高等药物化学.pptx

目 录ONTENTS哮喘哮喘发生发生机制机制抗炎抗炎平喘平喘药药支气支气管扩管扩张药张药抗过抗过敏平敏平喘药喘药展展 望望总总 结结Development background发生发生机制机制01哮喘的危害哮喘的危害哮喘的发生机制哮喘的发生机制Drugreview抗炎平抗炎平喘药喘药02常见的抗炎平喘药常见的抗炎平喘药抗炎平喘药的平喘机制抗炎平喘药的平喘机制Developmentprocess支气管支气管扩张药扩张药03Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 13(2003)507511J.Med.Chem.1999,42,2760.WO 09831661Bioorg.Med.Chem Lett,2002,12,16571661.IC50=7.5 nMS4 POCKETS1 POCKETIC50=3.6 nMBioorg.Med.Chem.Lett,2004,14,983987.IC50=12 nM223rd ACS National Meeting,Orlando,FL,April 711,2002,MEDI 30.IC50=3.4 nM2XTG:最大凝血酶产生时间加倍所需的抑制剂的浓度。99.8%的4与5在血浆中与血浆蛋白结合,不利于药物对Xa因子的抗凝血活性Bioorg.Med.Chem.Lett,2004,14,983987.3.973.78cLogD values考虑增加亲水性官能团，以减少药物与蛋白的结合。Bioorg.Med.Chem.Lett,2004,14,983987IC50=1.3nM2XTG5McLogD=3.57cLogD=2.36Bioorg.Med.Chem.Lett,2004,14,989993.Bioorg.Med.Chem.Lett,2004,14,989993.S1S4Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,21862189.Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,21862189.Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,21862189.26.1%in ratsBioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,21792185.B环变为2,3-噻吩环Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,21792185.C3连着N的吡啶环C环变成2,3-噻吩环Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,21792185.hERG(人类果蝇相关基因)编码的钾离子通道被抑制心室细胞复极化延迟心律失常abandonBioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,21792185.42IC50=0.7 nMhERG Ki 10 M51IC50=2 nMhERG Ki 10 M11IC50=1.5nMhERG Ki=1.8 M强烈的两性化合物,不适于口服Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,21792185.Based upon the overall biological,toxicological and PK/PD profiles,hERG liability concern and manufacturing cost,compound 11(betrixaban)was chosen as the clinical candidate for this class of anthranilamide-based fXa inhibitors.Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,21792185.Synthesisroute工工 艺艺路路 线线04The last step is a two-step reaction.And this process involeves the use of corrosive chemiacals and conditions.So its not a ideal route.deficiencyOne significient improvement is the use of a one-step process using Lithium dimethylamide to replace the two-step process of Route 1.improvementHoweverTwo impuritiesSummary&Expectation总总 结结展展 望望05利伐沙班，拜尔阿哌沙班，施贵宝/辉瑞依度沙班，第一三共之前的工作一、达比加群，利伐沙班，阿哌沙班，依诺沙班均依赖于肾脏和肝脏代谢，这限制了其对严重肾损伤患者的使用。大约有20的老年患者患有肾功能损害，因此，贝曲沙班的低肾和肝代谢是一个优势。二、利伐沙班、阿哌沙班和依诺沙班会和细胞色素P450相关诱导剂和抑制剂产生相互作用，影响疗效，而贝曲沙班则不会。三、贝曲沙班的半衰期显著大于其它几款，因此每天仅需一次给药。四、贝曲沙班未来有可能是急性静脉血栓栓塞的临床标准用药，因为它比依诺肝素注射更方便，并且可以在出院后长时间（35至42天）内使用。贝曲沙班的优势Andexanet alfa未来的发展人们患有血栓使用沙班类药物，发挥抗凝作用患者因为某些原因形成开放性伤口抗凝作用导致血流不止贫血甚至死亡在我们需要时，逆转fxa因子抑制剂的作用谢谢您的观看谢谢您的观看THANK YOU FOR WATCHING.