学术讨论—肝性脑病诊治进展.ppt

肝性脑病治疗肝性脑病治疗(ZH(ZH LILI O)O)新进新进展展第一页，共四十七页。参考文献参考文献中国肝性脑病诊断中国肝性脑病诊断(zhndun)(zhndun)治疗专家共识治疗专家共识 2009欧洲肝病肠外营养指南欧洲肝病肠外营养指南 20092010 AASLD资料资料中国肝性脑病诊治共识意见中国肝性脑病诊治共识意见 2013第二页，共四十七页。几个几个(J(J )问题问题肝性脑病血氨一定升高吗？肝性脑病发作(fzu)一定要限制蛋白摄入吗？肝性脑病可以使用白蛋白吗？第三页，共四十七页。报告报告(B(B OGOG O)O)内容内容u概念u病因及诱因u发病机制u临床表现u检查u诊断及鉴别(jinbi)诊断u治疗第四页，共四十七页。肝性脑病的概念肝性脑病的概念(G(G INIINI N)N)肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）过去称为肝性昏迷（hepatic coma）由严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍(zhng i)、行为失常和昏迷。第五页，共四十七页。病因病因(B(B NGYNGY N)N)肝硬化、重症肝炎、暴发性肝功能衰竭、原发性肝癌、严重胆道感染及妊娠期急性脂肪肝。确定(qudng)这些病因通常并不困难，但临床上常需在肝病基础上寻找诱发HE的因素。第六页，共四十七页。诱因诱因(Y(Y UYUY N)N)药苯二氮棹类、麻醉剂、酒精 氨消化道出血、感染、便秘、蛋白摄入过多低血容量利尿、腹泻、呕吐、出血、大量放胸腹水 门体分流手术或自然分流血管阻塞门静脉、肝静脉血栓HCC原发性肝癌第七页，共四十七页。发病发病(F(F B B NG)NG)机制机制一、氨中毒一、氨中毒(zhngd)学说学说二、细菌感染和炎性反应二、细菌感染和炎性反应三、三、-氨基丁酸氨基丁酸/苯二氮卓（苯二氮卓（GABA/BZ）神经递质和）神经递质和假性神经递质假性神经递质学说学说四、其他四、其他1.低钠血症低钠血症2.锰中毒锰中毒3.乙酰胆碱减少乙酰胆碱减少第八页，共四十七页。神经毒素神经毒素-NH3-NH3对脑功能对脑功能(G(G NGNNGN NG)NG)影响影响干扰脑细胞三羧酸循环，能量(nngling)供应不足增加脑对中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的摄取增加脑星形胶质细胞合成谷氨酰胺-脑水肿氨直接干扰神经的电活动第九页，共四十七页。NH3NH3来源来源(L(L IYUIYU N)N)一、肾脏肌肉少量产氨，消化道是氨产生的主要部位二、肠道氨来源(liyun)谷氨酰胺在肠上皮细胞代谢后产生（谷氨酰胺 NH3谷氨酸）肠道细菌对含氮物质的分解（尿素 NH3CO2）pH6第十页，共四十七页。20132013重庆重庆(ZH(ZH N QN Q N)N)共识意见：共识意见：1各种原因引起的急、慢性肝功能衰竭，尤其是肝硬化等终末期肝脏疾病是我国肝性脑病/轻微型肝性脑病的主要原因。2大多数肝性脑病轻微型肝性脑病的发生均有诱因。出血、感染和电解质紊乱是常见(chn jin)诱因。3氨中毒学说仍然是肝性脑病轻微型肝性脑病的主要机制，多种因素相互协同，相互依赖，互为因果。共同促进了肝性脑病轻微型肝性脑病的发生和发展。第十一页，共四十七页。临床表现临床表现一期（前驱期）焦虑、欣快激动、淡漠、睡眠倒错、健忘等轻度(qn d)精神异常，可有扑翼样震颤（flapping tremor）。此期临床表现不明显，易被忽略。二期（昏迷前期）嗜睡、行为异常（如衣冠不整或随地大小便）、言语不清、书写障碍及定向力障碍。有腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛及Babinski征阳性等神经体征，有扑翼样震颤。第十二页，共四十七页。扑翼样震颤扑翼样震颤(ZH(ZH N CHN CH N)N)第十三页，共四十七页。临床表现临床表现三期（昏睡期）昏睡，但可唤醒，各种神经体征持续或加重(jizhng)，有扑翼样震颤，肌张力高，腱反射亢进，锥体束征常阳性。四期（昏迷期）昏迷，不能唤醒。由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。浅昏迷时，腱反射和肌张力仍亢进；深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低。第十四页，共四十七页。肝性脑病临床肝性脑病临床(L(L N CHUN CHU N)N)分析分析A：急性(jxng)肝功能衰竭相关肝性脑病B：门-体循环分流相关肝性脑病，无肝细胞损伤相关肝病C：肝硬化相关肝性脑病，伴门静脉高压或门静脉-体循环分流（包括轻微型肝性脑病）第十五页，共四十七页。C C型肝性脑病型肝性脑病第十六页，共四十七页。第十七页，共四十七页。检查检查(JI(JI NCHNCH)1.血氨：慢性肝性脑病尤其(yuq)是门体分流性脑病患者多有血氨升高，急性肝性脑病患者血氨可以正常2.脑电图：脑电图的改变特异性不强，尿毒症、呼吸衰竭、低血糖亦可有类似改变。此外，脑电图对亚临床肝性脑病和I期肝性脑病的诊断价值较小3.诱发电位（evoked potentiais）：可用于轻微肝性脑病的诊断和研究。第十八页，共四十七页。血氨血氨肝性脑病患者血氨检测是最有价值的生化检查，但是测动脉还是静脉血氨呢？动脉血氨为静脉血氨的0.5-2倍要求(yoqi)隔绝空气，30分钟内做完。正常静脉血氨水平并不能排除HE。因此测定动脉血氨更为合理。第十九页，共四十七页。检查检查(JI(JI NCHNCH)4.心理智能测验（psychometric test）适合于肝性脑病的诊断和轻微肝性脑病的筛选。这些方法简便，无需特殊器材，但受年龄、教育(jioy)程度的影响5.影像学检查：急性肝性脑病患者头部CT或MRI可发现脑水肿；而慢性可有不同程度脑萎缩6.临界视觉闪烁频率（critical fricker-fusion frequency）:用于检测轻微肝性脑病第二十页，共四十七页。数字连接数字连接(LI(LI NJINJI)试验试验第二十一页，共四十七页。1 14 4期期HEHE的诊断可依据下列异常的诊断可依据下列异常(Y(Y CHCH NG)NG)而建立而建立有严重肝病和（或）广泛门体侧支循环形成基础出现精神紊乱、昏睡或昏迷(hnm)，可引出扑翼样震颤有肝性脑病的诱因反映肝功能的血生化指标明显异常及（或）血氨增高脑电图异常第二十二页，共四十七页。轻微轻微HEHE的诊断的诊断(ZH(ZH NDUNDU N)N)依据：依据：有严重肝病和（或）广泛门体侧支循环形成的基础(jch)；心理智能测验、诱发电位、头部CT或MRI检查及临界视觉闪烁频率异常。第二十三页，共四十七页。鉴别鉴别(JI(JI NBINBI)诊断诊断精神疾病中毒性脑病，包括酒精性脑病或酒精戒断综合征、急性(jxng)中毒、重金属(汞、锰等)脑病等其他代谢性脑病，包括酮症酸中毒、低血糖症、低钠血症、肾性脑病、肺性脑病和韦尼克脑病等。颅内病变，包括蛛网膜下腔、硬膜外或脑内出血，脑梗死，脑肿瘤，颅内感染，癫痫等。第二十四页，共四十七页。治疗治疗(ZH(ZH LILI O)O)去除诱因 限制(xinzh)蛋白摄入减少肠道内氨的生成和吸收促进氨的代谢改善氨基酸平衡基础疾病的治疗 蛋白(dnbi)细 菌NH4+NH3第二十五页，共四十七页。治疗治疗(ZH(ZH LILI O)O)传统的观点：肝性脑病患者需短期限制蛋白的摄入，从而(cng r)降低血氨。第二十六页，共四十七页。治疗治疗(ZH(ZH LILI O)O)最新的观点：限制(xinzh)蛋白，短时间内并不能降低血氨需要考虑蛋白质代谢终末期肝硬化患者的骨骼肌组织替代功能衰竭的肝脏发挥去氨作用第二十七页，共四十七页。治疗治疗(ZH(ZH LILI O)O)结果(ji gu)：两组HE发作无明显差异，两组患者的蛋白合成率相当，但是低蛋白组患者蛋白分解率明显增高。第二十八页，共四十七页。肝性脑病可以肝性脑病可以(K(K Y Y)使用白蛋白吗？使用白蛋白吗？vs白蛋白白蛋白白蛋白血氨血氨VS第二十九页，共四十七页。治疗治疗(ZH(ZH LILI O)O)去除诱因限制蛋白摄入减少肠道内氨的生成和吸收(xshu)促进氨的代谢改善氨基酸平衡基础疾病的治疗第三十页，共四十七页。减少肠道内氨的生成减少肠道内氨的生成(SH(SH N CHN CH N)N)和吸收和吸收清洁肠道降低(jingd)肠道PH抑制肠道细菌生长第三十一页，共四十七页。抑制抑制(Y(Y ZHZH)肠道细菌生长肠道细菌生长新霉素甲硝唑利福(l f)昔明喹诺酮类第三十二页，共四十七页。利福利福(L(L F F)昔明昔明是利福霉素的衍生物。特点为广谱，口服(kuf)不吸收，是一种高效低毒的肠道抗生素道抗生素。药物药物抗菌谱抗菌谱副作用副作用利福昔明利福昔明对金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，肠球菌，艰难梭状杆菌，拟杆菌有效周围水肿，恶心，胀气，头痛氨基糖甙氨基糖甙类类对上述细菌活性极低肾功能不全，损伤听力喹诺酮类喹诺酮类抗菌谱较利福昔明窄中枢神经系统副作用第三十三页，共四十七页。EASL2014EASL2014：利福昔明可预防急性出血患者：利福昔明可预防急性出血患者(HU(HU NZHNZH)发生肝性脑病发生肝性脑病该研究连续地选择了年龄为 18-75 岁、伴有静脉曲张破裂出血的肝硬化患者53名，排除肝性脑病患者，随机分为 L（lactulose）组和 R（rifaximin）组。两组患者均根据 Baveno V 指南(zhnn)采取急性静脉曲张破裂出血的标准方案治疗R组：26 人（平均年龄 42.3 岁，21 名男性；服用(f yn)利福昔明）L组：27 人（平均年龄 44.2 岁，22 名男性；服用乳果糖）出血情况（平均动脉压 80.010.3 VS 81.59.6mmHg）、血红蛋白浓度（8.11.6 VS 8.61.9 g/dL）、出血后距内镜治疗的时间（6.52.5 VS 7.02.9 小时）、食管源性出血的比例（93%VS 88%）、肝性脑病的发生率（L 组 5/27 VS R 组 4/26）和死亡率（L 组 3/27 VS R 组 3/26）都相似。在预防急性静脉曲张破裂出血患者发生肝性脑病的作用上，利福昔明与乳果糖效果相近第三十四页，共四十七页。尿素酶抑制剂及尿素酶抑制剂及根除根除(G(G NCH)NCH)幽门螺杆菌幽门螺杆菌(HP)(HP)治疗治疗尿素酶抑制剂乙酞轻酞胺、辛酞轻酞胺或烟酞经酞胺等能特异地抑制肠内各种尿素酶(包括细菌(xjn)的尿素酶)，减少NH3的形成。Hp可产生尿素酶，导致尿素分解，血氨升高，促进HE的发展。根除幽门螺杆菌(HP)治疗对HE发生的贡献及根除治疗的价值仍需进一步研究。第三十五页，共四十七页。益生菌制剂益生菌制剂(ZH(ZH J J)的使用的使用含双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂可通过调节肠道菌群结构，抑制(yzh)产尿素酶细菌的生长。从而减少肠道氨及其他毒性物质的产生及吸收。第三十六页，共四十七页。益生菌制剂益生菌制剂(ZH(ZH J J)的使用的使用开放性研究，包括190例肝硬化病人，其中55%有MHE。治疗1月。分组 乳果糖30-60ml/d 益生菌胶囊（包括乳酸杆菌、粪链球菌的四联活菌制剂(zhj)）同时接受两种治疗结果：患者在神经心理测试、P300听觉诱发电位及血氨等指标上均有明显的改善，且三组间疗效相当。Sharma P et al.Eur J Gastroenterol Hepatol.2008,20:506-511第三十七页，共四十七页。治疗治疗(ZH(ZH LILI O)O)去除诱因限制蛋白摄入减少肠道内氨的生成和吸收(xshu)促进氨的代谢改善氨基酸平衡基础疾病的治疗第三十八页，共四十七页。促进促进(C(C J J N)N)氨的代谢氨的代谢苹果酸草酰乙酸天门冬氨酸延胡索酸精氨琥珀酸三羧酸(su sun)循环精氨酸瓜氨酸鸟氨酸尿素(nio s)循环尿素第三十九页，共四十七页。促进促进(C(C J J N)N)氨的代谢氨的代谢为什么临床上现在不推荐(tujin)使用谷氨酸钠、谷氨酸钾？只能暂时(znsh)降低血氨，不能透过血脑屏障，不能降低脑组织中的氨；诱发代谢性碱中毒，反而加重HE。第四十页，共四十七页。治疗治疗(ZH(ZH LILI O)O)去除诱因限制蛋白(dnbi)摄入减少肠道内氨的生成和吸收促进氨的代谢改善氨基酸平衡基础疾病的治疗第四十一页，共四十七页。支链氨基酸的使用支链氨基酸的使用(SH(SH Y Y NG)NG)研究发现BCAA代谢在ALF是降低的，而在CLF则是增高的，提示前者不宜补充BCAA制剂(zhj)，后者则可补充BCAA制剂。根据不同类型肝衰竭患者体内BCAA代谢情况，加以区别对待。第四十二页，共四十七页。人工人工(R(R NGNG NG)NG)肝肝血浆置换、血液(xuy)灌流、血液(xuy)滤过、血液(xuy)滤过透析(hemodiafiltration，HDF)、血浆滤过透析(plasmadiafiltration，PDF)、分子吸附再循环系统(molecular absorbent recycling system，MARS)、部分血浆分离和吸附系统(Prometheus)第四十三页，共四十七页。几个几个(J(J )问题问题肝性脑病血氨一定升高吗？肝性脑病发作一定要限制蛋白摄入吗？肝性脑病可以(ky)使用白蛋白吗？第四十四页，共四十七页。共识共识(N SHN SH)意见意见1寻找及去除诱因是治疗肝性脑病轻微型肝性脑病的基础2c，A。2肝性脑病1级和2级患者推荐非蛋白质能量摄入量为10461464 kJkg-1d-1。蛋白质起始摄入量为05 gkg-1d-1，之后逐渐增加至1015 gkg-1d-1。肝性脑病3级和4级患者，推荐非蛋白质能量摄入量为1046146kg-1d-1。蛋白质摄入量为0512gkg-1d-1 1a，B。3乳果糖是美国FDA批准用于治疗肝性脑病的一线药物。可有效改善肝硬化患者的肝性脑病轻微型肝性脑病。提高患者的生活质量及改善肝性脑病患者的存活率。其常用剂量是每次口服1530 mL，23次d，以每天产生23次pH6的软便为宜。当无法口服时。可保留灌肠给药 1a，A。4拉克替醇可改善肝硬化患者的肝性脑病，提高患者的生活质量。疗效与乳果糖相当。推荐的初始剂量为06 gkg，分3次于就餐时服用。以每日排软便2次为标准(biozhn)来增减本药的服用剂量 1a，A。第四十五页，共四十七页。共识共识(N SHN SH)意见意见5利福昔明n晶型被美国FDA批准用于治疗肝性脑病，可有效维持肝性脑病的长期缓解并可预防复发。提高肝硬化患者智力测验结果。改善轻微型肝性脑病。我国批准剂量为400 mg次。每8 h口服1次 1a。B 。6门冬氨酸鸟氨酸可降低肝性脑病患者的血氨水平。对肝性脑病轻微型肝性脑病具有治疗作用 1a，B。7益生菌治疗可降低肝性脑病患者血氨水平。减少肝性脑病的复发。并对轻微型肝性脑病患者有改善作用 1c。A。8对于肝性脑病患者出现严重精神异常表现。如躁狂、危及自身或他人安全及不能配合(pih)治疗者，适当应用镇静剂有利于控制症状，但药物选择和剂量需个体化，应向患者家属充分告知利弊和潜在风险，并获得知情同意3，B。9人工肝支持系统可降低血氨、炎性反应因子、胆红素等毒素。有助于改善肝功能衰竭患者肝性脑病的临床症状，但应注意防治相关并发症 2b，B 。第四十六页，共四十七页。内容(nirng)总结肝性脑病治疗新进展。诊断及鉴别诊断。三、-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）神经递质和。四期（昏迷期）昏迷，不能唤醒。B：门-体循环分流相关肝性脑病，无肝细胞损伤相关肝病。此外，脑电图对亚临床肝性脑病和I期肝性脑病的诊断价值较小。肝性脑病患者血氨检测是最有价值的生化检查，但是(dnsh)测动脉还是静脉血氨呢。反映肝功能的血生化指标明显异常及（或）血氨增高。传统的观点：肝性脑病患者需短期限制蛋白的摄入，从而降低血氨第四十七页，共四十七页。