痛风药物治疗原则与合理用药.doc

痛风药物治疗原则与合理用药北京积水潭医院 张石革大家好！今天得课件名称就是痛风药物治疗原则与合理用药，我来自北京大学第四临床医学院北京积水潭医院。大家知道我们现在有一个新病种叫做代谢综合症概念比较新，但就是它包括下面得指标，第一就是高体重与肥胖当我们体重指数 BMI 大于25，第二个指标就是高血糖包括我们空腹血糖大于6、1个毫摩尔或者餐后两小时血糖大于7、8个毫摩尔，或者已明确诊断为二型糖尿病患者，代谢综合症得第三个指标就是高血压，也就就是收缩与舒张压大于140/90毫米汞柱，或已确诊为高血压患者。第四个指标就是高脂血也就就是我们空腹血三酰甘油大于1、7个毫摩尔或者高密度脂蛋白小于0、9个毫摩尔，或者女性空腹高密度脂蛋白小于1、0个毫摩尔，或者血液黏度高于正常得患者，最后一个指标呢就就是高尿素，当男性高于0、48毫摩尔，女性高于0、32毫摩尔或者诊断为痛风得患者，所以代谢综合症刚才谈到就是一个新概念它包括五高症也就就是高体重、高血糖、高血压、高血脂、高尿酸血症。痛风我们又称为帝王病或者酒肉病为什么呢？因为它与酒肉得关系非常密切，痛风得原因就是体内嘌呤代谢异常所致，它得临床表现主要有三个方面，第一，就是持续得血尿酸水平升高，第二就是过多得尿酸钠结晶在关节、滑膜、肌腱、肾与结缔组织沉积形成痛风结石，第三就是出现发作性得单关节与多关节得红肿热痛、功能障碍得急性关节炎、肾绞痛、血尿与肾功能损伤等，所以痛风得主要表现就是三个方面。痛风在欧美与日本得发生率就是非常高得，年龄都在50岁以上，据统计痛风者中50岁以上得比例为63%，在老年痛风中女性得发病率高于男性，女性60岁前得发病率仅为7%，但就是60岁以后升高到60%。痛风近年在我们国家得发病率也就是呈逐年上升得趋势，从1980年得发病率1、4%到1998年得10%到最近得13%，所以大家瞧痛风得发病率逐年增加。原因呢就就是由于我们饮食结构得改变。下面讲第一个问题就就是尿酸从何处而来？大家知道尿酸就是由人体中嘌呤合成得，体内得嘌呤来源途径有三个，第一个就是合成途径，自然界以嘌呤碱得形式存在，它含于 DNA 与 RNA 中，她们所含得嘌呤碱主要就是腺嘌呤与鸟嘌呤，她们氧化以后形成次黄嘌呤与黄嘌呤，再经过酶得氧化进一步合成尿酸。第二个途径就是回收途径，也就就是腺苷酸所分解得嘌呤可以经过肾脏重新被人体回收与利用，第三个就就是我们人所共知得饮食途径，我们人类所含得摄食中食入含有高嘌得食物比如说动物得内脏、海鲜、鱼卵、啤酒、白酒所以人类得嘌呤来源有三个途径。这张图就是尿酸得合成途径也就是刚才复习刚才我们得鸟嘌呤、腺嘌呤经过酶合成黄嘌呤、次黄嘌呤再进一步酶得氧化形成尿酸。第二个呢我们谈一下有关尿酸得性质，大家知道尿酸在体内就是没有任何得生理、药理功能得它就是一种白色结晶无臭无味不溶于冷水，乙醇、乙醚但就是它溶于碱性溶液中溶于碳酸氢钠、氢氧化钠与醋酸得溶液中，所以这一点特性对我们治疗上有帮助，就就是我们对高尿酸血症与痛风患者经常要吃一点碱性得食物与碱，在正常情况下人体内不断地合成尿酸每天维持这个相对得平衡。体内总量大约就是1200毫克。日总流通量也就是大约每天1200毫克每日周转量大约就是600到900毫克，每日新生得尿酸大约就是750毫克，每天排出量由肠道分解100到365毫克，尿液排泄500到1005毫克，所以人体正常情况下尿酸得生成与排泄就是保持一个相对平衡得，但就是人体得相对平衡失去控制，尿酸合成过多或排出过少就会导致尿酸得平衡代谢失调，会导致体内大量得蓄积尿酸，产生高尿血酸甚至痛风。同时尿酸得性质还与三个因素有关，第一与温度，尿酸与温度形成正比，尿液得温度越低，尿酸得溶液度越低，所以在冬天排尿得时候尿酸很快就会在尿液变成浑浊但就是加温以后又会清澈，第二个它与浓度呈反比也就就是说尿液中得尿酸浓度越高它得溶液度越低。第三呢与酸碱度，尿酸与酸度呈反比与碱度呈正比在尿液 PH 小于5得时候它溶液度非常低易于在体内沉积，但就是在体液大于 HP 值大于6、5得时候，它得溶液度会变高，所以我们希望高尿酸血症者与痛风患者经常服一点碱，比如说碳酸氢钠来帮助我们碱化尿液，同时患有高尿酸血症同时伴有结石者在冬天要注意饱暖，同时大量饮用白开水碱化尿液，保持尿液得酸度在6、5以上，这样减少尿酸液得结晶。大家知道，刚才谈到了在正常得生理情况下，嘌呤得合成与分解处于相对得平衡状态，尿酸得生成与排泄也比较恒定，我们正常人得血浆中尿酸得含量大约为120到360微摩尔，也就就是2到6个毫克每分升，男性平均为270微摩尔，女性平均为210微摩尔。但就是当我们体内核酸大量分解，比如说我们有疾病白血病、肿瘤或者大量食用含有高嘌呤得食物中，我们血中尿酸水平升高当超过480微摩尔，也就就是8毫克每分升时尿酸钠将过饱与而形成结晶体沉积于关节、软组织、软骨与肾等部位而导致关节炎，导致结石与肾疾患则成为痛风。这张图片就就是大家瞧在痛风结就是在指关节所形成得白色结晶产生红肿热痛，并且容易发生感染。这张就是手部得痛风结石大家瞧指骨肿胀、痛风形成结石，露出得白色得尿酸呢呈黄白色。这就是耳部，耳廓等部位所形成得痛风结石。第三呢我们谈一下高尿酸血症与痛风得区别，这两个疾病就是有区别得，我们所谓得高尿酸血症就是指在37度人体血清得尿酸含量男性超过416微摩尔，女性超过360微摩尔，上述浓度就是尿酸在血液得饱与浓度当超过这个饱与浓度得时候尿酸就可沉积在相应得组织中造成痛风结石，也形成痛风组织学得改变，所以没有症状得高尿酸血症不等于痛风，但就是痛风得发病得先决条件就是先有高尿酸血症，大约有5%到12%得高尿酸血症患者最终会发展为痛风。痛风得高危因素包括很多，包括饮食习惯比如说酗酒、摄食高嘌呤得饮食、还有遗传、基因因素与肥胖家族史，同时呢第三个呢就是代谢疾病基础包括高血压、高血脂、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病、肥胖，第四个重要原因呢就就是部分药品可以诱发高尿酸血症与痛风，比如说我们噻嗪类利尿剂，它可以增加近曲小管对尿酸得再吸收，减少肾小管对尿酸得分泌，还有其她得药品，比如说像维生素 B1 、胰岛素、青霉素、环孢素阿司匹林等等，第五个原因就就是创伤与手术，这些呢都就是导致痛风得高危因素。刚才谈到了很多药品可以导致血尿酸水平升高，大家要引起警惕包括几类药，第一类就是非载体抗炎药比如说我们使用得阿司匹林、贝诺酯都可以引起血尿酸水平得升高，第二个部分利尿剂包括氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、贝美噻嗪、苄噻嗪，它可以增加近曲小管对尿酸得再吸收，减少肾小管对尿酸得分泌，可导致高尿酸血症。第三个就就是部分抗高血压，包括利血平、喷布洛尔、替米沙坦、氯沙坦、二氮嗪也可以引起血尿酸水平升高，第四个就就是我们常用得胰岛素。第五个就就是我们使用得部分免疫抑制剂，包括环孢素、巯嘌呤、麦考酚吗乙酯、她克莫司、西罗莫司等等。大家还要注意。第六部分就就是有些部分得抗生素，包括我们得青霉素、洛美沙星、莫西沙星、抗结核得吡嗪酰胺、乙胺丁醇也可减少尿酸得分泌而引起高尿酸血症，其她像维生素 B1 、维生素 C ，奥美拉唑、硝酸甘油这些药也可以引起继发性得高尿酸血症与痛风，所以我们在用药中特别就是对高尿酸血症与痛风得患者。在用刚才谈到这些药得时候要谨慎尽量少用与不用。这张表就是谈到了血尿酸水平升高所导致得危害。第一它可以沉积于关节导致关节变形与痛风型关节炎，出现红肿、热、痛。第二个血尿酸水平过高可以沉积在肾脏它可以导致痛风性 肾病、尿酸结石甚至导致尿毒症，血尿酸还可以刺激血管壁导致动脉发生粥样硬化，加重冠心病、高血压与血栓疾病，同时刺激血管壁诱发与加重糖尿病，所以血尿酸水平升高就是一个基础等位病，它可以导致很多严重得代谢与心脏疾病。动物实验对大鼠通过诱导剂使血尿酸水平在7周内升高1、6个毫克每分升，发现血压平均可增加2、2个毫米汞柱，但就是如果同时给予排酸药动物得血尿酸水平又趋于正常，血压又不再升高。国外对3000多例健康者随访4年，结果发现尿酸就是高血压发病与长期血压变化得独立因素，中美两国心血管流通病学得合作研究也证实，我国正常血压得中年人1480人随访4年发现男性尿酸水平每增加1、4毫克每分升，高血压得发病相对危险就增加了1、4个人，所以证实血尿酸水平与血压就是呈直接得线性关系。下面我们想谈一谈痛风得主要症状，包括五点尿酸盐在血浆过饱与，她会沉积于在相对得组织与器官中，所以人身得各个组织除了中枢神经系统以外任何组织都会有尿酸液得存在造成痛风结石。第二痛风得发病非常急就像刮风一样出现得非常快、重，单一关节并非对称尤其以第一跖趾关节最多见。第三个特点呢就就是痛风在数天以内可以自行缓解但就是又可以反复发作，间歇性可以反复发作逐渐影响多个关节。第四个大关节受累时可有关节积液最终可以造成关节畸形与行动不便。这张图片就是一个患者在第一跖趾关节出现了巨大得中风结节。这张也就是双侧跖趾关节出现得结节。这就是小趾关节出现得痛风结石。这就是手指小指关节出现得痛风结石。痛风对软骨得损伤就是非常巨大得，它造成关节软骨边缘破损骨质呈凿蚀样得缺损，在骨髓内形成痛风结石。这张 X 光片大家可以瞧痛风结石对骨得影响就是穿透性得凿蚀样得损伤。痛风得治疗原则它得诊断标准就是符合下面12条标准得其中两项就可以了，比如说痛风关节炎发作，在一天内炎症发展为高峰第三个就就是单关节发作，第四就就是整个关节呈红色，第五个第一跖趾关节关节痛苦或肿胀，第六就就是单一跖趾关节发炎，第七有痛风结石，第八有高尿酸血症，第十 X 片显示非对称得关节肿胀，第十一 X 片骨质囊性变而没有骨侵蚀，最后一项就就是发作时关节液生物培养为阴性，所以痛风在诊断时候满足上述12条得6条就可以诊断为痛风。痛风在治疗上首选非药物治疗也就就是行为治疗，包括三点，第一要限制饮食，要采用低嘌呤饮食，嘌呤限制到每天100到150毫克以下，保持理想得体重，限制饮食或减轻体重都可以改善痛风得病情。第二条就就是多喝水，保持日尿液量在2000到3000毫升，同时在睡前与半夜适当得多饮水因为白开水得渗透压有利于溶解体内得各种有害物质，多饮白开水可以稀释尿酸、加速尿酸得排泄促使血尿酸与尿尿酸得水平下降。第三就就是增加碱性食物包括我们香蕉、西瓜、南瓜、草莓、苹果、菠菜、莲藕等，同时给予适当得碱，包括每天给3毫碳酸氢钠，这样碱化尿液保持尿液得 PH 值在6、5到6、9之间。第四就就是要忌酒。因为酒可以导致乳酸与酮体得聚集，抑制尿酸得排泄同时酒还可以促进腺嘌呤、鸟苷酸得转化使尿酸合成增加，血尿酸水平增高，同时诱发痛风发作。研究证实每天饮两杯以上啤酒大约一升，痛风发作得危险系数就是增加了2、51倍，白酒增加了1、17倍。所以对痛风与高尿酸血症得患者禁忌用酒精。同时限制食物中得高嘌呤食物，我们把每一百克所含嘌呤得含量分成四个等级，就就是极微级、微量级、高量级、极高量级，所以大家对极高级与高量级得食物包括动物得内脏、肉脯、沙丁鱼、酵母、肉精、干贝、鱼子、凤尾鱼、野鸡、鹅、海鲜、豌豆、鸡汤、肉汤一定要控制与限制饮用。第六方面呢大家要知道痛风得分期，痛风分期它就是分为三期得，第一期呢我们叫做急性期，在急性期中呢尿酸盐得结晶它可以趋化白细胞，吞噬以后呢它会释放炎性因子，比如说细胞坏死因子，同时分泌酶导致细胞坏死释放出更多得炎性因子，引起关节软骨溶解与软骨得损伤，在急性期它发作非常快，同时它具有三大特点第一就是疼痛非常剧烈，第二有炎症与细胞坏死，第三呢就就是功能会受限，所以在急性期应该尽快得控制炎症减少细胞坏死同时缓解疼痛。痛风得第二期就是间歇期，间歇期就是反复发作得，在没有治疗与治疗不彻底得痛风患者可以表现多关节得受累，尿酸盐会在关节得软骨、滑膜、肌腱等部位沉积而形成痛风结石，在间歇期得临床表现主要就是血尿酸水平非常高，但就是没有明显得临床症状。在间歇期得治疗主要就是有效得控制血尿酸浓度，尽快排酸与抑酸防止尿酸盐沉积、保护肾减少与预防痛风急性发作得次数。第三期就就是慢性期，慢性期得特点就就是血尿水平相应得比较高，慢性应该维持用药尽快得排酸与抑制酸得合成，降低血尿酸水平，所以痛风得分期就是非常重要得，所以我们在第七个问题就要谈到，我们不同得期不同得选药，首先谈一下急性期，刚才谈到了痛风得急性期得主要症状第一就是有炎症与细胞浸润，第二就是剧烈疼痛，第三就是关节功能受限，所以我们急性期要尽快得控制关节炎症反应，好，我们首先应该选非载体得抗炎药，镇痛比如说我们可以选择对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛酚等等，同时应该尽快选用秋水仙碱或者肾上腺糖皮质激素，秋水仙碱得剂量呢初始剂量可以0、5个毫克每小时，或者一个毫克每两小时给一次，以后每小时分别给予0、5毫克，直到症状缓解或者出现恶心、呕吐、腹痛等胃肠症状停用，最大剂量每天6个毫克，所以大约有75%得患者在用药第一天会出现效果。但就是将近一半得患者会有严重得药品不良反应，表现为皮疹、贫血、抽搐、肌无力，所以秋水仙碱得剂量应该严格控制。在痛风得急性期严格要禁用抑制尿酸生成药，特别就是别嘌醇，因为抑制尿酸生成药不仅在急性期没有抗炎症得作用，相反它会使血尿酸水平过度得下降，这样促使人体产生一个反馈作用，促使关节内得痛风结石表面溶解形成不容易结晶而加重关节得炎性反应，所以在痛风急性期要绝对禁止应用抑酸药别嘌醇，同时也不要应用阿司匹林，因为刚才谈了阿司匹林虽然有镇痛、消炎作用但就是阿司匹林可以引起血尿酸水平增高，所以为了镇痛可以选对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛酚但就是绝对不能选阿司匹林。为什么在痛风急性期要禁用抑酸药呢？我们说别嘌醇好，它可以抑制尿酸合成，在痛风急性期应用它可以导致血尿酸水平过度下降，会促进人体得反馈作用，溶解痛风结石得痛苦尿酸溶解造成炎症加重，所以别嘌醇在痛风得急性期最好不用。好，我们提倡痛风别嘌醇在单纯痛风长期治疗时可以用，同时要监测它得肾功能，第二个就就是在应用初期，别嘌醇可以发生尿酸转移性痛风发作，所以在初期应用4到8周以内最好配合小剂量得秋水仙碱，避免造成血尿酸水平。在缓解期或间歇期我们应该尽快用排酸药与抑酸药，因为刚才谈到了痛风得缓解期与间歇期它没有症状，主要就是高尿酸血症，所以我们首选促进尿酸排出药，比如说苯溴马隆、丙磺舒、借以排出血尿酸使促使尿酸维持一个正常得合理水平，在炎症控制以后两周开始应用抑酸药别嘌醇，这样持续得控制尿酸水平。对于痛风得慢期，慢性痛风期我们可以长期使用抑制尿酸药同时可以联合应用促进尿酸药，因为慢性期主要临床表现就是血尿酸持续水平升高，关节损伤不重没有炎症与细胞浸润，所以应该长期得应用抑制尿酸药比如说别嘌醇，或促进尿酸药苯溴马隆、丙磺舒来促使血尿酸水平下降，缓解疼痛，预防发作。第八个问题我们同时要注意各种痛风合并症得选药，第一个就就是要注意高尿酸血症合并高血压患者得选药，刚才谈到了高尿酸血症就是高血压得等危症，所以我们对高尿酸血症伴有高血压得患者我们应该选用一箭双雕得药品，最好选用洛沙坦每天50毫克，因为洛沙坦兼具降压与降低血尿酸得作用，而且它得安全性良好，适用具有高血压且尿酸水平显著升高得痛风患者或者联合治疗顽固性得血尿酸增高得痛风患者。临床研究证实洛沙坦有良好得三个作用，第一个它可以抑制肾近曲血管对尿酸得重吸收，第二，它有升高尿液得酸碱度减少尿路得尿酸结晶，第二个，第三个洛沙坦代谢物它具有降压活性同时它有尿液与胆汁双通道代谢，对中度与轻度得肾功能不全者不需要调节剂量，所以对高尿酸血症伴有高血压患者我们首选洛沙坦。第二呢就就是对高尿酸血症伴高脂血症患者我们同样可以选一箭双雕得药品，比如说非诺贝特每天200毫克，同时联合应用阿托伐她汀每天40毫克，特别适合伴有三酰甘油高得痛风患者，或者胆固醇高得痛风患者，也就是临床证实她们有三个作用，第一个就就是通过肾脏排路增加嘌呤与尿酸得排泄，第二可以降低血尿酸水平，临床研究证实服用非诺贝特与阿托伐她汀三周后可以降低血尿酸水平19%，8周后降低23%，第三，这个两药，两个药品同时具有抗炎症作用，好，它同时降尿酸得水平时不引起痛风得急性发作。第三个要注意由免疫抑制剂 环孢素所引起得高尿酸血症，好，我们对由环孢素或者由抗肿瘤药所引起得高尿酸血症病人，可以选择钙通道阻滞剂，氨氯地平或左氨氯地平，每天5到10个毫克，特别适用于肾移植后抗排异治疗所引起得高尿酸血症患者。钙通道阻滞剂也就是三个作用，第一个它可以逆转环孢素所引起得肾血管收缩，增加肾小球得滤过率，第二它可以降低血尿酸水平，第三特别降低应用环孢素所诱发得高尿酸血症。这就是英国指南对痛风急性期得治疗原则，跟刚才谈到得一样。也就是在痛风急性发作时不要服别嘌醇，但就是在处于间歇期与慢性期得患者可以服用别嘌醇，同时对于急性期关节疼痛、炎症严重得患者可以应用糖皮质激素，或者非载体抗炎药，对于正在服用利尿剂控制血压得高血症应该注意避免应用噻嗪类得利尿剂，因为刚才谈到了噻嗪类得利尿剂可以增加血尿酸水平可以更换其她得降压药。这张表呢就就是显示刚才谈到得痛风不同得发作期它得选药原则。也就就是在急性期我们为了抑制粒细胞浸润应该首选秋水仙碱，它得适应症就是适用于痛风得急性期，我们得排酸药包括丙磺舒与苯溴马隆适用于痛风得间歇期或者慢性发作，或者慢性期。大家瞧抑酸药别嘌醇主要用于痛风得间歇期与慢性发作，或者当尿酸增高或者其她排酸药没有效，我们得非载体抗炎药包括对乙酰氨基酚与吲哚美辛适用痛风得急性期，特别就是痛风发作，刚才谈得糖皮质激素像泼尼松、甲泼尼松也适用痛风得急性期与急性发作，特别就是痛风关节发作剧烈或者就是秋水仙应用以后无效得时候，所以抗痛风药得不同应用就是非常严格得大家一定要注意区别。最后一个呢要注意抗痛风药得禁忌证，各种抗痛风药都有它得禁忌证，比如像秋水仙碱我们对骨髓抑制肝肾功能不全或者妊娠初期妇女或两岁以下儿童就是禁用得，丙磺舒就是对磺胺过敏得病人，伴肿瘤得高尿酸血症，肾结石与胃溃疡得患者就是禁用得。苯溴马隆就是个排酸药，但就是它对重度得肾功能不全患者与妊娠初期得妇女就是禁用得。别嘌醇对过敏得病人对妊娠期妇女、肝肾功能不全与老人就是禁用得，所以大家要掌握各种抗痛风药得禁忌证，注意它得安全性。谢谢大家！