腺苷及其受体在不同脑区的睡眠调节作用.pdf

睡眠接受众多因子调节腺苷是其中主要参与者之一。大脑不同部位腺苷浓度不等其受体亚型分布也存在差异其中腺苷 A1R 和 A2 AR 在睡眠调节中起主要作用。各脑区的睡眠调节并非独立腺苷在不同脑区的睡眠调节作用彼此不同又互有联系。现就腺苷及其受体在基底前脑蛛网膜下隙下丘脑核区脑干等部位的睡眠-觉醒调节作用作一综述。关键词 腺苷；睡眠；A1R；A2 AR中图分类号 R 7 4 9 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 7-4 7 1 6（2 0 0 9）0 2-0 1 2 5-0 4 收稿日期：2 0 0 8 1 2 2 6基金项目：广东省自然科学基金资助项目（0 4 0 2 0 2 3 8）国家自然科学基金资助项目（3 0 6 7 0 7 5 6）作者简介：方蓉（1 9 8 1）女浙江省绍兴市人汕头大学医学院在读硕士生。通信作者：许崇涛 E-mail：ctxuvip sina com腺苷在中枢神经系统中参与运动、痛觉、物质成瘾和睡眠-觉醒循环等生理过程。世界上应用最普遍的药剂类物质是咖啡因。研究表明作为腺苷A1 2R 竞争性拮抗剂咖啡因能使人及动物减少睡眠提高觉醒。因此腺苷及其受体对睡眠的调节作用受到越来越多的关注。大脑的睡眠调节系统在不同脑区作用各异而腺苷浓度及其受体密度在各脑区也不同。现就腺苷及其受体在基底前脑蛛网膜下隙下丘脑核区脑干等部位的睡眠-觉醒调节作用作一综述。1 腺苷及其受体腺苷是 ATP 代谢产物广泛存在于大脑细胞内外但各脑区浓度不等且与行为状态密切相关它也是一种作用广泛的活性物质拥有神经调质神经保护因子内环境稳定因子等诸多称号1-2。腺苷受体属于 G 蛋白偶联受体家族依据分子结构、生物活性和药理特征分为 A1 3RA2R包括 A2 ABR。A1R 在边缘脑区（海马、丘脑）新皮层脑区分布最多基底神经核小脑也较多间脑脑干中也有分布；A2 AR 主要处于基底神经核DA 区域（纹状体伏核嗅球）的-氨基丁酸能神经元密度约是其它部位的2 0倍1。正常生理情况下内生腺苷只作用于 A1R、A2 AR也主要通过这2个受体发挥睡眠调节作用。2 睡眠调节脑区睡眠节律性的产生和表达由下丘脑核团调控睡眠的驱动由间脑（下丘脑核基底前脑）调节快与非快眼动睡眠循环则由中脑桥控制；下丘脑核团又主要分为2个睡眠-觉醒调节区：腹外侧视前区作为睡眠兴奋中心和结节乳头核组胺能神经元作为觉醒兴奋中心；基底前脑则含有大量胆碱能觉醒诱导细胞3。上述睡眠-觉醒调节部位又可根据其作用结果大致分为睡眠与觉醒兴奋类；生理情况下腺苷受体根据其作用特点也可分抑制性 A1R 和兴奋性 A2 AR。研究表明腺苷的睡眠调节作用并非局限单一主要通过兴奋睡眠促进神经元或抑制觉醒促进神经元对睡眠起调节作用。3 腺苷在各脑区的调节作用3 1 基底前脑众多调节睡眠-觉醒的脑组织中基底前脑胆碱能神经元是重要的觉醒诱导细胞：于觉醒时放电活跃安静及入睡时则减弱。它在上行兴奋皮质及增强行为上起重要作用并且还参与睡眠缺失后的补偿机制4。研究认为基底前脑在睡眠剥夺后腺苷诱导睡眠的作用中扮演重要角色5-6。但也有报道毁损基底前脑胆碱能神经元后将 A1R 激动剂注入此部位仍能诱导睡眠7说明基底前脑胆碱能区不是腺苷调节睡眠的中心部位即基底前脑区腺苷的积聚对于睡眠驱动不是必需的。但不能否认基底前脑区与腺苷的睡眠-觉醒调节作用存在一定关联。在正常睡眠-觉醒周期通过对基底前脑神经元放电率的检测发现腺苷的抑制作用占主导地位8这或许是因为腺苷对脑组织整体的镇静和抑制效应奠定了其促进睡眠的基础。作为直接供应能量的代谢产物腺苷浓度的升高也提示大脑需要进入睡眠状态而储存能量。KALINCHUK 等9发现在基底前脑区剥夺能量（抑制 ATP 生成；乳酸1 2 5第2 2卷第2期2 0 0 9汕头大学医学院学报Journal of Shantou University Medical CollegeVol 2 2 No 22 0 0 9腺苷等代谢产物增多）可使非快眼动睡眠增多而在其它相邻脑区则无此作用。在基底前脑注入腺苷转运体阻滞剂使腺苷浓度升高能模拟延长觉醒后睡眠-觉醒节律的变化情况；而直接在大鼠及猫基底前脑注入腺苷后发现睡眠增多觉醒减少。PORKK 等1 0用微透析技术研究6个睡眠-觉醒相关脑区发现睡眠相的腺苷浓度普遍比觉醒低1 5 2 0 而6h 睡眠剥夺后腺苷只在基底前脑胆碱区显著升高恢复3h 睡眠后则缓慢下降。以上表明基底前脑腺苷浓度的改变能影响睡眠密度而睡眠的改变也可使基底前脑腺苷浓度发生变化。腺苷水平的改变最终通过其受体起作用在脑中注入 A1R拮抗剂后能增加觉醒时间（同咖啡因和氨茶碱）；在基底前脑注入 A1R 拮抗剂1 1或在基因上降低基底前脑区 A1R 密度则能抑制睡眠剥夺后的恢复睡眠6说明抑制 A1R 激动剂能促进觉醒相反A1R 激动剂则能抑制基底前脑区觉醒兴奋神经元从而诱导睡眠。在分子水平上睡眠剥夺6h 后A1RmRNA 水平升高。研究证实腺苷通过 A1R 而非 A2 AR 抑制基底前脑神经元使觉醒状态转入非快眼动睡眠1 3-1 4。关于腺苷在基底前脑调节睡眠的可能途径发现延长觉醒后浓度升高的腺苷抑制了基底前脑的-氨基丁酸能神经元它在觉醒向睡眠转换和睡眠维持中起重要作用存在于下丘脑腹外侧视前区并在觉醒时抑制所在视前区睡眠驱动神经元。升高的腺苷通过-氨基丁酸的中介最终使下丘脑腹外侧视前区睡眠驱动神经元恢复活性从而抑制结节乳头核组胺类和蓝斑、背缝神经核脑桥氨基酸类被盖背侧核 脑桥脚被盖核胆碱类觉醒驱动神经元启动快眼动睡眠1 5。3 2 蛛网膜下隙基底前脑腹内侧面蛛网膜下隙富含前列腺素D2它由柔脑膜脑室脉络丛以及脑实质少突胶质细胞中的前列腺素 D 合成酶催化前列腺素 H2转化而成释放到脑脊液中与仅处于基底前脑腹内侧面的前列腺素 D2受体结合而发挥效应1 6。一般认为前列腺素 D2是最有效的内源性睡眠因子而腺苷则是其睡眠促进作用的中介者。研究表明前列腺素 D2作用于柔脑膜的相应受体后使脑膜细胞释放腺苷增多升高的腺苷通过活化 A2 AR将催睡信号传入并激活腹外侧视前区旁神经元而抑制结节乳头核觉醒驱动神经元起睡眠促进作用1 6。将 A2 AR 激动剂注入大鼠前列腺素 D2敏感区可以剂量-依赖性提高大鼠的睡眠时程而 A1R 激动剂无此作用；预先腹腔注射A2 AR 拮抗剂后A2 AR 激动剂和前列腺素 D2的睡眠诱导作用都有所减弱1 7。与上述观点一致的是在脑室中注入 A2 AR 激动剂睡眠时程随剂量及作用时间增加；而 A1R 激动剂对睡眠时相无作用加大剂量后有效但在 A2 AR敲除大鼠则效果消失说明 A1R 激动剂加大剂量时的效果是由其选择性作用扩大到 A2 AR 引起；由此也说明在腺苷睡眠调节作用中A2 AR 起着主导地位。A2AR 基因敲除大鼠在睡眠剥夺后快眼动睡眠反跳与前列腺素 D 合成酶及 DP 敲除大鼠睡眠剥夺后反跳的睡眠时相相同提示前列腺素 D合成酶-前列腺素 D2受体-A2 AR 系统在快眼动睡眠稳态调节中起重要作用。3 3 下丘脑核区腹外侧视前区和结节乳头核都属于下丘脑睡眠调节神经核团。腹外侧视前区是重要的睡眠驱动神经元积聚脑区之一在睡眠时相放电增加在表达Fos 蛋白的睡眠时相中更加活跃。当此区毁损时快和非快眼动睡眠急剧减少。腹外侧视前区发送抑制性-氨基丁酸能及甘丙肽能信息到觉醒促进神经元如结节乳头核而起睡眠驱动作用；同时腹外侧视前区神经元接收众多抑制性突触后电位在觉醒时还会被组胺能神经元抑制柔脑膜通过旁分泌释放介质抑制组胺能神经元活性从而恢复腹外侧视前区神经元的效应抑制结节乳头核等觉醒驱动细胞促进睡眠1 8。下丘脑后部的结节乳头核分布有中枢组胺能神经元其神经纤维广泛投射到全脑。结节乳头核觉醒时放电频率最高非快眼动睡眠期减缓快眼动睡眠期中止。进食素及前列腺素 E2兴奋结节乳头核使组胺释放增加而促进觉醒同时结节乳头核也接受包括腹外侧视前区发出的抑制性纤维支配。上述提示腹外侧视前区和结节乳头核相互联系又相互制约共同作用转化睡眠时相。在上文中已提到腹外侧视前区与结节乳头核参与基底前脑腹内侧面蛛网膜下隙前列腺素 D2的睡眠促进作用。研究发现将前列腺素 D2注入蛛网膜下隙后腹外侧视前区腺苷及 c-Fos 表达呈剂量-依赖性提高提示腹外侧视前区在前列腺素 D2的睡眠调节过程中起重要作用；将 A2 AR 激动剂 CGS2 1 6 8 0注入蛛网膜下隙后在下丘脑前端的腹外侧视前区发现Fos 阳性细胞伴随非快眼动睡眠的延长1 2 6第2期方蓉等腺苷及其受体在不同脑区的睡眠调节作用而增多相反结节乳头核区 Fos 阳性细胞则减少。研究提示腹外侧视前区混杂 1-和2-型睡眠调节细胞他们都可被去甲肾上腺素及乙酰胆碱抑制但对5-HT 和腺苷的反应不同：2-型神经元可被5-HT 和腺苷通过A2 AR 兴奋而1-型神经元则被抑制。此外是腺苷而非前列腺素 D2可直接作用于1-和2-型细胞产生不同的作用。研究者推测腹外侧视前区2-型细胞可能参与了睡眠诱导的早期进程而1-型更倾向于起巩固睡眠的作用1 9。3 4 脑干及其它部位经典睡眠周期循环调节部位被盖背侧核提供大部分觉醒必需胆碱能信息到脑桥和间脑。ARRIGO-NI 等2 0发现内生腺苷作用于 A1R（突触前、突触后）后对被盖背侧核神经元起抑制作用；腺苷注入此部位后快眼动睡眠慢波睡眠都有所增加觉醒明显降低。研究发现腺苷通过 A1R 能直接抑制外侧下丘脑神经肽释放下丘脑泌素 进食素而起睡眠驱动作用2 1。进食素是存在于下丘脑的神经肽参与调节饮食、代谢和睡眠-觉醒周期的调控是一种重要的觉醒启动因子。分泌进食素神经元上含有 A1R在外侧下丘脑注入 A1R 拮抗剂能使自发睡眠-觉醒周期上的快与非快眼动睡眠减少同时觉醒增多；也能延长觉醒后的恢复睡眠减少同时增加非快眼动潜伏期但对慢波睡眠活动无明显影响2 2。与促进觉醒的脑区不同外侧视叶前区含有睡眠诱导神经元当腺苷浓度增高或激动 A1R可促进觉醒激动 A2 AR 则诱导睡眠2 3。在脑桥有一个诱导快眼动睡眠部位注入 A1R 激动剂或腺苷酸环化酶抑制剂能使快眼动睡眠持久增加研究推测A1R 是通过抑制腺苷酸环化酶诱导快眼动睡眠的2 4。4 结论研究提示腺苷的睡眠调节并非局限于某个脑区外源性腺苷及其受体作用剂在各个睡眠调节部位的影响至少说明这点但这不足以反映正常生理状态下内源性腺苷的作用情况。延长觉醒选择性升高基底前脑胆碱脑区腺苷浓度恢复睡眠后则降低。利用腺苷转运体阻滞剂或在脑内基底前脑定点注入 DNP 模拟基底前脑腺苷浓度升高（生理范围内）发现睡眠增加及觉醒减少只发生在基底前脑胆碱区作用处；提示在正常情况下腺苷在基底前脑胆碱区的睡眠调节占重要地位其作用是优先的A1R 主要参与其中。研究表明腺苷在其它部位的睡眠调节作用也不可忽略。在 A1R 敲除动物睡眠-觉醒周期的平衡没有被打破2 5说明 A1R 对于睡眠平衡并不是绝对必要的机体可以产生代偿机制调节睡眠。这也同时支持了腺苷调节睡眠的多部位以及多受体参与性。总之A1R 和 A2 AR 对机体调节的侧重点可能不同：A1R 倾向于调节动物的活动状态而 A2 AR 或许在睡眠调节上起更重要的作用。参考文献：1 WARDAS J Neuroprotective role of adenosine in the CNSJPolishi Journal of Pharmacology 2 0 0 2 5 4（4）：3 1 3 3 2 6 2 CUNHA R A Adenosine as a neuromodulator and as a homeo-static regulator in the nervous system：Different rolesdifferentsources and differentJNeurochem Int 2 0 0 1 3 8（2）：1 0 7 1 2 5 3 PACE S E FHOBSON J AThe neurobiology of sleep：Ge-neticcellular physiology and subcortical networksJNatRev Neurosci 2 0 0 2 3（8）：5 9 1 6 0 5 4 KAUR S JUNEK A BLACK M Aet alEffects of ibotenateand1 9 2 IgG-saporin lesions of the nucleus basalis magnocellu-laris substantia innominata on spontaneous sleep and wakestates and on recovery sleep after sleep deprivation in ratsJJ Neurosci 2 0 0 8 2 8（2）：4 9 1 5 0 4 5 KALINCHUK A VMCCARLEY R WSTENBERG DTherole of cholinergic basal forebrain neurons in adenosine-media-ted homeostatic control of sleep：Lessons from 1 9 2 im-munoglobulin G-saporin lesionsJNeuroscience 2 0 0 8 1 5 7（1）：2 3 8 2 5 3 6 THAKKAR M MWINSTOM SMCCARLEY R WA 1re-ceptor and adenosinergic homeostatic regulation of sleep-wake-fulness：effects of antisense to the A 1receptor in the choliner-gic basal forebrainJJ Neurosci 2 0 0 3 2 3（1 0）：4 2 7 84 2 8 7 7 BLANCO C CXU MMURILLO R EAdenosine and sleephomeostasis in the Basal forebrainJJ Neurosci 2 0 0 6 2 6（3 1）：8 0 9 2 8 1 0 0 8 ALAM M N SZYMUSIAK R GONG H Adenosinergic modu-lation of rat basal forebrain neurons during sleep and waking：neuronal recording with microdialysisJJ Physiol 1 9 9 9 5 2 1（3）：6 7 9 6 9 0 9 KALINCHUK A V URRILA A SALANKO Let alLocalenergy depletion in the basal forebrain increases sleepJEurJ Neurosci 2 0 0 3 1 7（4）：8 6 3 8 6 9 1 0 PORKK H TSTRECKER R EMCCARLEY R WBrainsitespecificityofextracellularadenosineconcentration1 2 7第2期方蓉等腺苷及其受体在不同脑区的睡眠调节作用changes during sleep deprivation and spontaneous sleep：an invivo microdialysis studyJNeuro Science 2 0 0 0 9 9（3）：5 0 7 5 1 7 1 1 STENBERG DLITONIUS EHALLDNER Let alSleepand its homeostatic regulation in mice lacking the adenosineA 1receptorJJ Sleep Res 2 0 0 3 1 2（4）：2 8 3 2 9 0 1 2 BASHEER R PORKK H T STRECKER R E Adenosine asa biological signal mediating sleepiness following prolongedwakefulnessJBiol Signals Recept 2 0 0 0 9（6）：3 1 93 2 7 1 3 ALAM M N SZYMUSIAK RGONG Het alAdenosiner-gic modulation of rat basal forebrain neurons during sleep andwaking：Neuronal recording with microdialysisJ J Physiol1 9 9 9 5 2 1（3）：6 7 9 6 9 0 1 4 THAKKAR M MDELGIACCO R ASTRECHER R EetalAdenosinergic inhibition of basal forebrain wakefulness-active neurons：A simultaneous unit recording and microdialy-sis study in freely behaving catsJNeuroscience 2 0 0 3 1 2 2（4）：1 1 0 7 1 1 1 3 1 5 PACE SHOBSON J A The neurobiology of sleep：Geneticcellular physiology and subcortical networksJNat RevNeurosci 2 0 0 2 3（8）：5 9 1 6 0 5 1 6 URADE YHAYAISHI O Prostaglandin D 2and sleep regu-lationJBiochimica et Biophysica Acta 1 9 9 9 1 4 3 6（3）：6 0 6 6 1 5 1 7 HAYAISHI ORegulation of sleep by prostaglandin D 2andadenosineC BORB LY A AHAYAISHI OSEJNOWS-KI T Jet al The Regulation of Sleep 2 0 0 0：9 3 1 0 3 1 8 SCAMMELL T EGERASHCHENKO D YMOCHIZUKI Tet alAn adenosine A 2 a agonist increases sleep and inducesFos in ventrolateral preoptic neuronsJ Neuroscience2 0 0 1 1 0 7（4）：6 5 3 6 6 3 1 9 GALLOPIN TLUPPI P HCAULI Bet alThe endoge-nous somnogen adenosine excites a subset of subset of sleep-promotingneurons via A 2 A receptors in the ventrolateralpreoptic nucleusJNeuroscience 2 0 0 5 1 3 4（4）：1 3 7 7 1 3 9 0 2 0 ARRIGONI ERAINNIE D GMCCARLEY R Wet alAdenosine-mediated presynaptic modulation of glutamatergictransmission in the laterodorsal tegmentumJJ Neurosci2 0 0 1 2 1（3）：1 0 7 6 1 0 8 5 2 1 LIU Z WGAO X BAdenosine inhibits activity of hypocre-tin orexin neurons via A 1receptor in the lateral hypothala-mus：a possible sleep-promoting effect JJ Neurophysiol2 0 0 7 9 7（1）：8 3 7 8 4 8 2 2 THAKKAR M MENGEMANN S CWALSH K MAdeno-sine and the homeostatic control of sleep：Effects of A 1recep-tor blockade in the perifornical lateral hypothalamus on sleep-wakefulnessJNeuro Science 2 0 0 8 1 5 3（4）：8 7 5 8 8 0 2 3 ALAM M N SZYMUSIAK R MCGINTY D Effects on sleepof microdialysis of adenosine A 1and A 2 a receptor analoguesinto the lateral preoptic area of ratsJ Am J Physiol Reg In-terg Comp Physiol 2 0 0 5 2 8 9（6）：1 7 1 5 1 7 2 3 2 4 GERALD A CHRISTIAN G SAMUEL G Adenosine A 1re-ceptors mediate inhibition of cAMP formation in vitro in thepontineREM sleep induction zoneJBrain Research2 0 0 5 1 0 6 1（2）：1 2 4 1 2 7 2 5 STENBERG DLITONIUS EHALLDNER Let alSleepand its homeostatic regulation in mice lacking the adenosineA 1receptorJJ Sleep Res 2 0 0 3 1 2（4）：2 8 3 2 9 0（上接第1 2 0页）摆这样可保证尖端位置固定的稳定性和可靠性。初次使用此装置时可能会觉得调节幅度过大不易控制但经多次练习后操作会越来越简单调节越来越精细。熟练后一般可达0 1mm（一般人裸眼所能分辨物体的最小尺度）的固定精度。本简易固定方法（磁片加铁片）也适用于其他需要较准确固定尖端位置的场合如温度计点状探头的固定。在磁性支架上使用本装置可省去固定底座。本装置在作者所主导的课题研究中得到较多应用4效果良好方便实用。参考文献：1 KRUEGER J WA compact and stable hydraulic microman-ipulator patterned after a Huxley-style approach J Am JPhysiol Cell Physiol 1 9 9 1 2 6 1：C 9 3 6 9 4 3 2 YANAGIADA KKATAYOSE HYAZAWA Het alTheusefulness ofa piezo-micromanipulator in intracytoplasmicsperm injection in humansJHum Reprod 1 9 9 9 1 4：4 4 8 4 5 3 3 沈建新王海燕李超彦等一种简易手动三维定位操纵仪：中国 2 0 1 5 5 3 4 9 3P ZL 2 0 0 64 沈建新王海燕李超彦等心肌胞内钙瞬变的记录方法 快速二维扫描法与线扫描法J中国应用生理学杂志 2 0 0 8 2 4（4）：5 0 0 5 0 3 1 2 8第2期方蓉等腺苷及其受体在不同脑区的睡眠调节作用