皮醛存在于桂皮中桂皮醛桂皮醛蒽醌类：醌类化合物是中药中一类具有醌式结构的化学成分。大黄中的大黄素苷大黄酚（大黄酚（chrysophanol）R1=H R2=CH3大黄素（大黄素（emodin）R1=OH R2=CH3大黄素甲醚（大黄素甲醚（physcion）R1=OCH3 R2=CH3芦荟大黄素（芦荟大黄素（aloe-emodin）R1=H R2=CH2OH大黄酸（大黄酸（rhein）R1=H R2=COOH（3）萜类挥发油n萜类化合物（terpenoids）是一类由甲戊二羟酸（mevalonic acid，MVA）衍生而成。n异戊二烯骨架，单萜、倍半萜、二萜、三萜等。n挥发油：为一类可随水蒸气蒸馏出来的与水不相混溶的油状液体的总称。具有香味或特殊气味的中药往往都含有挥发油。薄荷、藿香等。异异 戊戊 二二 烯烯 甲甲 戊戊 二二 羟羟 酸酸青蒿素青蒿素 山道年山道年 -山道年山道年（二）天然药物化学有效成分的提取、分离（二）天然药物化学有效成分的提取、分离1有效成分的提取n中药材总提取物分离纯化精制结构鉴定结构修饰n化学成分预实验建立提取分离方法（1）溶剂提取法n提取原理：根据化学成分与溶剂间“极性相似相溶”的原理，选择对所提成分溶解度大、对杂质溶解度小的溶剂，将所提成分从药材中溶解出来的方法。提取溶剂及溶剂的选择：分类：通常分三类：非极有机溶剂；中等极性溶剂和极性溶剂。极性大小：水甲醇乙醇丙酮正丁醇（乙酸乙酯）苯石油醚n提取溶剂的选择：提取溶剂的选择原则：n要对所提取成分溶解度大；对杂质溶解度小。n要与所提取成分不起意外的化学变化。n要廉价、易得、安全。提取方法：n浸渍法：将药材粗粉以水类或稀醇在常温下浸泡。适于成分遇热易破坏的。n渗滤法：将中药粗粉装于渗泸筒中，从渗泸筒下端不断流出渗泸液。n煎煮法：为中药水提取最常用的方法。将中药粗粉用水加热煮沸，此法提取效率高。n回流提取法：用于以有机溶剂加热提取成分。受热易破坏成分不宜用。缺点为溶剂消耗量大，需回流设备。n连续回流提取法：以索氏提取器回流提取。克服了回流法需几次提取的缺点。缺点为提取时间长，受热破坏成分不能用此法。影响提取效率的因素：1药材粉碎度：药粉越细、表面积越大，提取效率越高。2提取温度：一般热提效率高，但有些成分温度高易破坏。3提取时间：一般提取时间长提出量大。但有溶解平衡。一般热水提以1/21h为宜，乙醇提1h为宜。（2）水蒸气蒸馏法：适于具有挥发性、可随水蒸气蒸馏不被破坏，与水不反应、且与水分层的成分的提取。n挥发油、某些挥发性生物碱的提取。n水蒸气蒸馏提取的装置有两种，一是水蒸气蒸馏装置，二是共水蒸馏装置。（3）其他方法n升华法压榨法n超临界流体萃取法（SFE）n超临界流体（SF）：指处于临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上，介于气体和液体之间的、以流动形式存在的物质。n可在低温下提取，“热敏性”成分尤其适用。2有效成分的分离纯化中药化学成分的一般分离方法，有萃取、沉淀、结晶、盐析、膜分离、柱色谱等方法。（1）溶剂法酸碱溶剂法nPH梯度法萃取溶剂分配法n利用混合物中各单体组分在两相溶剂中的分配系数（K）不同而达到分离的方法。n实验室用分液漏斗或下口瓶。溶剂极性梯度分配法逆流分布法液滴逆流色谱法（DCCC法）（2）沉淀法n指于中药提取液中加入某些试剂或溶剂，使某些成分沉淀而使所要成分与杂质分离的方法。依据加入试剂或溶剂不同，分为下述四个方法。铅盐沉淀法分级沉淀法（3）色谱分离法n各成分在固定相和移动相中不同平衡分配系数进行分离n色谱原理分：吸附色谱，分配色谱，离子交换色谱n色谱场所分：柱色谱、纸色谱、薄板色谱吸附柱色谱n是利用吸附剂对被分离化合物分子的吸附能力的差异，而实现分离的一类色谱。n硅胶、氧化铝柱色谱n聚酰胺柱色谱：主要为氢键吸附n大孔吸附树脂n离子交换色谱n凝胶过滤色谱