胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药.ppt

1目的要求：目的要求：1 1、掌握、掌握(zhngw)(zhngw)毛果芸香碱对眼睛的作用毛果芸香碱对眼睛的作用2 2、掌握有机磷酸酯类中毒机理及解救、掌握有机磷酸酯类中毒机理及解救3 3、熟悉新斯的明的作用特点、熟悉新斯的明的作用特点4 4、了解其他胆碱受体激动药毒豆碱、了解其他胆碱受体激动药毒豆碱、吡定斯的明等吡定斯的明等第一页，共六十四页。2第一节第一节 胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)药药可可与与胆胆碱碱受受体体结结合合(jih)，激激动动受受体体，产生与递质产生与递质乙酰胆碱相似乙酰胆碱相似的作用。的作用。按其对受体亚型的选择性分三种按其对受体亚型的选择性分三种1、M、N胆碱受体激动药；胆碱受体激动药；2、M胆碱受体激动药；胆碱受体激动药；3、N胆碱受体激动药；胆碱受体激动药；第二页，共六十四页。3一、一、一、一、MM、NN胆碱受体激动胆碱受体激动胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)(jdng)(jdng)药药药药既既可可兴兴奋奋M受受体体 产产生生(ch(ch nshng)nshng)M样样作用作用也可兴奋也可兴奋N受体受体 产生产生N样作用样作用第三页，共六十四页。4（一）乙酰胆碱（一）乙酰胆碱（一）乙酰胆碱（一）乙酰胆碱（acetycholine,Achacetycholine,Ach)1 1、性质、性质、性质、性质(xngzh)(xngzh)（1）季季胺胺类类化化合合物物，脂脂溶溶性性低低,化化学性质不稳定学性质不稳定(wndng)，遇水易分解；，遇水易分解；（2）作作用用专专一一性性差差，副副作作用用多多，体体内内易易被被ACHE分分解解工工具具药药无临床应用无临床应用(yngyng)价值。价值。第四页，共六十四页。52、药理作用药理作用（1）M样作用样作用小剂量小剂量iv表现表现：1、内脏平滑肌兴奋、内脏平滑肌兴奋 2、腺体分泌、腺体分泌 3、眼瞳孔缩小、眼瞳孔缩小 4、心脏抑制，血管、心脏抑制，血管(xugun)扩张扩张第五页，共六十四页。6（2）N样作用样作用：剂量较大时，：剂量较大时，N2骨骼肌兴奋；骨骼肌兴奋；N1交感神经节和副交感神经节兴交感神经节和副交感神经节兴奋，表现奋，表现(bioxin)为为优势效应优势效应：胃肠道、膀胱平滑肌和腺体胃肠道、膀胱平滑肌和腺体胆碱胆碱能优势能优势平滑肌兴奋，腺体分泌平滑肌兴奋，腺体分泌；心肌和血管心肌和血管NA神经优势神经优势心肌心肌收缩、血管收缩、血压升高收缩、血管收缩、血压升高；肾上腺髓质：肾上腺髓质：NA分泌分泌第六页，共六十四页。7（3）中枢作用中枢作用(zuyng)：与与学习记忆学习记忆关系密切关系密切 增加胆碱能功能，增进学习记忆；增加胆碱能功能，增进学习记忆；阻断胆碱能通路，导致学习记忆功阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；能减退；第七页，共六十四页。8二、二、M胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)药药第八页，共六十四页。9毛果芸香毛果芸香(ynxing)碱碱（匹罗卡品（匹罗卡品,pilocarpine）（一）（一）来源来源：毛果芸香属植物中提取的生物碱：毛果芸香属植物中提取的生物碱（二）（二）性质性质：叔胺类化合物，水溶液稳定：叔胺类化合物，水溶液稳定(wndng)；（三）（三）药理作用特点药理作用特点：1、全身用药毒性大；、全身用药毒性大；2、对眼和腺体作用明显、对眼和腺体作用明显眼科眼科 用药，滴眼剂；用药，滴眼剂；第九页，共六十四页。10 毛果芸香毛果芸香(ynxing)碱的药理作用：碱的药理作用：心血管作用弱心血管作用弱 缩瞳缩瞳对眼作用对眼作用 降低眼压降低眼压 调节痉挛调节痉挛对腺体的作用：汗腺对腺体的作用：汗腺(hnxin)、唾液腺分泌、唾液腺分泌增加。增加。第十页，共六十四页。111、眼眼：（1）缩瞳缩瞳：虹膜虹膜(hngm)瞳孔瞳孔(tngkng)括约肌括约肌胆碱能神经胆碱能神经(shnjng)支配支配瞳孔括约肌收缩瞳孔括约肌收缩缩瞳缩瞳瞳孔开大肌瞳孔开大肌NA能神经支配能神经支配向外收缩向外收缩扩瞳扩瞳毛果芸香碱毛果芸香碱第十一页，共六十四页。12胆碱能神经胆碱能神经(shnjng)支配括约肌支配括约肌肾上腺素能神经肾上腺素能神经(shnjng)支配开大肌支配开大肌第十二页，共六十四页。13（2）降低眼内压降低眼内压：房水房水 睫状体脉络丛产生睫状体脉络丛产生经瞳孔经瞳孔前房间隙前房间隙经小梁网（滤帘）经小梁网（滤帘）巩膜巩膜(gngm)静脉窦静脉窦血循血循第十三页，共六十四页。14房水产生房水产生(chnshng)(chnshng)及回流及回流 第十四页，共六十四页。15前房角间隙前房角间隙 房水回流房水回流(hu li)受阻受阻眼内压升高眼内压升高小梁网或巩小梁网或巩膜静脉窦硬化膜静脉窦硬化第十五页，共六十四页。16 毛果芸香毛果芸香(ynxing)碱的降眼压机理碱的降眼压机理瞳孔括约肌上瞳孔括约肌上M受体受体括约肌收缩括约肌收缩(shu su)虹膜变薄虹膜变薄前房角间隙前房角间隙扩大扩大有利于房水通过小梁网和巩膜有利于房水通过小梁网和巩膜静脉窦进入血循静脉窦进入血循眼内压眼内压第十六页，共六十四页。17（3）调节痉挛调节痉挛(jn lun)：毛果芸香碱能调：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊糊第十七页，共六十四页。18 睫状肌睫状肌M M受体受体兴奋,睫状肌收睫状肌收缩,睫状肌向眼中睫状肌向眼中心部心部方向拉紧方向拉紧,悬韧带悬韧带(rndi)(rndi)松弛松弛,晶状体变凸晶状体变凸,屈光屈光度增大度增大,近物清楚近物清楚,远物模糊称远物模糊称调节痉挛调节痉挛。睫状肌睫状肌悬韧带悬韧带(rndi)(rndi)第十八页，共六十四页。192、腺体腺体：汗腺和唾液：汗腺和唾液(tuy)分泌增加分泌增加第十九页，共六十四页。203.对平滑肌的作用对平滑肌的作用 兴奋肠道平滑肌，使其收缩张兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率力和蠕动频率(pnl)增加增加.支气管、子宫、膀胱、胆囊和支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性都增加。胆道平滑肌兴奋性都增加。第二十页，共六十四页。21（四）临床（四）临床(ln chun)用途用途 1、青光眼、青光眼 2、拮抗、拮抗(ji kn)扩瞳作用扩瞳作用 3、虹膜炎、虹膜炎第二十一页，共六十四页。221、青光眼青光眼：闭角型闭角型前房角狭窄，眼内压升高；前房角狭窄，眼内压升高；开角型开角型巩膜静脉巩膜静脉(jngmi)窦或小梁网硬化窦或小梁网硬化 房水回流受阻房水回流受阻第二十二页，共六十四页。232、虹膜炎虹膜炎：拮抗扩瞳作用：拮抗扩瞳作用,与扩瞳药交与扩瞳药交替使用，可防止替使用，可防止(fngzh)虹膜与晶状体粘连。虹膜与晶状体粘连。第二十三页，共六十四页。24三、三、N胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)药药烟碱烟碱(nicotine)烟碱是烟叶烟碱是烟叶(yny)(tobacco)中的主要成分。中的主要成分。国产晒烟中含烟碱国产晒烟中含烟碱38%，烤烟后含烟碱烤烟后含烟碱12%。第二十四页，共六十四页。25生物碱，作用生物碱，作用(zuyng)复杂复杂N1受体受体N2受体受体CNS(抗焦虑抗焦虑,抗老年痴呆抗老年痴呆,有很有很大开发价值大开发价值)毒性大毒性大 第二十五页，共六十四页。26剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似,成人致死量约为成人致死量约为50mg.烟碱在粘膜极烟碱在粘膜极易吸收，吸收后易吸收，吸收后8090%在体内破坏在体内破坏(phui)，少部分以原形从肾排出。，少部分以原形从肾排出。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。第二十六页，共六十四页。27第二节第二节 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂一、胆碱酯酶：一、胆碱酯酶：（一一）性性质质：糖糖蛋蛋白白，是是一一种种(y zhn)水水解解胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。第二十七页，共六十四页。28真真性性(zhnxng)胆胆碱碱酯酯酶酶：乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶ACHE胆胆碱碱能能神神经经元元突突触触间间隙隙特异性水解特异性水解Ach；假假 性性 胆胆 碱碱 酯酯 酶酶：丁丁 酰酰 胆胆 碱碱 酯酯 酶酶（BuCHE）存存在在于于各各类类胶胶质质细细胞胞、肝肝脏脏和和血血浆浆水水解解苯苯甲甲酰酰胆胆碱碱和和丁丁酰酰胆碱胆碱。第二十八页，共六十四页。29（二）酶结构特点：（二）酶结构特点：活性中心活性中心有两个能与有两个能与Ach结合部位结合部位1、负电荷的阴离子部位、负电荷的阴离子部位和和Ach的季胺阳离子结合；的季胺阳离子结合；2、酶的酯解部位、酶的酯解部位丝氨酸的羟基丝氨酸的羟基(qingj)构成的构成的酸性酸性作用点和作用点和组氨酸的咪唑林构成组氨酸的咪唑林构成通过共价键和通过共价键和Ach的的酯基结合酯基结合第二十九页，共六十四页。311、Ach+ACHE Ach-ACHE；2、Ach-ACHE复合物复合物 胆碱胆碱+乙乙酰化酰化ACHE；3、乙酰化、乙酰化ACHE 水解水解(shuji)乙酸乙酸+ACHE，酶的活性恢复。，酶的活性恢复。第三十一页，共六十四页。32二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药易逆性的抗胆碱酯酶药易逆性的抗胆碱酯酶药难逆性的抗胆碱酯酶药难逆性的抗胆碱酯酶药 第三十二页，共六十四页。33（一）易逆性抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（新斯的明（neostigmine）1、结构特点：、结构特点：（1）人人工工合合成成,季季胺胺类类化化合合物物，极极性性大大，脂脂溶溶性性小小口服口服(kuf)吸收不规则吸收不规则sc、im；（2）不易通过）不易通过BBB中枢作用不明显；中枢作用不明显；（3）不易透过角膜）不易透过角膜对眼的作用小。对眼的作用小。第三十三页，共六十四页。34药物药物(yow)(yow)结构与药动学结构与药动学因其结构为季胺，故口服难吸收因其结构为季胺，故口服难吸收,为注射为注射量的量的1010倍倍,对眼及中枢对眼及中枢(zhngsh)(zhngsh)作用弱。作用弱。CON(CH3)23(3HC)N+O第三十四页，共六十四页。352、作用机理作用机理(j l)：(1)和胆碱酯酶结合和胆碱酯酶结合 使使Ach水解水解减少减少 神经末梢神经末梢Ach堆积堆积 M样作用样作用 N样作用样作用 第三十五页，共六十四页。36（2）直接与骨骼肌运动终板上的）直接与骨骼肌运动终板上的N2受受 体结合体结合骨骼肌兴奋；骨骼肌兴奋；（3）促进运动神经末梢）促进运动神经末梢(shn jn m sho)释放乙释放乙酰胆碱酰胆碱第三十六页，共六十四页。37药理作用药理作用M样作用样作用1）胃肠道、膀胱、支）胃肠道、膀胱、支 气管气管(qgun)平滑肌兴奋平滑肌兴奋 2）腺体分泌）腺体分泌 3）心血管抑制）心血管抑制N样作用样作用骨骼肌兴奋骨骼肌兴奋 第三十七页，共六十四页。382 2、作用、作用(zuyng)(zuyng)机理机理示意图示意图与与AchEAchE结合，竞结合，竞争性抑制乙酰胆争性抑制乙酰胆碱的水解，又因碱的水解，又因该药物该药物(yow)(yow)水解慢，水解慢，致使乙酰胆碱致使乙酰胆碱（AchAch）堆积。）堆积。第三十八页，共六十四页。393、作用特点作用特点(tdin)：骨骼肌骨骼肌胃肠道平滑肌、膀胱平胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌滑肌心血管、腺体、眼、支气心血管、腺体、眼、支气管管第三十九页，共六十四页。404、临床、临床(ln chun)应用应用（1）重症肌无力重症肌无力：处理处理(chl)：紧急：紧急im、sc，15min 后症状减轻后症状减轻,剂剂量量太太大大抑抑制制太太过过Ach过过多多胆碱能危象胆碱能危象症状加重症状加重 第四十页，共六十四页。41（2）腹气胀和尿潴留）腹气胀和尿潴留兴奋兴奋(xngfn)胃肠胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌；道平滑肌和膀胱平滑肌；（3）阵发性室上性心动过速：）阵发性室上性心动过速：（4）非去极化型肌松药中毒的解救）非去极化型肌松药中毒的解救（筒（筒箭毒碱）箭毒碱）兴奋兴奋N2受体受体。第四十一页，共六十四页。425、禁忌症禁忌症：（1）支气管哮喘；）支气管哮喘；（2）机械性肠梗阻：肠套迭、）机械性肠梗阻：肠套迭、肠扭转肠扭转(nizhun)；（3）尿路梗塞（结石）。）尿路梗塞（结石）。第四十二页，共六十四页。43毒扁豆碱（毒扁豆碱（physostigmine)1、水溶液剌激性大，不稳定，易分、水溶液剌激性大，不稳定，易分解解棕色瓶内；棕色瓶内；2、为叔胺类化合物，口服和注射、为叔胺类化合物，口服和注射都易吸收，易通过都易吸收，易通过BBB；3、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥中、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥中枢和外周拟胆碱作用；枢和外周拟胆碱作用；4、毒性大，临床、毒性大，临床(ln chun)上主要用其上主要用其0.05%的溶液滴眼治疗青光眼。的溶液滴眼治疗青光眼。第四十三页，共六十四页。48（二）难逆性抗胆碱酯酶药（二）难逆性抗胆碱酯酶药有机有机(yuj)磷酸酯类磷酸酯类有有机机磷磷酸酸酯酯类类(organophosphates)：与与胆胆碱碱酯酯酶酶长长时时间间结结合合，AchE 活活性性不不易易恢复，毒性恢复，毒性(d xn)大，很少药用大，很少药用 农业杀虫剂农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌：乐果、敌百虫、敌敌 畏、马拉硫磷等畏、马拉硫磷等 战争毒气战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；：沙林、塔棚、梭曼；第四十八页，共六十四页。491、中毒途径中毒途径：胃肠道胃肠道误服、被农药污染误服、被农药污染 了的食物、他杀、自杀；了的食物、他杀、自杀；呼吸道、皮肤粘膜呼吸道、皮肤粘膜(zhn m)易挥发，脂溶性高易挥发，脂溶性高 农药厂农药厂 和使用农药的农民和使用农药的农民；第四十九页，共六十四页。502、急性中毒机理急性中毒机理(j l)：有机磷酸酯类有机磷酸酯类+AchE磷酰化磷酰化胆碱酯酶胆碱酯酶Ach水解减少水解减少突触间突触间隙隙Ach堆积堆积 M样症状样症状 N样症状样症状第五十页，共六十四页。51长时间与胆碱酯酶长时间与胆碱酯酶结合结合(jih)胆碱酯酶胆碱酯酶变性、老化变性、老化失去功能失去功能及时用及时用胆碱酯胆碱酯酶复活药酶复活药。第五十一页，共六十四页。523、急性中毒症状及解救、急性中毒症状及解救(jiji)措施措施（1）中中毒毒表表现现：复复杂杂，症症状状(zhngzhung)多多样样化化轻度中毒轻度中毒M样症状样症状中度中毒中度中毒M、N样症状样症状重度中毒重度中毒M、N和中枢和中枢NS症状；症状；第五十二页，共六十四页。53 M样症状：样症状：眼眼：缩瞳、视力模糊、眼痛；：缩瞳、视力模糊、眼痛；呼吸系统呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分：支气管平滑肌收缩、腺体分泌泌呼吸困难、肺水肿；呼吸困难、肺水肿；心血管系统心血管系统：心率：心率、BP；胃肠道胃肠道平滑肌兴奋平滑肌兴奋、恶心、呕吐恶心、呕吐(u t)、腹胀、腹泻；腹胀、腹泻；泌尿系统泌尿系统：膀胱平滑肌收缩：膀胱平滑肌收缩小便失禁；小便失禁；腺体腺体：分泌：分泌流涎、口吐白流涎、口吐白 沫、汗出；沫、汗出；第五十三页，共六十四页。54 N样症状样症状：N1：交感神经节：交感神经节肾上腺素肾上腺素能神经占优势能神经占优势心肌收缩、血压心肌收缩、血压(xuy)、心率心率；副交感神经节副交感神经节胆碱能神经占优势胆碱能神经占优势与与M 样症状相同；样症状相同；N2：骨骼肌兴奋：骨骼肌兴奋肌肉震颤、肌肉震颤、抽搐；抽搐；第五十四页，共六十四页。55中枢症状中枢症状(zhngzhung)：先兴奋先兴奋烦躁不安、谵语；烦躁不安、谵语；后抑制后抑制呼吸中枢和血管运呼吸中枢和血管运 动中枢抑制动中枢抑制呼吸呼吸 和循环衰竭。和循环衰竭。第五十五页，共六十四页。56（2）解救措施解救措施：预防措施预防措施：使用农药时要有劳动使用农药时要有劳动(lodng)保保护措施，戴口罩，穿上防护衣；护措施，戴口罩，穿上防护衣；农药生产者易发生慢性中毒农药生产者易发生慢性中毒经常查血清经常查血清ACHE活性活性；第五十六页，共六十四页。57急性中毒的解救急性中毒的解救(jiji)原则：原则：及早、反复、联合及早、反复、联合用药用药第五十七页，共六十四页。58A、迅速清除毒物以免继续吸收：、迅速清除毒物以免继续吸收：将患者将患者(hunzh)移出中毒场所；移出中毒场所；经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤；皮肤；经口中毒者用经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3温液洗胃，直到闻不到药温液洗胃，直到闻不到药味味+硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用NaCHO3洗胃洗胃敌敌畏毒性更大；敌敌畏毒性更大；眼部中毒用温水洗。眼部中毒用温水洗。第五十八页，共六十四页。59B、对症、对因处理：、对症、对因处理：对症：人工呼吸对症：人工呼吸(rngnghx)、给氧、补、给氧、补液；及早、反复、足量注射阿托品液；及早、反复、足量注射阿托品对因：对因：+胆碱酯酶复活药（碘解磷定或氯胆碱酯酶复活药（碘解磷定或氯磷定）磷定）第五十九页，共六十四页。60第三节第三节 胆碱酯酶复活胆碱酯酶复活(fhu)药药 胆胆 碱碱 酯酯 酶酶 复复 活活 药药(cholinesterase reactivators)：能能使使被被有有机机磷磷酸酸酯酯类类抑抑制制的的ACHE复复活活的的药药物物(yow)解解救救有机磷中毒有机磷中毒第六十页，共六十四页。61碘解磷定碘解磷定(pralidoxime,PAM-I)一、作用机理：一、作用机理：1、属属于于肟肟类类化化合合物物，和和磷磷酰酰化化胆胆碱碱酯酯酶结合酶结合ACHE游离出来；游离出来；2、直直接接和和体体内内的的有有机机磷磷酸酸酯酯类类结结合合生生成成(shn chn)无毒的磷酰化物排出体外；无毒的磷酰化物排出体外；第六十一页，共六十四页。62二、二、作用特点：作用特点：1、溶液不稳定，临用时配制，刺、溶液不稳定，临用时配制，刺激性大激性大iv；2、疗效因有机磷酸酯类的不同而、疗效因有机磷酸酯类的不同而异异:内吸磷、马拉硫磷、对硫磷内吸磷、马拉硫磷、对硫磷敌百虫、敌百虫、敌敌畏敌敌畏乐果乐果 3、骨骼肌骨骼肌中枢中枢NS植物植物(zhw)NS 4、与阿托品、与阿托品合用疗效好，合用疗效好，两者合两者合用是单用的用是单用的128倍。倍。第六十二页，共六十四页。63氯磷定氯磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)：1、溶解度大，无刺激性，溶液稳定、溶解度大，无刺激性，溶液稳定(wndng)；2、可以肌注；、可以肌注；3、不良反应少，基本上已取代碘解磷定。、不良反应少，基本上已取代碘解磷定。第六十三页，共六十四页。内容(nirng)总结1。（1）季胺类化合物，脂溶性低,化学性质不稳定，遇水易分解。2、虹膜炎：拮抗扩瞳作用,与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。（一）性质：糖蛋白，是一种水解(shuji)胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。1）抗AchE作用和兴奋骨骼肌作用。3）可用于对溴离子过敏、不能耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的病人。心血管系统：心率、BP。经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤。3、不良反应少，基本上已取代碘解磷定第六十四页，共六十四页。