自身免疫性肝炎诊断与治疗共识.doc

自身免疫性肝炎诊断与治疗共识(2015 )中华医学会肝病学分会中华医学会消化病学分会中华医学会感染病学分会一、概述 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)就是一种由针对肝细胞得自身免疫反应所介导得肝脏实质炎症,以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白 G 与/或-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点,如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。AIH 得临床表现多样,一般表现为慢性、隐匿起病,但也可表现为急性发作,甚至引起急性肝功能衰竭。上世纪 60 至 80 年代,多项临床研究证实,免疫抑制剂治疗可显著改善 AIH 患者得生化指标及临床症状,甚至能逆转肝纤维化,从而显著改善患者预后与生存质量。随着自身抗体与肝活检组织学检查得广泛开展,我国 AIH 患者检出率逐年增加。AIH 已成为非病毒性肝病得重要组成部分,越来越受到我国消化与肝病学界专家与临床医师们得关注。为进一步规范我国自身免疫性肝炎得诊断与治疗,中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会与中华医学会感染病学分会组织国内有关专家制订了自身免疫性肝炎诊断与治疗共识(2015)。本共识旨在帮助医师在 AIH 诊治工作中做出合理决策。临床医师应充分了解本病得临床特点与诊断要点,认真分析单个病例得具体病情,进而制订出全面合理得诊疗方案。 本共识采用推荐意见分级得评估、制定与评价(GRADE)系统对循证医学证据得质量(见表 1)与推荐强度等级(见表 2)进行评估。 二、 流行病学 女性易患 AIH,男女比例约为 1:4。AIH 呈全球性分布,可发生于任何年龄段,但大部分患者年龄大于 40 岁。最近,我国开展得一项全国范围内得回顾性调查(入选患者年龄大于 14 岁)发现,AIH 得峰值年龄为 51 岁(范围:1477岁),89%为女性患者。北欧白人得平均年发病率为 1、071、9/100 000,患病率为16、9/100 000,而阿拉斯加居民得患病率可高达 42、9/100 000。丹麦一项全国范围流行病学调查显示,年发病率为 1、68/100 000,且 AIH 得发病率有逐年增高趋势 (4) 。亚太地区得患病率介于 424、5/100 000 之间,年发病率在 0、672/100 000之间 。目前,我国尚缺乏 AIH 流行病学得研究数据。 三 、 诊断 (一) 临床表现 AIH 临床表现多样,大多数 AIH 患者起病隐匿,一般表现为慢性肝病。最常见得症状包括嗜睡、乏力、全身不适等。体检可发现肝大、脾大、腹水等体征,偶见周围性水肿。约 1/3 患者诊断时已存在肝硬化表现,少数患者以食管胃底静脉曲张破裂出血引起得呕血、黑便为首发症状。少部分患者可伴发热症状。1020得患者没有明显症状,仅在体检时意外发现血清转氨酶水平升高。这些无症状患者进展至肝硬化得危险性与有症状患者相近。AIH 可在女性妊娠期或产后首次发病,早期诊断与及时处理对于母婴安全非常重要。 约 25%得 AIH 患者表现为急性发作,甚至可进展至急性肝功能衰竭。部分患者 AIH 病情可呈波动性或间歇性发作,临床与生化异常可自行缓解,甚至在一段时间内完全恢复,但之后又会复燃。这种情况需引起高度重视,因为这些患者得肝组织学仍表现为慢性炎症得持续活动,不及时处理可进展至肝纤维化。AIH 常合并其她器官或系统性自身免疫性疾病如桥本氏甲状腺炎(1023)、糖尿病(79)、炎症性肠病(28)、类风湿性关节炎(25)、干燥综合征(14)、银屑病(3)与系统性红斑狼疮(12)等。AIH 与其她自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮均为独立得疾病类型,若同时存在可按主要疾病类型处理,糖皮质激素剂量以能控制疾病活动为主。 (二) 实验室检查 1、 血清生化学 AIH 得典型血清生化异常主要表现为肝细胞损伤型改变,血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)与丙氨酸氨基转移酶(ALT)活性升高,而血清碱性磷酸酶(ALP)与-谷氨酰转肽酶(GGT)水平正常或轻微升高。应该注意得就是,血清转氨酶水平并不能精确地反映肝内炎症情况。血清转氨酶水平正常或轻度异常不一定等同于肝内轻微或非活动性疾病,也不能完全排除 AIH 诊断。病情严重或急性发作时血清胆红素水平可显著升高。 2、 免疫学检查 (1 ) 血清免疫球蛋白 免疫球蛋白G(IgG)与/或-球蛋白升高就是AIH特征性得血清免疫学改变之一。血清IgG水平可反映肝内炎症活动程度,经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。因此,该项指标不仅有助于AIH得诊断,而且对于检测治疗应答具有重要得参考价值,在初诊与治疗随访过程中应常规检测。由于血清IgG水平得正常范围较宽,部分(5%10%)患者基础IgG水平较低,疾病活动时即使IgG水平有所升高,但仍处于正常范围内,而治疗后检测可见到IgG水平得明显下降。IgG4就是IgG得4个亚群之一,占正常人血清IgG得5%,其抗原亲与力差,也缺乏结合C1q补体得能力。血清IgG4大于正常值(135 mg/dl)可作为IgG4-相关疾病包括IgG4相关硬化性胆管炎得血清学诊断标准之一,但在AIH中得价值尚不明确。AIH患者中血清IgM水平一般正常,血清IgA水平偶见升高。 (2 ) 自身抗体与分型 大多数 AIH 患者血清中存在一种或多种高滴度得自身抗体,但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。病程中抗体滴度可发生波动,但自身抗体滴度并不能可靠地反映疾病得严重程度。AIH 可根据自身抗体得不同被分为两型:抗核抗体(ANA)与/或抗平滑肌抗体(ASMA),或抗肝可溶性抗原抗体(抗-SLA)阳性者为 1 型 AIH;抗肝肾微粒体抗体-1 型(抗 LKM-1)与/或抗肝细胞溶质抗原-1 型(抗 LC-1)阳性者为 2 型 AIH。 临床上,7080得 AIH 患者呈 ANA 阳性,20%30%呈 ASMA 阳性(国内报道阳性率多低于欧美国家),ANA 与/或 ASMA 阳性者可达 80%90%。ANA与 ASMA 为非器官组织特异性自身抗体,在高滴度阳性时支持 AIH 诊断,低滴度阳性可见于各种肝病甚至正常人。间接免疫荧光法(IIF)可见 ANA 在细胞或组织切片上得荧光模式(核型)以核均质型略多见,也常见到多核点型、细颗粒型及两种或多种模式混合型。目前尚未发现不同荧光模式在 AIH 中得临床意义。ASMA 与多种细胞骨架成分包括微丝、微管与中间丝反应。ASMA 得主要靶抗原就是微丝中得肌动蛋白,后者又可分为 G-肌动蛋白与 F-肌动蛋白。高滴度抗 F-肌动蛋白诊断 AIH 得特异性较高。研究显示,ASMA(1:80)与抗肌动蛋白抗体(1:40)与 1 型 AIH 患者得血清生化学与组织学疾病活动度有关,并预示治疗失败几率较高。 ANA 就是一组自身抗体得总称,检测方法有多种,不同方法所报告结果可能存在很大差异。目前,ANA 与 ASMA 检测推荐 IIF 作为首选方法,检测结果推荐以滴度值表示。在我国,自身抗体检测主要有两种稀释体系,不同体系之间得结果不具有固定得对应关系。ANA 与 ASMA 滴度越高,与自身免疫性疾病得相关性越大。ANA 阳性或阴性但临床高度疑似自身免疫肝病得患者,建议进一步检测 ANA 中得特异性抗体(如 dsDNA、SSA/SSB、gp210、sp100 等)以帮助临床诊断与鉴别诊断。 抗-SLA 对 AIH 具有高度诊断特异性,国内外报道其特异性均接近 100%,但检出率较低,我国多中心自身免疫性肝病回顾性调查发现,仅 6%(16/248)得患者呈抗-SLA 阳性,明显低于欧美常见报道(30%左右)。抗-SLA 阳性者往往同时存在 ANA。SLA 可能具有一定程度得致病性,有报道认为该抗体阳性与炎症较重、进展较快、易复发等特性有关 。我国研究发现,AIH 患者对 SLA抗原表位存在特异性 T 细胞免疫应答,并与肝细胞损伤得严重程度相关。因此,有学者建议将抗-SLA 阳性者归为 3 型 AIH,但目前国际学术界尚有争议。 少数 AIH 患者(约 34)呈抗 LKM-1 与/或抗 LC-1 阳性,可诊断为 2型 AIH。抗 LKM-1 阳性患者常呈 ANA 与 SMA 阴性,因此抗 LKM-1 得检测可避免漏诊 AIH。抗 LKM-1 得靶抗原为细胞色素 P450 2D6,已在 AIH 患者肝内检测到针对该自身抗原得 CD4 + 与 CD8 + T 细胞得存在。LC-1 所识别得靶抗原就是亚氨甲基转移酶-环化脱氨酶。在 10%得 2 型 AIH 患者中 LC-1 就是唯一可检测到得自身抗体,且抗 LC-1 与 AIH 得疾病活动度与进展有关。 此外,对于那些常规自身抗体阴性却仍疑诊 AIH 得患者,建议检测其她自身抗体如非典型核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)与抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(ASGPR)等。 3、 肝组织学检查 肝组织学检查对 AIH 得诊断与治疗非常重要。肝组织学检查得临床意义包括:(1)可明确诊断、精确评价肝病分级与分期;(2)多数自身抗体阴性患者(约 10%20%)得血清 IgG 与/或 -球蛋白水平升高不明显,肝组织学检查可能就是确诊得唯一依据;(3)有助于与其她肝病(如药物性肝损伤、Wilson 病等)鉴别,明确有无与其她自身免疫性肝病如 PBC 与 PSC 得重叠存在;(4)可协助判断合适得停药时机。肝组织学仍有轻度界面炎得患者停用免疫抑制剂后 80%以上会复发。因此,建议所有拟诊 AIH 得患者尽可能行肝组织学检查以明确诊断。AIH 特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象与小叶中央坏死等。 (1)界面性肝炎 由于门管区炎症导致与门管区或纤维间隔相邻得肝细胞坏死,称为界面性肝炎(Interface hepatitis),表现为界面处肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落,导致小叶界面呈“虫蛀”状改变,旧称碎屑样坏死。炎症细胞沿破坏得界面向小叶内延伸,严重时可形成桥接坏死。按界面破坏范围与浸润深度,可分为轻、中、重度界面性肝炎,轻度:局部或少数门管区破坏;中度:50%得门管区或纤维间隔破坏。中重度界面性肝炎支持AIH得诊断。界面性肝炎就是AIH得组织学特征之一,但特异性并不高,轻度界面性肝炎也可存在于其她慢性肝病如病毒性肝炎、药物性肝损伤、Wilson病等。 (2)淋巴-浆细胞浸润 AIH患者肝组织门管区及其周围浸润得炎性细胞主要为淋巴细胞与浆细胞。浆细胞浸润就是AIH另一特征性组织学改变,主要见于门管区与界面处,有时也可出现在小叶内。但浆细胞缺如并不能排除AIH得诊断,约1/3得AIH患者可表现为浆细胞稀少甚至缺如。AIH中得浆细胞主要呈胞浆IgG阳性,少量为IgM阳性(PBC中浆细胞以IgM为主)。 (3)肝细胞呈“玫瑰花环”样改变(hepatic rosette formation) 肝细胞呈“玫瑰花环”样改变就是指由数个水样变性得肝细胞形成得假腺样结构,中心有时可见扩张得毛细胆管,形似玫瑰花环,周围可见淋巴细胞包绕,一般见于界面炎周围。 (4)穿入现象(emperipolesis) 穿入现象就是指淋巴细胞进入肝细胞胞浆得组织学表现,多见于活动性界面炎区域。我国研究表明,65%得 AIH 患者可见穿入现象,显著高于其她慢性肝病患者,并与 AIH 肝内炎症与纤维化程度相关。穿入得淋巴细胞主要为 CD8 + T 细胞,可导致肝细胞凋亡。 (5)小叶中央坏死 研究显示,17、5%得 AIH 患者在肝活检组织中可出现小叶中央(第三区)坏死,可能就是 AIH 急性发作得表现之一。它可以单独出现,也可伴随界面性肝炎与较重得门管区炎症。患者往往伴有高胆红素血症,及时得免疫抑制治疗缓解后小叶中央坏死可完全消失。 (三) 诊断标准 临床上如遇到不明原因肝功能异常与/或肝硬化得任何年龄、性别患者,均应考虑 AIH 得可能。国际自身免疫性肝炎小组(International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG)于 1993 制定了 AIH 描述性诊断标准与诊断积分系统,并于 1999年进行了更新(表 3 与表 4)。1999 年更新得积分系统根据患者就是否已接受糖皮质激素治疗分为治疗前与治疗后评分。治疗前评分中临床特征占 7 分,实验室检查占 14 分,肝组织病理学占 5 分,确诊需评分16 分,1015 分为可能诊断,低于 10 分可排除 AIH 诊断。治疗后评分除上述项目外,还包括患者对治疗反应(完全或复发)得评分,确诊需评分18 分,1217 分为可能诊断。该系统主要适用于具有复杂表现患者得诊断,多用于临床研究。对包含 983 例患者得 6 项研究进行荟萃分析后发现其诊断准确性为 89、8。该系统在鉴别“确诊性 AIH”与胆汁淤积性肝病(PBC 与 PSC)时有较好得特异性。虽然综合诊断积分系统诊断 AIH 时具有良好得敏感性与特异性,但较复杂,难以在临床实践中全面推广。有鉴于此,2008 年 IAIHG 提出了 AIH 简化诊断积分系统(表 5)。简化诊断积分系统分为自身抗体、血清 IgG 水平、肝组织学改变与排除病毒性肝炎等四个部分,每个组分最高计 2 分,共计 8 分。积分 6 分者为 “可能”得 AIH;积分7 分者可确诊 AIH 。我国一项总数为 405 例慢性肝病患者(其中 1 型 AIH 患者 127 例)得多中心临床研究中显示,简化积分系统确诊 AIH 得敏感性为 90,特异性为 95,可较好地应用于临床诊断。综合几项规模较大得验证结果发现,AIH 简化积分系统在诊断“可能”得 AIH(即 6 分)时得中位敏感性为 91%(范围 65%95%),中位特异性为 94%(范围 90%98%);而诊断“明确”得 AIH(即7 分)时,其中位敏感性与特异性分别就是 75、5%(范围15%87%)、100%(范围 100%)。但简化积分系统容易漏诊部分不典型患者如自身抗体滴度低或阴性与/或血清 IgG 水平较低甚至正常得患者。因此,对于疑似患者而简化诊断积分不能确诊得患者,建议再以综合诊断积分系统进行综合评估以免漏诊 。 (四)鉴别诊断 ANA 与 ASMA 等自身抗体缺乏疾病特异性,低滴度得自身抗体也可见于其她多种肝内外疾病如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、Wilson 病等肝病以及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。因此,需进行仔细得鉴别诊断(表 6)。 推荐意见: 1、 AIH 主要 表现为慢性肝炎、肝硬化,也可表现为急性 发作,甚至急性肝功能衰竭。 因此,原因不明得肝功能异常患者均应考虑存在 AIH 得可能 (1B )。 2、 拟诊 AIH 时应检测肝病相关自身抗体 ,并可根据自身抗体将将 AIH 分为两型:1 型AIH呈 ANA 、ASMA 或抗-SLA 阳性 ,2 型AIH 呈 LKM-1 与/或 LC-1阳 性 。 (1B ) 。 3、 拟诊 AIH 时应常规检测血清 IgG 与/ 或- 球蛋白水平, 血清免疫球蛋白水平对诊断与观察治疗应答有重要价值 (1B ) 。 4、 应尽可能对所有拟诊 AIH 得患者进行肝组织学检查以明确诊断 。AIH 特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴- 浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变与 淋巴细胞穿入现象等(1B )。 5、 AIH 患者常并发其她器官或系统性自身免疫性疾病(1C )。 6、 AIH 得诊断应结合临床症状与体征、血清生化、免疫学异常 、血清自身抗体以及肝脏组织学等进行综合诊断 ,并排除其她可能病因 (1A ) 。 7、 简化积分系统可用于我国AIH 患者得临床诊断 ,具有较高得敏感性与特异性 。但 遇到临床表现、 血清生化与免疫学或肝组织学不典型得病例时,可使用综 合评分系统进行评估 (1B ) 。 8、 诊断AIH 时需注意 与药物性肝损伤、慢性HCV 感染 、Wilson 病与非酒精性脂肪性肝炎等肝脏疾病进行鉴别,合并胆汁淤积表现时需与PBC 、PSC 与IgG4相 关硬化性胆管炎等鉴别 (1A ) 。 四 、 治疗 AIH 治疗得总体目标就是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化得发展与肝功能衰竭得发生,提高患者得生存期与生存质量。临床上可行得治疗目标就是获得完全生化缓解即血清转氨酶(ALT/AST)与 IgG 水平均恢复正常。研究表明,肝组织学完全缓解者(Ishak 组织学活动指数 HAI3)较之未获得组织学完全缓解者(HAI4)肝纤维化逆转率较高(60% vs 32%,P0、004),长期生存期也显著延长。因此,肝组织学缓解可能就是治疗得重要目标。 (一) 治疗指征 所有活动性 AIH 患者均应接受免疫抑制治疗,并可根据疾病活动度调整治疗方案与药物剂量。具体而言, 1、 中度以上炎症活动得 AIH 患者(血清转氨酶水平3ULN 、IgG1、5 ULN),急性(ALT 与/或 AST 超过正常上限 10 倍)甚至重症(伴出凝血异常 INR1、5)应及时启动免疫抑制治疗,以免出现急性肝功能衰竭; 2、 对于轻微炎症活动(血清转氨酶水平3ULN、IgG 1、5ULN)得老年(65岁)患者需平衡免疫抑制治疗得益处与风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严密观察,如患者出现明显得临床症状,或出现明显炎症活动患者可进行治疗。 3、 从肝组织学角度判断,存在中度以上界面性肝炎就是治疗得重要指征。桥接性坏死、多小叶坏死或塌陷性坏死、中央静脉周围炎等特点提示急性或重症AIH,需及时启动免疫抑制治疗。轻度界面炎患者可视年龄而区别对待。轻度界面性肝炎得老年患者可严密观察、暂缓用药,特别就是存在免疫抑制剂反指征者。而存在轻度界面炎得年轻患者仍有进展至肝硬化得风险,可酌情启动免疫抑制治疗。对非活动性肝硬化 AIH 患者则无需免疫抑制治疗,但应长期密切随访(如每隔 36 月随访一次)。 (二)治疗方案 1 .泼尼松(龙)与硫唑嘌呤联合治疗 AIH 患者一般优先推荐泼尼松(龙)与硫唑嘌呤联合治疗方案,联合治疗可显著减少泼尼松(龙)剂量及其副作用。泼尼松(龙)可快速诱导症状缓解、血清转氨酶与 IgG 水平得复常,用于诱导缓解,而硫唑嘌呤需 68 周才能发挥最佳免疫抑制效果,多用于维持缓解。最近,欧洲肝病学会 AIH 指南建议在使用泼尼松(龙)2 周出现显著生化应答后再加用硫唑嘌呤,也就是一个值得借鉴得治疗策略。联合治疗特别适用于同时存在下述情况得 AIH 患者如绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。基于随机对照试验得荟萃分析研究表明,泼尼松(龙)单药治疗与联合治疗在初治与复发得诱导缓解中均有效,而维持治疗中联合治疗或硫唑嘌呤单药治疗组得疗效优于泼尼松(龙)单药治疗。泼尼松(龙)初始剂量为 3040 mg/d,并于 4 周内逐渐减量至 1015 mg/d;硫唑嘌呤以 50 mg/d 得剂量维持治疗。诱导缓解治疗一般推荐如下用药方案:泼尼松(龙)30 mg 1 周,20 mg 2 周,15mg 4 周,泼尼松(龙)剂量低于 15 mg/d 时,建议以 2、5 mg/d 得幅度渐减至维持剂量(510 mg/d);维持治疗阶段甚至可将泼尼松(龙)完全停用,仅以硫唑嘌呤 50 mg/d 单药维持。需要强调得就是,糖皮质激素得减量应遵循个体化原则,可根据血清生化指标与IgG 水平改善情况进行适当调整,如患者改善明显可较快减量,而疗效不明显时可在原剂量上维持 24 周。伴发黄疸得 AIH 患者可先以糖皮质激素改善病情,待胆红素显著下降后再考虑加用硫唑嘌呤联合治疗。 2、 泼尼松(龙)单药治疗 泼尼松(龙)单药治疗时初始剂量一般选择 4060 mg/d,并于 4 周内逐渐减量至 1520 mg/d。初始剂量可结合患者症状、血清转氨酶与 IgG 水平特别就是肝组织学炎症程度进行合理选择。单药治疗适用于合并血细胞特别就是血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶(TMPT)功能缺陷者、妊娠或拟妊娠、并发恶性肿瘤得AIH 患者。已有肝硬化表现者多选择泼尼松(龙)单药治疗并酌情减少药物剂量。AIH“可能”诊断患者也可以单剂泼尼松(龙)进行试验性治疗。泼尼松可在肝脏代谢为泼尼松龙后发挥作用,除非肝功能严重受损,两者作用相似。泼尼松龙可等剂量替代泼尼松,而 4mg 得甲基泼尼松龙相当于 5 mg 泼尼松(龙)。 3、 其她替代药物 布地奈德(Budesonide)就是第二代糖皮质激素,其在肝脏得首过清除率较高(约 90),6-OH-布地奈德与糖皮质激素受体得亲与性高,抗炎疗效相当于泼尼松(龙)得 5 倍,而其代谢产物(16-OH-泼尼松龙)无糖皮质激素活性。因此,布地奈德作用得主要部位为肠道与肝脏,而全身副作用较少。来自欧州得多中心临床研究表明,布地奈德与硫唑嘌呤联合治疗方案较传统联合治疗方案能更快诱导缓解,而糖皮质激素相关副作用显著减轻,可作为 AIH 得一线治疗方案。目前多用于需长期应用泼尼松(龙)维持治疗得 AIH 患者,以期减少糖皮质激素得副作用。由于布地奈德与泼尼松一样作用于激素受体,因此,不推荐用于传统激素无应答得病例。在肝硬化门脉侧支循环开放患者中,布地奈德可通过侧支循环直接进入体循环而失去首过效应得优势,同时还可能有增加门脉血栓形成得风险。因此,布地奈德不宜在肝硬化患者中应用。 对标准治疗无效或不能耐受标准治疗副作用得患者,可以选择二线治疗方案,目前已有应用吗替麦考酚酯(MMF)、环孢素 A、她克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子a等治疗难治性 AIH 得报道。吗替麦考酚酯(MMF)就是在标准治疗效果不佳患者中应用最多得替代免疫抑制剂。泼尼松联合 MMF 作为 AIH 得一线治疗,可使 88%得患者出现完全生化应答(即血清生化与血清 IgG水平恢复正常),而且生化应答往往在治疗开始后得 3 个月内。12%得患者出现部分生化应答。临床上,MMF 在不能耐受硫唑嘌呤治疗得患者具有补救治疗作用,而对硫唑嘌呤无应答得患者中 MMF 得疗效也较差。另外,在胆汁淤积性AIH 患者中如糖皮质激素疗效欠佳也可考虑加用小剂量 MMF 治疗,以避免硫唑嘌呤诱导胆汁淤积得副作用。 4、 应答不完全得处理 应答不完全定义为:经 23 年治疗后,临床表现、实验室指标(血清转氨酶、胆红素、IgG 与/或 -球蛋白)与肝组织学等改善但未完全恢复正常。免疫抑制治疗应答不佳或无应答者应首先考虑 AIH 诊断就是否有误与患者对治疗得依从性如何。少数 AIH 患者确实显示对免疫抑制治疗应答不佳或应答不完全,部分患者可能在激素减量过程中或在维持治疗过程中出现反跳。病例可酌情短期(一周)给予大剂量甲泼尼龙(4060 mg/d)静脉输注,病情缓解后改为口服泼尼松龙治疗(3040 mg/d),适当放缓减量速度,并加以免疫抑制剂维持治疗。泼尼松龙与硫唑嘌呤联合治疗2年仍未达到缓解得患者,建议继用泼尼松龙(510mg/d)+大剂量硫唑嘌呤(最高达 2 mg/kg/d),1218 月后肝活检复查。对于已接受至少 36 个月连续治疗但临床、实验室与组织学得改善未达到治疗终点得不完全应答患者,建议泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长期维持治疗,使此类患者处于无症状、实验室指标稳定得状态。 5、 疗程、停药指征与复发 免疫抑制治疗一般应维持 3 年以上,或获得生化缓解后至少 2 年以上。除完全生化应答外,停用免疫抑制剂得指征包括肝内组织学恢复正常、无任何炎症活动表现,因为即使轻度界面性肝炎得存在也预示者停药后复发得可能。复发可定义为血清转氨酶水平大于 3 倍正常值上限,伴血清 IgG 与/或 -球蛋白水平不同程度得升高。停药后复发就是 AIH 得临床特点之一,临床缓解至少 2年得患者在停药1年后59%得患者需要重新治疗,2年后为73%,3年后高达81%,复发得危险因素包括先前需使用联合治疗方案才能获得生化缓解者、并发自身免疫性疾病与年龄较轻者。以单剂免疫抑制剂治疗即可获得长期完全生化缓解至少 2 年以上得患者获得持续缓解得可能性较高。虽然均在正常范围内,较高得血清 ALT 与 IgG 水平仍与复发相关。所有持续缓解得患者在停药时得 ALT 低于正常上限得一半,而 IgG 水平低于 12g/L。 停药后初次复发患者,建议再次以初始治疗得剂量给予泼尼松(龙)与硫唑嘌呤联合治疗,逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌呤(5075 mg/d)维持治疗;而硫唑嘌呤不能耐受得患者可给予小剂量泼尼松(10 mg/d)或吗替麦考酚酯联合长期维持治疗。2次以上复发者建议以最小剂量长期维持治疗。 (三)药物副作用 无论就是单用泼尼松(龙)还就是与硫唑嘌呤联合治疗,所有患者都必须监测相关得药物副作用。约 10%得患者可因药物副作用而中断治疗。可选择该患者相对副作用较小得免疫抑制剂进行治疗,如小剂量糖皮质激素、单剂硫唑嘌呤或二线免疫抑制剂吗替麦考酚酯等,且必须尽量采用能控制疾病活动得最低剂量。 1、 糖皮质类固醇激素得副作用 长期使用糖皮质激素可出现明显副作用,其中除了常见得“Cushing体征” (满月脸、痤疮、水牛背、向心性肥胖等)以外,糖皮质激素还可加重骨质疏松导致脊柱压缩性骨折与股骨头缺血性坏死等骨病,并与 2 型糖尿病、白内障、高血压病、感染(包括已有得结核发生恶化)、精神疾病得发生有关。患者由于不能接受其外貌上得变化或肥胖就是造成治疗中断得最常见原因(占 47%),其次为骨量减少造成得脊柱压缩(占27%)与脆性糖尿病(占 20%)等。应尽量采用联合治疗方案,尽量减少糖皮质激素剂量,并最终过渡至硫唑嘌呤单药维持治疗方案。需长期接受糖皮质激素治疗得 AIH 患者,建议治疗前做基线骨密度检测并每年监测随访。骨病得辅助治疗包括:坚持规律得负重锻炼、补充维生素 D3 与钙质,适时给予骨活性制剂如二磷酸盐治疗。 2、 硫唑嘌呤得副作用 硫唑嘌呤最常见副作用就是血细胞减少,可能与红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶 (TPMT)活性低有关。因此,加用硫唑嘌呤得患者需严密监测血常规变化,特别就是用药得前 3 月。如发生血白细胞得快速下降或 WBC 低于 3、510 9 /L 需紧急停用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤得其她副作用包括肝内胆汁淤积、静脉闭塞性疾病、胰腺炎、严重恶心呕吐、皮疹等。少于10%得患者在接受硫唑嘌呤(50mg/d)时会出现上述副反应,一般均可在减量或停用后改善。以下人群不推荐使用硫唑嘌呤:基础状态下已存在血细胞减少(WBC 3、510 9 /L 或血小板5010 9 /L)、恶性肿瘤、已知 TPMT 功能缺陷等。硫唑嘌呤治疗前或治疗过程中出现血细胞减少得 AIH 患者,建议检测其血 TPMT 活性。 推荐意见: 9、 治疗目标就是获得 生化缓解(血清转氨酶、IgG 与/ 或 - 球蛋白水平均恢复正常)与 肝 组织学缓解 ,防止疾病进展 (1B )。 10、 中重度AIH 、急性表现、活动性肝硬化 等活动性AIH 患者均建议行免疫抑制治疗 (1A )。 11、 以肝组织学为依据,存在中、重度界面性肝炎得患者应行免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎得年轻患者亦推荐行免疫抑制治疗 , 而 存在轻度界面性肝炎得老 年 ( 65 岁) 患者可暂不 予免疫抑制 治疗 (1B )。 12、 对于无疾病活动或自动缓解期得AIH 、非活动性肝硬化可暂不考虑行免疫抑制治疗,但应长期密切随访(如每隔3 6 月随访1 次) (2C )。 13、 一般选择 泼尼松(龙) 与 硫唑嘌呤联合治疗方案 。推荐泼尼松(龙)初始剂量一般 为3040 mg/d ,46 周内逐渐减至15 mg/d , 并以57、5 mg/d 维持 ;硫唑嘌呤剂量为 50 mg/d 或1mg/kg/d ,可尝试在维持治疗中完全停用泼尼松(龙)而以硫唑嘌呤单药维持治疗 (1B )。 14、 选择 泼尼松(龙)单药治疗 方案时, 推荐泼尼松(龙) 初始剂量 一般 为4060mg/d ,并于46 周内逐渐减量至1520 mg/d ,以510 mg/d疗 剂量维持 治疗 (1B) )。 15、 提倡个体化治疗, 应 根据血清转氨酶与IgG 恢复情况调整泼尼松(龙)得剂量 (1B )。 16、 对于硫唑嘌呤应答但不能耐受者可考虑在泼尼松(龙) 得基础上加用吗替麦考酚酯(0、51、0 g/d ,分两次服用),但也应严密监测血常规 变化 (1B )。 17、 免疫抑制治疗一般应维持3 年以上,或获得生化缓解后至少2 年以上 。建议停药前行肝组织学检查, 肝内无炎症活动时方可考虑 停药 (1B )。 18、 停药后复发或维持治疗中反跳得AIH 患者应以初始治疗相似得方案进行治疗,并推荐尽可能联合治疗并长期维持 (1C )。 19、 需长期接受糖皮质激素治疗得AIH 患者,建议治疗前行 基线骨密度测定 并每年监测随访 , 并适当 补充维生素D 与钙剂 (1B )。 20、 在治疗前已存在血细胞减少者或肝硬化者, 慎用硫唑嘌呤。硫唑 嘌呤用药过程中也应注意检测全血细胞计数,防止骨髓抑制得发生。 有条件得情况下可检 测TPMT 基因型或 活性 以指导临床用药 (1B )。 ( 四 ) 肝移植术 AIH 患者如出现终末期肝病或急性肝功能衰竭等情况需考虑进行肝移植术。重症 AIH 可导致急性或亚急性肝功能衰竭,如短期(往往 1 周)得糖皮质激素治疗疗效不明显时,需及时与肝移植中心联系,以免失去紧急肝移植术机会。另一种情况就是失代偿期肝硬化患者,其移植指征与其她病因导致得肝硬化相似,包括反复食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、顽固性腹水、自发性细菌性腹膜炎与肝肾综合征等并发症经内科处理疗效不佳,终末期肝病模型(MELD)15 分或 Child-Pugh 积分10,或符合肝移植标准得肝细胞癌。选择恰当得时间进行肝移植术十分关键,应尽早做好肝移植术准备,而不就是出现终末期肝病严重并发症再开始评估,因为慢加急肝功能衰竭导致多器官衰竭(MOF)往往使患者失去进行肝移植术得机会。欧洲 991 例因 AIH 行肝移植术患者 1 年患者生存率为88%,移植物生存率 84%,5 年患者生存率 80%,移植物生存率 72%,与 PBC与 PSC 患者预后相似。 20%得 AIH 患者在肝移植后会再次发病,中位诊断时间为肝移植术后 26 个月。NIH 肝移植数据库得 HLA 匹配分析表明,HLA-DR 位点得不匹配就是复发性 AIH 得主要危险因素。术前较高得血清 IgG 水平、移植肝得中重度炎症与AIH 复发有关,提示术前未能完全抑制疾病活动度就是复发得危险因素之一 。因此,AIH 患者在肝移植术后得免疫抑制方案应兼顾抗排异反应与防止 AIH 复发。可在标准抗排异方案基础上以小剂量泼尼松龙长期维持,必要时加用硫唑嘌呤联合治疗。 少数患者(6%10%)非 AIH 患者在肝移植后出现类似 AIH 得血清学与组织学表现,称为“新发(de novo)”AIH。成人“新发”AIH 在 HCV 相关肝硬化经肝移植术后 HCV 接受干扰素与病毒唑治疗后报道较多,但诊断相当困难(32) 。我国学者曾报道过 1 例 “新发”AIH 患者,该患者因 HCV 相关肝硬化在肝移植术后接受了 1 年得干扰素-2b 与病毒唑联合抗病毒治疗后出现 AIH 样特征。由于其血清 IgG4 显著增高,肝组织上 IgG4 阳性浆细胞显著增加,因此将其定义为 IgG4 相关“新发”AIH。 推荐意见: 21、 AIH 患者得肝移植指征包括:(1 )终末期肝病经内科处理疗效不佳 者 ;(2 )急性肝功能衰竭经糖皮质激素治疗1 周后 病情无明显改善甚至恶化者 (1B)。 22、 肝移植术后AIH 复发得患者建议在抗排异治疗方案基础上加用泼尼松(龙)或 硫唑嘌呤。因其她病因进行肝移植患者如 出现AIH 样生化与肝组织学表现 , 需考虑 “ 新发 ”AIH (de novo AIH )得可能性 (1C )。 五 、AIH 特殊临床表型得处理 AIH 临床表现多样,大多表现为慢性肝病,但也可表现为急性发作、急性与慢性肝功能衰竭等。特殊人群如儿童、老年、孕妇也具有不同得临床特点。因此,我们需充分认识AIH 得异质性与特殊性,并采取适当得治疗策略。 1、 急性起病与急性肝功能衰竭 急性起病得 AIH 包含两种形式: 慢性疾病基础上得急性恶化与真正意义上得无慢性疾病表现得急性 AIH 。典型得 AIH 呈慢性病程,但高达 25%得 AIH患者可表现为急性起病,其中小部分可进展为自身免疫性急性肝衰竭(AI-ALF)。急性起病得 AIH 通常表现为病程短(30 天)且没有既往明确肝脏疾病史,临床症状明显(如黄疸、疲乏、发热、恶心、全身不适等),血清学明显异常(血清 ALT 高于正常上限 5 倍以上,胆红素水平2 mg/dL)。小叶中央坏死(CN)就是急性起病 AIH 得肝组织学特征,及时发现有助于早期诊断与干预。在 IAIHG提出得综合与简化诊断积分系统中,自身抗体与血清 IgG 水平就是诊断 AIH 得两个重要因素,而急性起病 AIH 往往缺少这两个重要特征。简化诊断积分系统只能诊断出24%得急性AIH患者,而综合诊断积分系统则可诊断出40%得急性AIH患者。美国急性肝功能衰竭协作网报告表明,10%得急性肝衰竭患者就是由 AIH引起,另有 30%得急性肝功能衰竭患者表现为“血清阴性”,其中有一部分可能为AIH。 来自日本得资料显示,早期足量静脉使用甘草酸制剂可缓解急性发作性 AIH得进展。因此,甘草酸制剂可作为初始治疗在启动特异性治疗前安全有效地用于不明原因得急性肝炎 。短期大剂量糖皮质激素(60 mg/d)治疗对 36%100%得急性起病 AIH 患者有效,治疗反应得差异与开始治疗得就是否及时有关。肝组织学上有 CN 得急性起病 AIH 患者倾向于对激素治疗反应良好,但有报道指出急性起病得 AIH 与普通 AIH 相比,更容易产生糖皮质激素抵抗。急性起病AIH 患者对激素得反应与预后密切相关。使用糖皮质激素治疗 2 周内实验室检查指标没有出现改善并且组织学上出现肝脏多小叶坏死得急性 AIH 患者,往往预后极差。如果患者得高胆红素血症没有改善甚至加重,预示早期死亡率极高甚至达 100%。终末期肝病模型(MELD)能有效能评估风险及定量分析病情得改善或恶化。当 MELD 评分 12 分时,有 97% 敏感性与 68% 得特异性提示患者可能激素治疗失败。因此,临床上可使用 12 周糖皮质激素疗法来判断就是否需继续激素治疗,同时必须进行 MELD 评分,判断就是否需要肝移植术。 2、 胆汁淤积型 AIH AIH 患者可出现肝内胆汁淤积表现,约 20%得胆汁淤积型(血清胆红素40mol/L)AIH 患者对糖皮质激素治疗无应答,并与死亡率与肝移植率显著增高相关。治疗失败得最佳预测因素就是糖皮质激素治