Ch2理化性质与结构参数.pptx

12.1 引引 论论2.2 活性活性/性能数据性能数据2.3 经典结构参数经典结构参数2.4 量子化学参数量子化学参数2.5 分子链接性指数分子链接性指数本章目录本章目录第1页/共31页22.1 2.1 引引 论论 化化合合物物的的性性质质取取决决于于化化合合物物的的结结构构，即即化化合合物物的的结结构构与与活活性性/性性质质具具有有相相关关性性。而而化化合合物物的的结结构构为为图图，是是非非数数学学量量，要要建建立立这这种种相相关关性性，则则需需要要由由结结构构图图提提取取特特征征，并并运运用用这这些些特特征征（作作为为自自变变量量）去去构造数学模型，进而预测预报未知化合物。构造数学模型，进而预测预报未知化合物。分子结构分子结构活性活性/性质性质数字特征数字特征统计函数或模式识别统计函数或模式识别数学模型数学模型？第2页/共31页3QSAR and Drug DesignCompounds+biological activityNew compounds with improved biological activityQSAR第3页/共31页4待试数据库结构参数活性参数模型检验应用QSAR/QSPR的概念模式的概念模式五个步骤五个步骤:建立待试数据库建立待试数据库;选选择择结结构构参参数数与与活活性性参参数数;建立建立QSAR模型模型;模型检验模型检验;实际应用实际应用.第4页/共31页52.2 活性活性/性能数据性能数据第5页/共31页61.生物活性数据的种类及精确性 定性定性 半定量半定量 定量定量获取方法 实验测定方法实验测定方法：体内，体内，体外体外 权威数据库权威数据库:有机物物理化学性质数据库有机物物理化学性质数据库;生物活性生物活性/毒毒性数据库性数据库;经典文献资料经典文献资料2 22 2活活性性/性性能能数数据据一、生物活性变量一、生物活性变量第6页/共31页7活性种类活性种类生物活性变量生物活性变量受体受体速率常数速率常数lgkcat;lgkuncat;lgkM-M常数常数lg1/Km抑制常数抑制常数lg1/Ki亲和常数亲和常数pA1;pA2细胞体系细胞体系抑制常数抑制常数lg1/IC50交叉耐药性交叉耐药性lgCRIn nitro生物活性数据生物活性数据lg1/C诱变状态诱变状态lgTA98“In vivo”体体系系生物富集因子生物富集因子lgBCFIn vivo反应速率反应速率lgI药动力学速率药动力学速率lgT第7页/共31页82.定量构效关系研究对生物活性数据的要求 在固定剂量的情况下得到不同的生物效应在固定剂量的情况下得到不同的生物效应 在达到相同的生物效应时不同化合物所需在达到相同的生物效应时不同化合物所需的剂量不同，如的剂量不同，如：ED50(50%有效剂量有效剂量,半数有效量半数有效量)IC50(50%抑制浓度抑制浓度,半数抑制浓度半数抑制浓度)MIC(50%最低抑制浓度最低抑制浓度)Ka（结合力常数，亲和力常数）（结合力常数，亲和力常数）Ki（抑制常数）（抑制常数）剂量或浓度单位剂量或浓度单位:应为摩尔单位应为摩尔单位,如如mol/kg,mol/L等等2 22 2活活性性/性性能能数数据据第8页/共31页9D+R D-R E.k1k2k32 22 2活活性性/性性能能数数据据3.剂量-效应曲线第9页/共31页102 22 2活活性性/性性能能数数据据二、理化性质二、理化性质1.物理性质物理性质熔点、沸点、折光率、导热系数、临界参数熔点、沸点、折光率、导热系数、临界参数等等2.物理化学性质物理化学性质分子电离能、生成焓、速率常数等分子电离能、生成焓、速率常数等2.物理化学性质物理化学性质分子电离能、生成焓、速率常数等分子电离能、生成焓、速率常数等2.物理化学性质物理化学性质3.其它特定性质其它特定性质发光性能、缓腐性能、净水性能等发光性能、缓腐性能、净水性能等第10页/共31页112.3 经典参数经典参数第11页/共31页12这是这是Hansch方法所使用的参数，包括三类方法所使用的参数，包括三类一、电性参数一、电性参数Hammett电性参数电性参数 Hammett方程：方程：logKX=+logKH =log（KX/KH）p，m诱导效应参数诱导效应参数*Swain-Lupton F与与R常数常数 =fF+rR2 23 3经经典典结结构构参参数数第12页/共31页13 诱导效应指数诱导效应指数I：解离常数解离常数pKa：偶极矩偶极矩：二、疏水性参数二、疏水性参数 脂水分配系数脂水分配系数P：P=Corg/CH2O，log P=log（Corg/CH2O）取代基疏水性参数取代基疏水性参数 疏水性参数疏水性参数片段计算法：片段计算法：2 23 3经经典典结结构构参参数数第13页/共31页14其它疏水性参数：色谱保留指数色谱保留指数 薄层色谱的比移值薄层色谱的比移值 溶剂显色参数溶剂显色参数三、立体参数三、立体参数 Taft立体参数立体参数Es：范德华参数范德华参数 摩尔折射率摩尔折射率MR 2 23 3经经典典结结构构参参数数第14页/共31页15 STERIMOL参参数数：用用一一个个长长度度参参数数L和和4个个宽宽度参数度参数B1、B2、B3和和B4来描述一个取代基。来描述一个取代基。2 23 3经经典典结结构构参参数数第15页/共31页162.3 量子化学参数量子化学参数第16页/共31页172.4 量子化学参数量子化学参数通过量子化学理论计算获得。通过量子化学理论计算获得。电子结构参数：EHOMO，ELOMO，ET，fH；QA，FMO；分子静电势，键级，电离能，电子亲和势分子静电势，键级，电离能，电子亲和势几何参数分子形状参数：分子体积，分子表面积，溶剂可及性分子体积，分子表面积，溶剂可及性其他：分子极化率，偶极矩与极化度分子极化率，偶极矩与极化度 2 24 4量量子子化化学学参参数数第17页/共31页182.5 分子连接性指数分子连接性指数第18页/共31页19 分分子子拓拓扑扑是是分分子子空空间间结结构构的的图图形形描描述述。可可以以把把分分子子图图中中顶顶点点与与顶顶点点之之间间的的联联通通性性质质、顶顶多多与与边边之之间间的的关关联联关关系用矩阵形式的表达方法，称为分子图的矩阵表示。系用矩阵形式的表达方法，称为分子图的矩阵表示。一一.分子拓扑与拓扑指数分子拓扑与拓扑指数 2 25 5分分子子连连接接性性指指数数第19页/共31页20分子的距离矩阵分子的距离矩阵D为为：1 2 3 4 5 6 例.2，3-二甲基丁烷分子的隐氢图分子的隐氢图 对对于于任任一一有有n n个个顶顶点点（原原子子）的的分分子子图图可可构构成成，其其矩矩阵元阵元aij义为：义为：1.邻接矩阵aij=1 当顶点当顶点Vi和和Vj邻接时邻接时0 其它其它 邻邻接接矩矩阵阵表表达达了了分分子子图图顶顶点点与与顶顶点点之之间间有有无无连连通通的的性质，是一个对称矩阵。性质，是一个对称矩阵。2 25 5分分子子连连接接性性指指数数第20页/共31页21 对碳原子数为对碳原子数为n的烷烃分子，距离矩阵的的烷烃分子，距离矩阵的dij表示第表示第i个碳原子到第个碳原子到第j个碳原子间的碳个碳原子间的碳碳键数。碳键数。分子的距离矩阵分子的距离矩阵D为为：对对于于任任一一有有n个个顶顶点点（原原子子）的的分分子子图图，可可构构成成一一个个nn阶矩阵，其矩阵元阶矩阵，其矩阵元dij义为：义为：2.距离矩阵距离矩阵dij=d 连接顶点连接顶点Vi和和Vj的最小边数的最小边数 当顶点当顶点Vi和和Vj不连通时不连通时 1 2 3 4 5 6 例.2，3-二甲基丁烷分子的隐氢图分子的隐氢图 2 25 5分分子子连连接接性性指指数数第21页/共31页22二二.分子连接性指数分子连接性指数 属属于于拓拓扑扑指指数数中中的的一一种种，是是在在分分子子拓拓扑扑图图和和化化学学键模型的基础上发展起来的。键模型的基础上发展起来的。1.基基本本假假设设：用用来来表表示示分分子子结结构构和和若若干干性性质质间间的的定定量量关关系系所所需需要要的的信信息息，表表征征于于非非氢氢原原子子和和键键构构成成的的隐隐氢氢结结构构中中。分分子子的的性性质质和和由由隐隐氢氢式式计计算算得得到到的的连连接接性指数间存在某种函数关系。性指数间存在某种函数关系。2.原子支链数原子支链数-点价（点价（）定定义义：化化合合物物中中一一个个非非氢氢原原子子与与若若干干非非氢氢原原子子相相连的数值称为该原子的点价，用连的数值称为该原子的点价，用i表示。表示。AB2 25 5分分子子连连接接性性指指数数第22页/共31页23A和和B互为同分异构体，它们的隐氢结构互为同分异构体，它们的隐氢结构(点价图点价图)为：为：用原子支链数对化合物的结构参数化：用原子支链数对化合物的结构参数化：A=12 B=12 常常不不能能区区分分不不同同结结构构的的化化合合物物 i j：A=4(13)+2(23)=24 B=2(12)+2(24)+2(14)=28BA2 25 5分分子子连连接接性性指指数数第23页/共31页24化合物化合物结构式结构式i j(i j)-1/2正庚烷正庚烷203.4143-乙基戊烷乙基戊烷243.3463-甲基己烷甲基己烷233.3062-甲基己烷甲基己烷223.270原子支链数作为庚烷异构体的结构参数2 25 5分分子子连连接接性性指指数数第24页/共31页25化合物化合物结构式结构式i j(i j)-1/22,3-二甲基戊烷二甲基戊烷263.1812,4-二甲基戊烷二甲基戊烷243.1263,3-二甲基戊烷二甲基戊烷283.1212,2-二甲基戊烷二甲基戊烷263.0612,2,3-三甲基丁烷三甲基丁烷302.9412 25 5分分子子连连接接性性指指数数原子支链数作为庚烷异构体的结构参数(续)第25页/共31页263.分子连接性指数的计算分子连接性指数的计算 Kier等等为为使使相相似似化化合合物物之之间间的的拓拓扑扑参参数数有有最最大大的的区分度区分度,定义定义:分子连接性指数分子连接性指数=(i j)-1/2 零阶项零阶项:0X=(i )-1/2 一阶项一阶项:1X=(i j)-1/2 二阶项二阶项:2X=(i j k)-1/2 三阶项三阶项:3X=(i j k l)-1/2 .,i,j,k,分子中依次排列的各碳原子分子中依次排列的各碳原子.分分子子连连接接性性指指数数法法是是一一种种重重要要的的分分子子拓拓扑扑方方法法，它它以以分分子子拓拓扑扑结结构构为为基基础础，以以原原子子数数目目、种种类类及及周周围围环环境境的的分分子子连连接接性性指指数数为为数数据据参参数数，已已在在多多个个领领域域中中得到成功应用。得到成功应用。第26页/共31页27对于饱和烃，碳原子的点价定义为对于饱和烃，碳原子的点价定义为 i=4-hihi表示与碳原子成键的氢原子数目。表示与碳原子成键的氢原子数目。子图分类子图分类 在在计计算算时时,必必须须根根据据需需要要分分子子剖剖析析成成若若干干不不同同的的子图子图(碎片碎片).分子拓扑结构的基本 子 图第27页/共31页28 对应这些子图，相应有：对应这些子图，相应有：XP、XC、XPC、XCH2 25 5分分子子连连接接性性指指数数各阶和各类型的分子连接性指数计算步骤：各阶和各类型的分子连接性指数计算步骤：写出结构式、绘出隐氢图写出结构式、绘出隐氢图 标出分子中各原子点价标出分子中各原子点价 按需要分解子图按需要分解子图 按公式计算分子连接性指数按公式计算分子连接性指数考虑子图类型，分子连接性指数的一般表示式：考虑子图类型，分子连接性指数的一般表示式：第28页/共31页29实例：异戊烷实例：异戊烷 隐氢式隐氢式 隐氢结构隐氢结构一级路径一级路径子图子图二级路径二级路径子图子图簇项子图簇项子图路径路径/簇项子簇项子图图2 25 5分分子子连连接接性性指指数数第29页/共31页30第30页/共31页31不饱和碳原子支链数：双键碳不饱和碳原子支链数：双键碳=2，三键碳，三键碳=3杂原子杂原子(包括氟原子包括氟原子)支链数：支链数：V=ZV h 其它卤原子支链数其它卤原子支链数:V=(ZV h)/(Z-ZV)ZV:杂杂原原子子甲甲电电子子数数;Z:总总电电子子数数;h:隐隐氢氢图图中中氢氢原子数原子数 一些常见杂原子的一些常见杂原子的V已汇集成表已汇集成表.环状结构的影响环状结构的影响:应减去一键应减去一键.2 25 5分分子子连连接接性性指指数数4.分子连接性指数计算中原子点价的修正分子连接性指数计算中原子点价的修正第31页/共31页