克唑替尼.pptx

NEJM：克唑替尼治疗：克唑替尼治疗ALK阳性的晚期肺癌阳性的晚期肺癌郑大二附院肿瘤科巩天晓研究背景v在NSCLC患者中，ALK重排的阳性率大约为5%v在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中EML4-ALK融合的几率高，且与ALK阴性的NSCLC患者相比，ALK阳性患者年龄较轻，但预后较差v2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的NSCLC患者一线治疗可选择克唑替尼研究背景v第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品v用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)v克唑替尼是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻断剂v克唑替尼的疗效是否优于标准化疗方案尚未明确期开放标签试验v在347例接受过一次基于铂方案治疗的局部晚期或转移性ALK阳性肺癌患者中比较了克唑替尼VS化疗的疗效v患者经随机分组，分别接受口服克唑替尼(250mg)每天两次或每3周接受培美曲塞（500mgmg/M2）或多西他赛（75mg/M2）静脉化疗v化疗组患者出现进展后则交叉进入克唑替尼治疗组，并作为独立研究的一部分v试验主要终点为无进展生存期结果v克唑替尼治疗组和化疗组的中位无进展生存期分别为7.7月和3.0个月（克唑替尼组进展或死亡危险比为0.49;95%置信区间CI,0.37至0.64;P0.001)v克唑替尼治疗组应答率为65%(95%CI,58to72)，与之相比化疗组则为20%(95%CI,14to26)(P80%），但克唑替尼治疗有效的患者通常在用药1年后就会发生耐药，所以探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药仍有待进一步研究探索耐药机制vCD74-ROS1基因发生了重排v这一位点的突变直接导致了ROS1激酶结构域编码区2032位的甘氨酸转变成精氨酸v使ROS1激酶发生改变，干扰与药物的结合v尸检分析证实所有的转移灶都具有相同的耐药突变，这一结果表明克里唑蒂尼耐药的基因突变发生于早期探索之路任重道远