细胞通讯和信息传导分子生物学教学.pptx

第七章第七章 细胞通讯和信息传导细胞通讯和信息传导第一节第一节 概述概述一、信息一、信息 通讯技术是当代技术发展的重要前沿之一。人通讯技术是当代技术发展的重要前沿之一。人类已进入信息时代。类已进入信息时代。所谓信息：是生物或具有自动所谓信息：是生物或具有自动控制的系统通过感觉器官或相应的设备与外界交换控制的系统通过感觉器官或相应的设备与外界交换的一切内容。的一切内容。它是高技术的前导（信息技术以微电它是高技术的前导（信息技术以微电子为基础，包括通讯、自动化、微电子、光电子、子为基础，包括通讯、自动化、微电子、光电子、光导、计算机和人工智能技术）。光导、计算机和人工智能技术）。二、信息的重要性二、信息的重要性 掌握了信息的意义是十分重要的，如：掌握了信息的意义是十分重要的，如：（一）竞争的胜负在很大程度上取决于信息的掌握；（一）竞争的胜负在很大程度上取决于信息的掌握；（二）生产者掌握了市场信息；就可优质价廉占领市（二）生产者掌握了市场信息；就可优质价廉占领市场，战胜竞争对手；场，战胜竞争对手；（三）投资者掌握了股票（期货）利率的走向，就会（三）投资者掌握了股票（期货）利率的走向，就会获取高额利润；获取高额利润；（四）指挥员掌握了战地地形、气象、敌我双方的态（四）指挥员掌握了战地地形、气象、敌我双方的态势，就会克敌制胜；势，就会克敌制胜；（五）考生们掌握了信息，就会金榜题名；（五）考生们掌握了信息，就会金榜题名；（六）高等生物掌握了信息，就会迅速准确的对周围（六）高等生物掌握了信息，就会迅速准确的对周围环境作出反应。反之，如果不掌握信息或依赖错误信息，环境作出反应。反之，如果不掌握信息或依赖错误信息，就会导致失败、灾难性失败。就会导致失败、灾难性失败。（信息、情报与知识，英（信息、情报与知识，英文写法一样文写法一样“information”,但中文解释不一样。情报但中文解释不一样。情报是准备传逆发生效用的知识，最有生气的知识（情报）是准备传逆发生效用的知识，最有生气的知识（情报）知识信息，情报处于核心地位。）知识信息，情报处于核心地位。）三、国家对信息通讯的重视和我们讨论的主要内容三、国家对信息通讯的重视和我们讨论的主要内容 在信息与通讯方面，发达国家均投以巨资使经在信息与通讯方面，发达国家均投以巨资使经 济高速运转获取高效益，如：济高速运转获取高效益，如：美国的信息高速公路美国的信息高速公路光纤信息网光纤信息网 日本研究信息流通的新干线网日本研究信息流通的新干线网 通讯建设先行、是我国四化建设的战略重点之通讯建设先行、是我国四化建设的战略重点之一，所以人们称现代的通讯网络一，所以人们称现代的通讯网络人类社会的神人类社会的神经系统。但是，我们不讨论这些问题，经系统。但是，我们不讨论这些问题，我们主要讨我们主要讨论：论：1.细胞通讯的分子基础；细胞通讯的分子基础；2.信息传递中信息分子结构与功能及其调节；信息传递中信息分子结构与功能及其调节；3.细胞识别与信息传递障碍。细胞识别与信息传递障碍。四、细胞间的信息传递性是维持机体正常机能的基本机制之一四、细胞间的信息传递性是维持机体正常机能的基本机制之一 细胞是生物体结构和功能单位，是生命活动的基本单位，细胞是生物体结构和功能单位，是生命活动的基本单位，生命活动绝大部分生化反应是在胞内进行的。生命活动绝大部分生化反应是在胞内进行的。大约在大约在15亿年以亿年以前，前，结构简单的原核细胞（结构简单的原核细胞（procaretic cell）演化成结构复杂的）演化成结构复杂的真核真核C（Encaryatic cell)，以多个真核以多个真核C为基础构成了高等的、为基础构成了高等的、复杂的、多细胞的生物有机体。多细胞生物学特点是细胞产生复杂的、多细胞的生物有机体。多细胞生物学特点是细胞产生了特化，同时又能协作，使众多细胞联合成一个协调的整体。了特化，同时又能协作，使众多细胞联合成一个协调的整体。多细胞机体内细胞间的信息传递是维持机体正常机能的基本生多细胞机体内细胞间的信息传递是维持机体正常机能的基本生物学机制之一。物学机制之一。高等生化清楚可辨的特化高等生化清楚可辨的特化C 200多种，这些特化细胞具有很多种，这些特化细胞具有很多微细差异构成了不同的多微细差异构成了不同的C系统，在所有系统中有系统，在所有系统中有2个系统：个系统：IS（免疫细胞系统）和（免疫细胞系统）和NS（神经系统）。（神经系统）。五、特化了的细胞的协作和协调五、特化了的细胞的协作和协调 这些特化了的细胞怎样协作和协调呢？请看下列这些特化了的细胞怎样协作和协调呢？请看下列（一）（一）IS具有化学识别能力，能够识别具有化学识别能力，能够识别“异己异己”，消灭其，消灭其致病作用，致病作用，当当 侵入体内，辅佐侵入体内，辅佐C提呈提呈 激活激活 消灭致病作用。消灭致病作用。ICC（免疫活（免疫活 性细胞）吞噬病毒、细菌，首先涉及到识别异己的能性细胞）吞噬病毒、细菌，首先涉及到识别异己的能力，如何识别并把信息传递给其它力，如何识别并把信息传递给其它ICC，这就涉及细胞，这就涉及细胞通讯和信息传递问题。通讯和信息传递问题。（二）（二）NS其功能是传递兴奋，它迅速将感受器其功能是传递兴奋，它迅速将感受器 CNS，使多细胞高等生物适应周围环境，且使使多细胞高等生物适应周围环境，且使C各部分协调一各部分协调一致。致。这种这种IS识别识别“异己异己”到消灭到消灭“异己异己”，NC传递传递“兴奋兴奋”都属细胞通讯和信息传递范畴。都属细胞通讯和信息传递范畴。病毒病毒TDAgTiAgTC BC介导细胞免疫应答（介导细胞免疫应答（CML）介导细胞体液免疫应答（介导细胞体液免疫应答（Ig)细菌细菌六、人体通讯的三大干线和两类信息物质及三种传递方式六、人体通讯的三大干线和两类信息物质及三种传递方式 假若大脑是人的通讯总站，人的细胞通讯和信息传递至少有假若大脑是人的通讯总站，人的细胞通讯和信息传递至少有3大干线：大干线：（一）（一）“硬线硬线”NS （二）（二）“软线软线”IS （三）经络系统。（三）经络系统。目前，了解比较深入的细胞外信息物质有两大类，一类是甾目前，了解比较深入的细胞外信息物质有两大类，一类是甾体激素，它们可以通过膜脂双层，体激素，它们可以通过膜脂双层，自由进入细胞与胞浆或核内相自由进入细胞与胞浆或核内相应受体反应，从而影响基因活动。应受体反应，从而影响基因活动。另一类包括蛋白质、多肽、生另一类包括蛋白质、多肽、生物胺等其它小分子，它们共同特点是不能通过脂双层，其信息传物胺等其它小分子，它们共同特点是不能通过脂双层，其信息传递方式有如下几种。递方式有如下几种。（一）简单直接摄入，（一）简单直接摄入，如如Na+、K+、ATP酶转运细胞内酶转运细胞内Na+、K+可视为特殊信息物质、影响细胞内代谢过程。可视为特殊信息物质、影响细胞内代谢过程。（二）与载体蛋白结合后进入细胞（二）与载体蛋白结合后进入细胞、如、如VitB12和胆固醇。和胆固醇。（三）通过受体跨膜信息传递。（三）通过受体跨膜信息传递。本章进述将要涉及到这本章进述将要涉及到这3种方式。种方式。七、细胞通讯和信息传递七、细胞通讯和信息传递 细胞通讯细胞通讯生物体内生物体内C与与C之间的联络、之间的联络、识别以及相互作用称识别以及相互作用称C通讯。通讯。信息传递信息传递通过受体将外来信号刺激传至通过受体将外来信号刺激传至胞内，产生一系列新的信息分子和有规律的生化胞内，产生一系列新的信息分子和有规律的生化级联反应，最终对级联反应，最终对C和整个生物体的生理功能进和整个生物体的生理功能进行调控的过程，称为受体介导的信息传递（机制）行调控的过程，称为受体介导的信息传递（机制）。第一节第一节 细通讯的分子基础细通讯的分子基础信息分子信息分子1种种C释放一种物质传给靶释放一种物质传给靶C发挥作发挥作用，该物质称之。用，该物质称之。信息分子（引起靶信息分子（引起靶C应答反应）作用应答反应）作用6个步骤：个步骤：1.信息信息C合成合成信息分子；信息分子；2.信息信息C释放释放信息分子；信息分子；3.信息分子信息分子弥散弥散或血运至靶或血运至靶C；4.信息分子同靶信息分子同靶C特异性特异性结合结合；5.信息分子通过膜信息分子通过膜R传至胞内传至胞内（其它（其它Pr）；）；6.靶靶C产生效应产生效应。信息分子信息分子4个一般特点：个一般特点：1.在调节在调节C功能中，除与功能中，除与R结合外，几乎无任何作用，结合外，几乎无任何作用，不能降解成有用的产物，不能直接介导不能降解成有用的产物，不能直接介导C内反应，唯一的内反应，唯一的是导致受体结构和活性的变化。是导致受体结构和活性的变化。2.基本上可分基本上可分2大类：大类：水溶性信息分子水溶性信息分子 脂溶性信息分子脂溶性信息分子 例：神经介质、局部化学介质例：神经介质、局部化学介质 甾体激素、甲状腺素甾体激素、甲状腺素 大部分激素大部分激素 前列腺素前列腺素特点：特点：不能通过膜脂双层不能通过膜脂双层 *除前列腺外、其它脂溶激素除前列腺外、其它脂溶激素R 均位于胞内。均位于胞内。传不到传不到C内内 能通过脂质双层能通过脂质双层 通过膜通过膜R发挥作用。发挥作用。血中借助载体运至靶血中借助载体运至靶C。*各种不同的前列腺素与不同的各种不同的前列腺素与不同的CR结合，产生不结合，产生不同的生物效应，与其它的信息分子不同，一旦合成同的生物效应，与其它的信息分子不同，一旦合成（不贮存），立即释放分泌到（不贮存），立即释放分泌到C间液，发挥作用后在局间液，发挥作用后在局部迅速被降介。部迅速被降介。3.维持时间、大不相同，从仅几毫秒维持时间、大不相同，从仅几毫秒几天几天。如：维持时。如：维持时间：几毫秒间：几毫秒几秒几秒几分钟几分钟几小时几小时几天几天 降解速度：神经介质、前列腺素、水溶性激素、类固降解速度：神经介质、前列腺素、水溶性激素、类固醇激素、甲状腺素醇激素、甲状腺素4.作用距离：有远有近作用距离：有远有近 从仅数百从仅数百 数公里数公里 作用距离作用距离 数百数百 1 米左右（遍及全身）米左右（遍及全身）数公里数公里例：例：N-M接头处接头处 激素激素 雌蛾吸引公蛾交配信息雌蛾吸引公蛾交配信息 素顺风传布数公里。素顺风传布数公里。一、信息分子通讯方式及其作用特点一、信息分子通讯方式及其作用特点信息分子信息分子通讯方式通讯方式特点特点（一）局部（一）局部化学介质化学介质信息信息C信息分子信息分子局部扩散到靶局部扩散到靶C发发挥作用（生物效应）挥作用（生物效应）如（如（NGF）“3快快”1.分泌快分泌快2.作用快作用快3.降介快降介快（二）激素（二）激素C长程通讯长程通讯内分泌腺内分泌腺激素激素靶靶C“2正正2负负”1.浓底很低浓底很低10-8mol2.作用距离远作用距离远3.作用慢作用慢4.作用持久作用持久（三）神经（三）神经介质介质神经突触神经突触C：效应：效应C之之间效应间效应“2快快1高高”1.快于激素，它不径血液循环可快于激素，它不径血液循环可直接作用靶直接作用靶C，速度以毫秒计算。，速度以毫秒计算。2.在局部不被稀释而浓度高，如在局部不被稀释而浓度高，如Ach在在N-M接头处为接头处为510-4 mol/L。3.灭活更快。灭活更快。（四）信息分子的分类及特性（四）信息分子的分类及特性（参信息分子一般特点）（参信息分子一般特点）二、受体二、受体 受体受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子（激素，神经递质，抗原细胞粘附分子、性分子（激素，神经递质，抗原细胞粘附分子、药物毒素等）并与之相结合的生物大分子。药物毒素等）并与之相结合的生物大分子。它们它们能将生物活性分子产生的信息传递致应器，从而能将生物活性分子产生的信息传递致应器，从而引起相应的生物效应。其化学本质多为蛋白质，引起相应的生物效应。其化学本质多为蛋白质，个别是糖脂。个别是糖脂。（一）受体的功能（一）受体的功能 受体是（生物大）分子、化学本质是蛋白质或糖脂，受体是（生物大）分子、化学本质是蛋白质或糖脂，在每个细胞数目悬殊很大，约为在每个细胞数目悬殊很大，约为51021105，分布不平衡，分布不平衡，有胞内，胞外，有集中，有分散。有胞内，胞外，有集中，有分散。1.识别和结合功能识别和结合功能 受体对相应配体有特异识别和结受体对相应配体有特异识别和结合过程。合过程。2.传递信息功能传递信息功能 受、配体结合后，能将二者相互作受、配体结合后，能将二者相互作用产生的信息传递到第二信使或效应器上，如酶、离子通用产生的信息传递到第二信使或效应器上，如酶、离子通道等。道等。配体配体能与受体特异性结合的生物活性分子，从生能与受体特异性结合的生物活性分子，从生物学效应可以分为物学效应可以分为2类：类：1.与受体结合后产生效应者称为激动剂；与受体结合后产生效应者称为激动剂；2.不产生效应或阻碍激动剂与受体结合者称拮抗剂。不产生效应或阻碍激动剂与受体结合者称拮抗剂。（二）（配、受体结合的（二）（配、受体结合的4个特点）受体性质：个特点）受体性质：1.专一性专一性 取决于配受体之间高度亲和力和取决于配受体之间高度亲和力和空间结构互补决定的。空间结构互补决定的。2.包和性包和性 因为受体数目是有限的。因为受体数目是有限的。3.可逆性可逆性 “配、受体一般以非共价键（配、受体一般以非共价键（H键、离子键、键、离子键、VDW力）结合，结合是可逆的，力）结合，结合是可逆的，使之可接受调节。使之可接受调节。4.配、受体结合后有强大的生物效应。配、受体结合后有强大的生物效应。附讲：受体应答偶联的复杂性，表现在：附讲：受体应答偶联的复杂性，表现在：1.1.不同细胞对同一信息分子产生不同的反应，不同细胞对同一信息分子产生不同的反应，如：如：Ach Ach 可使骨骼肌收缩增强（可使骨骼肌收缩增强（+），促进某些腺体分泌），促进某些腺体分泌（+）；但减弱心肌收缩（）；但减弱心肌收缩（-）2.2.同一细胞含有不同的受体，对不同的信息分子，产同一细胞含有不同的受体，对不同的信息分子，产生相同的效应。如：生相同的效应。如：导致糖原分解和导致糖原分解和游离葡萄糖入血游离葡萄糖入血高血糖素高血糖素肾上腺素肾上腺素与肝细胞相与肝细胞相应受体结合应受体结合 3.3.信息分子与受体结合的偶联反应，有的作用快而信息分子与受体结合的偶联反应，有的作用快而短暂，有的作用慢而持久。短暂，有的作用慢而持久。如：如：N-MN-M接头处，接头处，AchAch释放导致肌肉收缩，几毫秒即释放导致肌肉收缩，几毫秒即可完成。可完成。C C分泌胰岛素几分钟内促进糖原合成，血糖分泌胰岛素几分钟内促进糖原合成，血糖脂肪从而脂肪从而血糖浓度生长激素促进骨骼发育及血糖浓度生长激素促进骨骼发育及雌二醇使动物青春期第二性征的出现都是雌二醇使动物青春期第二性征的出现都是1 1个逐个逐步成熟的过程。步成熟的过程。4.4.不同的信息分子有类似的作用和相同的受体：不同的信息分子有类似的作用和相同的受体：如：如：雌二醇促进乳腺雌二醇促进乳腺C C生长生长 甲状腺素促进肌肉软骨甲状腺素促进肌肉软骨C C生长生长 生长激素径生长介素（生长激素径生长介素（somatomelinsomatomelin）间接促进骨骼和肌内生长间接促进骨骼和肌内生长 这些都类似生长这些都类似生长因子的作用因子的作用 而：而：胰岛素胰岛素 生长激素和生长激素和 表皮生长因子表皮生长因子的受体都是酪氨酸蛋白的受体都是酪氨酸蛋白激酶，后者与细胞的生激酶，后者与细胞的生长增殖及癌变发生有关长增殖及癌变发生有关（三）受体的分类（三）受体的分类 1.1.传统法（按照配体的功能效应将传统法（按照配体的功能效应将R R分为分为9 9类）类）类别类别举例举例1）神经递质）神经递质R如如Ach R、r-氨基丁酸等氨基丁酸等2）激素）激素R胰岛素、甲状腺素等胰岛素、甲状腺素等3）摄取血浆蛋白和转运物质）摄取血浆蛋白和转运物质RLDLR4）细胞粘附）细胞粘附R5）化学趋向性物质）化学趋向性物质R高等生物中性多核白细胞的高等生物中性多核白细胞的甲酰寡肽甲酰寡肽R等。等。6）直接参入免疫功能）直接参入免疫功能RT、BC的的AgR、IgR、补体、补体R7）药物）药物R以药物名分类，如苯环利定以药物名分类，如苯环利定R8）毒素）毒素R9）病原体）病原体R2.2.据受体在效应细胞上的部位分据受体在效应细胞上的部位分2 2类类1 1）细胞内受体）细胞内受体 即即DNADNA转录调节性转录调节性R R，位，位于胞浆和核内。于胞浆和核内。2 2）膜受体）膜受体 据受体结构和信息传递机制又分据受体结构和信息传递机制又分3 3类：类：G G蛋白偶联蛋白偶联R R；配体门配体门控离子通道；控离子通道；酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶性性R R 3.3.据受体结构和信号转导机制、分为据受体结构和信号转导机制、分为4 4型型：分型分型受体部位受体部位效应器效应器作用方式作用方式效应时程效应时程代表受体代表受体I细胞膜细胞膜离子通道离子通道直接作用直接作用毫秒毫秒n-Ach-RII细胞膜细胞膜酶或离子通道酶或离子通道通过通过G蛋白蛋白秒秒m-Ach-RIII细胞膜细胞膜酪氨酸激酶酪氨酸激酶直接作用直接作用分，小时分，小时胰岛素受体胰岛素受体IV细胞核或细胞核或胞浆胞浆转录基因转录基因通过通过DNA小时，天小时，天糖皮质激素糖皮质激素受体受体（讲义（讲义P180表表7-2，重点），重点）（四）受体的结构与功能（现代分类（四）受体的结构与功能（现代分类I-IVI-IV基本特性）基本特性）型型名称名称举例举例在信息传递增中的作用在信息传递增中的作用膜膜受受体体I I1.1.离子通道离子通道型型2 2。配体门控。配体门控离了通道型离了通道型1,n-Ach1,n-Ach受体受体2.GABA-A2.GABA-A（r-r-氨基丁酸氨基丁酸-A-A型型受体）受体）快速反应神经递质受体快速反应神经递质受体配受体结合配受体结合受体变构受体变构离子通道离子通道I II I1.G1.G蛋白效应蛋白效应蛋白型受体蛋白型受体2.G2.G蛋白偶联蛋白偶联型受体型受体1.m-Ach1.m-Ach受体受体2.2.激素激素激素和慢反应神经递质信息物质受体结激素和慢反应神经递质信息物质受体结合合受体变构受体变构激活效应蛋白（酶或其激活效应蛋白（酶或其它功能蛋白质）它功能蛋白质）酶催化生成一些小分酶催化生成一些小分子物质（第二信使）子物质（第二信使）后者入胞产生效后者入胞产生效应应I II II I1.1.酪氨酸蛋酪氨酸蛋白激酶型受白激酶型受体体1.1.胰岛素胰岛素2.2.各种生长因各种生长因子受体子受体本身激酶活性本身激酶活性控制蛋白磷酸化控制蛋白磷酸化产生产生生物效应生物效应核核受受体体I IV V1.DNA1.DNA转录调转录调节型受体节型受体2.2.转录因子转录因子型受体型受体位于可溶性胞位于可溶性胞浆或核内，又浆或核内，又称核受体称核受体受体激活直接影响受体激活直接影响DNADNA转录转录效应时程需效应时程需数天或更长数天或更长开放或开放或关闭关闭引起引起或切断或切断阳或阳或阴离子流动阴离子流动传递信息传递信息第二节第二节 信息传递信息传递一、概一、概 述述1 1.信息传递信息传递如前所述，通过受体将外来信号刺激传至胞内，如前所述，通过受体将外来信号刺激传至胞内，产生一系列信息分子和有规律的生化级联反应，最终对细胞产生一系列信息分子和有规律的生化级联反应，最终对细胞和整个生物体的生理功能进行调控的过程，称（受体介导的）和整个生物体的生理功能进行调控的过程，称（受体介导的）信息传递。信息传递。2.2.信息分子信息分子传递信息的媒介称为信息分子。传递信息的媒介称为信息分子。3.3.信息传递的方式，可分为：信息传递的方式，可分为：1 1）直接传递）直接传递如局部化学介质，在邻近小群如局部化学介质，在邻近小群C C之间传递信之间传递信息；息；间接传递间接传递如激素细胞因子（第一信使）如激素细胞因子（第一信使）膜膜R R结合，结合，活化，活化，偶联蛋白（偶联蛋白（G G蛋白）或效应酶活化蛋白）或效应酶活化级联反应级联反应细胞细胞功能性应答。功能性应答。第二信使活化胞内效应酶第二信使活化胞内效应酶 生物信号是怎样从胞外传至胞内的？即生物信息跨膜传递机制生物信号是怎样从胞外传至胞内的？即生物信息跨膜传递机制如何？这一直是细胞分子生学研究的热点与前沿课题，如何？这一直是细胞分子生学研究的热点与前沿课题，从胞外信号从胞外信号作用于膜受体到胞内信使物质的生成，便间味着胞外信号的跨膜传作用于膜受体到胞内信使物质的生成，便间味着胞外信号的跨膜传递的完成。递的完成。4.4.第二使信第二使信至少至少cAMP/cGMPcAMP/cGMP、IPIP3 3、DGDG、PGPG、CaCa2+2+及及CaMCaM等起到胞等起到胞内信使作用。内信使作用。5.5.跨膜传递机制中还涉及到跨膜传递机制中还涉及到 （1 1）受体操纵的离子通道系统；）受体操纵的离子通道系统；（2 2）受体酪氨酸蛋白激酶的自身转导；）受体酪氨酸蛋白激酶的自身转导；（3 3）受体内部化的信息传导途径。）受体内部化的信息传导途径。6.6.信息分子分水溶信息分子和脂溶性信息分子；信息分子分水溶信息分子和脂溶性信息分子；受体分膜受体和细胞内受体。受体分膜受体和细胞内受体。疏水性甾体激素是脂溶性较大的配体疏水性甾体激素是脂溶性较大的配体可可透过膜与胞浆中受体结合成复合物透过膜与胞浆中受体结合成复合物跨过核膜跨过核膜与核内染色体结合与核内染色体结合进而启动或抑制进而启动或抑制DNADNA转录转录翻译过程翻译过程诱导或抑制新的蛋白质生成诱导或抑制新的蛋白质生成产生产生各种生理生化反应，这属配体跨膜基因表达的各种生理生化反应，这属配体跨膜基因表达的信息传递途径。（参图信息传递途径。（参图7-77-7核受体作用示意图，核受体作用示意图，比较图比较图7-87-8膜受体信息传递的一般模式）。膜受体信息传递的一般模式）。二、信息传递中的信息分子及其调节二、信息传递中的信息分子及其调节 信息传递的第一站是膜受体和胞内受体，这里不准备讨论受体信息传递的第一站是膜受体和胞内受体，这里不准备讨论受体本身的调节机制，主要介绍受体后的信息分子及其调节机制，包括本身的调节机制，主要介绍受体后的信息分子及其调节机制，包括膜上的膜上的G蛋白和效应酶胞内的激酶和磷酸酶以及一些小分子信使。蛋白和效应酶胞内的激酶和磷酸酶以及一些小分子信使。（一）（一）G蛋白与效应酶的调节蛋白与效应酶的调节 G蛋白蛋白全称为全称为GTP结合蛋白或结合蛋白或GTP结合调节蛋白结合调节蛋白它广泛存它广泛存在于各种组织细胞膜上，在于各种组织细胞膜上，是（是（G蛋白偶联）受体与效应酶（酶或离子蛋白偶联）受体与效应酶（酶或离子通道）之间的中介物质，是一种酶，在反应过程中与通道）之间的中介物质，是一种酶，在反应过程中与GTP结合故称结合故称为为G蛋白。蛋白。受体活化后受体活化后引起引起GTP与（不同的）与（不同的）G蛋白结合使之活化蛋白结合使之活化对效应酶产生抑制或活化作用对效应酶产生抑制或活化作用影响胞内信使产生影响胞内信使产生产生不同的产生不同的调控效应。（调控效应。（1971年，由年，由Rodbell等人发现）等人发现）G蛋白的种类较多，可以分成蛋白的种类较多，可以分成2大类，即：大类，即：兴奋性兴奋性G蛋白蛋白（GS）和抑制性和抑制性G蛋白蛋白（Gi)。1.G1.G蛋白的结构及其作用蛋白的结构及其作用 （1 1）结构）结构 G G蛋白种类繁多，蛋白种类繁多，但在结构功能上都有相似之处，所但在结构功能上都有相似之处，所有此类有此类G G蛋白都是膜蛋白，蛋白都是膜蛋白，都由都由33个不同亚基组成，个不同亚基组成，不同不同G G蛋白蛋白不同，不同，相同（似），互换不影响相同（似），互换不影响G G蛋白蛋白功能。功能。MW39MW3946KD46KD，含，含GTPGTP、GDPGDP受体受体3 3个结合位点，个结合位点，有有GTPaseGTPase活性，可水解活性，可水解GTPGDPGTPGDPPiPi，是决定，是决定G G蛋白功能亚蛋白功能亚基。基。35KD 35KD 10KD 10KD常组成紧密二聚体，其主要功能是调节常组成紧密二聚体，其主要功能是调节亚基亚基活性在某些细胞也直接参入效应酶的调节。活性在某些细胞也直接参入效应酶的调节。(2)(2)作用，可分为作用，可分为2 2个阶段，个阶段，5 5个步骤（讲义个步骤（讲义P188P188）第一阶段；第一阶段；G G蛋白变构蛋白变构 基础状态基础状态 G G蛋白是细胞膜上的一个独立三聚体蛋白是细胞膜上的一个独立三聚体,含含、和和亚基，其中亚基，其中与与GDPGDP处于结合状态；处于结合状态；激动剂激活受体，激动剂激活受体，H+R RH+R R变构形成变构形成R+GR+G蛋白质复合蛋白质复合物，二者相互作用，释放物，二者相互作用，释放GDPGDP，结合，结合GTPGTP；G G蛋白结合蛋白结合GTPGTP后，构象改变，使后，构象改变，使-GTP-GTP与与亚基亚基分离，同时激素受体复合物分离。分离，同时激素受体复合物分离。第二阶段：第二阶段：-GTP-GTP调控效应酶功能，如调控效应酶功能，如 游离游离-GTP-GTP激活腺苷酸环化酶催化激活腺苷酸环化酶催化ATPcAMPATPcAMP。亚基有亚基有GTPaseGTPase活性，水解活性，水解GTPGDP+piGTPGDP+pi，亚亚基与效应蛋白解离，基与效应蛋白解离，、聚合恢复基础状态，受体聚合恢复基础状态，受体介导的信号作用也告结束。介导的信号作用也告结束。G蛋白均通过第二信使引起级联反应，产蛋白均通过第二信使引起级联反应，产生生物效应。生生物效应。激动剂与受体结合后，通过激动剂与受体结合后，通过G蛋蛋白，才能将信号传递到效应系统。白，才能将信号传递到效应系统。其作用特点其作用特点是在一个细胞库可与不同受体和不同的效应器，是在一个细胞库可与不同受体和不同的效应器，产生不同特定功能。产生不同特定功能。如：与如：与G蛋白偶联的心肌蛋白偶联的心肌细胞的细胞的m-Ach受体和受体和-肾上腺受体介导了两种肾上腺受体介导了两种相反作用，前者使心率相反作用，前者使心率后者反之，究其原因后者反之，究其原因之一是与之一是与G蛋白多样性（尤是蛋白多样性（尤是亚基）有关。亚基）有关。目前已知目前已知G蛋白有（蛋白有（P189）：）：GS兴奋性兴奋性G蛋白，能激活腺苷酸环化酶（蛋白，能激活腺苷酸环化酶（AC）使）使 cAMP增加。增加。Gi抑制性抑制性G蛋白，能抑制腺苷酸环化酶（蛋白，能抑制腺苷酸环化酶（AC）使）使 cAMP减少。减少。Gplc介导磷脂酶介导磷脂酶C（PLC）水解肌醇脂质，生成）水解肌醇脂质，生成IP3和和DG。Gpla介导磷脂酶介导磷脂酶A2（PLA）促使肌醇脂质释放花生四烯酸合成前列腺）促使肌醇脂质释放花生四烯酸合成前列腺素。素。Gt-r存在视网膜视锥细胞，偶联光受体（视紫红质与存在视网膜视锥细胞，偶联光受体（视紫红质与cGMP-PDE）Gt-c-存在视网膜杆细胞，功能同存在视网膜杆细胞，功能同Gt-rGo-从鱼脑中取得，有传递神经冲动和调节神经元从鱼脑中取得，有传递神经冲动和调节神经元Ca+及及K+通讯功能；通讯功能；它只能被百日咳毒素它只能被百日咳毒素ADP-核糖化，即百日咳毒素可阻断核糖化，即百日咳毒素可阻断Go参入的各参入的各种功能活动。种功能活动。GP-从血小板、胎盘及人脑细胞膜中分离所得，其从血小板、胎盘及人脑细胞膜中分离所得，其亚基分子为亚基分子为2124KD，可被百日咳毒素所抑制，并参与磷脂酶的活化。，可被百日咳毒素所抑制，并参与磷脂酶的活化。与不同类型与不同类型G蛋白偶联的受体参蛋白偶联的受体参P189表表7-4。不同的效应酶受不同的不同的效应酶受不同的G蛋白调节。蛋白调节。细菌毒素可选择性催化细菌毒素可选择性催化G蛋白蛋白ADP核糖基化反应，核糖基化反应，从而影响从而影响G蛋白的功能。蛋白的功能。2、G蛋白调节的效应酶和离子通道蛋白调节的效应酶和离子通道 1）腺苷酸环化酶（）腺苷酸环化酶（AC）参与参与AC调节的有调节的有Gs、Gi，正常哺乳动物细胞膜上同时具有，正常哺乳动物细胞膜上同时具有Gs、Gi及相关受体及相关受体Rs、Ri，所以所以AC受激活型激素（受激活型激素（Hs）和抑制型激素）和抑制型激素（Hi）的双重调控。）的双重调控。2）磷脂酶）磷脂酶 质膜上存在质膜上存在cAMP信使系统和肌醇脂质信使系统，这两套信号系信使系统和肌醇脂质信使系统，这两套信号系统同时参与细胞外信号对靶细胞的调控。统同时参与细胞外信号对靶细胞的调控。这两个信号转导系统中，这两个信号转导系统中，都由受体、都由受体、G蛋白和效应酶（腺苷酸环化酶和磷脂酶蛋白和效应酶（腺苷酸环化酶和磷脂酶C）组成，并有）组成，并有着相似的信号转换过程，即受体活化后，引起着相似的信号转换过程，即受体活化后，引起GTP与不同的与不同的G蛋白结蛋白结合使之活化，然后对效应酶产生抑制或活化作用，从而影响胞内信合使之活化，然后对效应酶产生抑制或活化作用，从而影响胞内信号产生而发生不同的调控效应。号产生而发生不同的调控效应。受受G蛋白调节的磷脂酶主要有磷脂酶（蛋白调节的磷脂酶主要有磷脂酶（PLC）和磷脂酶）和磷脂酶A2（PLA2），它们可以催化磷脂酰肌醇的分解，产生多种第二信使分），它们可以催化磷脂酰肌醇的分解，产生多种第二信使分子，对多种细胞功能有重要的调节作用。子，对多种细胞功能有重要的调节作用。肌醇磷脂，在细胞膜中的含量虽低，但代谢快，其多种代谢产肌醇磷脂，在细胞膜中的含量虽低，但代谢快，其多种代谢产物在信号传递中起作用，如物在信号传递中起作用，如DG、IP3、IP4、AA等。等。磷脂酶磷脂酶C 催化催化PIP2磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4、5二磷酸二磷酸IP3+DG IP3与与IP3受体结合，受体变构受体结合，受体变构Ca+通道开放通道开放进而对进而对细胞功能产生影响。细胞功能产生影响。钙调节蛋白（钙调节蛋白（CaM）是是Ca+的受体蛋白，的受体蛋白，每分每分子子CaM可结合可结合4个个Ca2+，当，当Ca2+浓度低时，只有和浓度低时，只有和Ca2+亲和力高的两个位点结合少量的亲和力高的两个位点结合少量的Ca2+，当当Ca2+浓度升高，浓度升高，4个位点均被个位点均被C a2+占据，此时占据，此时CaM构象变化，就可激活构象变化，就可激活CaM依赖的蛋白激酶（依赖的蛋白激酶（CaMK）使使CREB（CAMP反反应元件结合蛋白）应元件结合蛋白）磷酸化磷酸化启动核内基因表达启动核内基因表达诱发一诱发一系列反应系列反应。磷脂酶磷脂酶D 在在Ca2+存在条件下，水解磷脂酰胆碱存在条件下，水解磷脂酰胆碱磷脂酸，磷脂酸，后者磷脂酸磷酸水解酶水解后者磷脂酸磷酸水解酶水解DG 与磷脂酶与磷脂酶C催化生成的催化生成的DG，二者都能活化，二者都能活化PKC 引起相应生物效应。引起相应生物效应。DG在相应酶作用下，可生成花生四烯酸（在相应酶作用下，可生成花生四烯酸（AA）发挥信息作用；或生成磷脂酸发挥信息作用；或生成磷脂酸肌酸磷脂代谢途径。肌酸磷脂代谢途径。磷脂酶磷脂酶A2（PLA2）水解甘油磷脂水解甘油磷脂溶血磷脂溶血磷脂+脂肪酸脂肪酸 3）磷酸二酯酶（）磷酸二酯酶（PDE）主要参入第二信息主要参入第二信息cAMP、cGMP的分解。的分解。4）离子通道）离子通道 离子通道一般分电压依赖型和配体依赖型。离子通道一般分电压依赖型和配体依赖型。后者由受体直接操纵离子通讯的开关，介导后者由受体直接操纵离子通讯的开关，介导快速的信号传递，无需产生胞内其它的信息物质。快速的信号传递，无需产生胞内其它的信息物质。典例就是肌肉的典例就是肌肉的N-乙酰胆碱受体。乙酰胆碱受体。G蛋白对内向整流钾通道和钙通道研究较为蛋白对内向整流钾通道和钙通道研究较为完善。前者主要由完善。前者主要由GBr介导，后者有多种调节方介导，后者有多种调节方式，可见相关专著。式，可见相关专著。3.小小GTP结合蛋白结合蛋白ras超家族超家族 ras超家族是与超家族是与G蛋白蛋白亚基有同源性单体小分子蛋白，亚基有同源性单体小分子蛋白，同样具有同样具有GTP结合位点和结合位点和GTPase活化活化。ras蛋白活化受两种蛋白的调节蛋白活化受两种蛋白的调节 GTPase活化蛋白活化蛋白 它可激活它可激活ras蛋白内在蛋白内在GTPase，使，使GTP水解成水解成GDP而使而使ras蛋白失活。蛋白失活。核苷酸交换蛋白核苷酸交换蛋白 加快加快GTP取代取代GDP速度，从速度，从而激活而激活ras蛋白，正常的蛋白，正常的ras蛋白（蛋白（P21）可能介导生长因子）可能介导生长因子传递过程中起作用。癌基因编码的传递过程中起作用。癌基因编码的ras蛋白不受其他蛋白的蛋白不受其他蛋白的调节，其活性是通过点突变获得的调节，其活性是通过点突变获得的。（二）蛋白激酶与蛋白质磷酸化（二）蛋白激酶与蛋白质磷酸化 蛋白磷酸化是机体调节生物功能的重要方式之一。这蛋白磷酸化是机体调节生物功能的重要方式之一。这种磷酸化通过两种酶的催化来实现：蛋白激酶种磷酸化通过两种酶的催化来实现：蛋白激酶使磷酸根使磷酸根到底物蛋白的特定氨基酸残基上，使底物蛋白到底物蛋白的特定氨基酸残基上，使底物蛋白磷酸化；磷酸化；而磷酸化蛋白磷酸酶而磷酸化蛋白磷酸酶则使磷酸根从残基上去除，则使磷酸根从残基上去除，去磷酸去磷酸化。两者调节使蛋白磷酸化和去磷酸化成为机体中化。两者调节使蛋白磷酸化和去磷酸化成为机体中1种普种普遍存在调节机理。在跨膜信息传递机理中，蛋白磷酸化遍存在调节机理。在跨膜信息传递机理中，蛋白磷酸化的作用尤其重要。的作用尤其重要。根据蛋白磷酸化部位不同，可将蛋白激酶分为两类，根据蛋白磷酸化部位不同，可将蛋白激酶分为两类，一类对一类对Ser或或Thr残基专一，统称为残基专一，统称为Spk（丝氨酸蛋白激酶）（丝氨酸蛋白激酶），是第二使息的主要靶蛋白；另一类对，是第二使息的主要靶蛋白；另一类对Tyr残基专一，称残基专一，称Tpk（酪氨酸蛋白激酶）近年发现，有的（酪氨酸蛋白激酶）近年发现，有的pk有双向专一性，有双向专一性，可使可使Ser/Thr，也可以使，也可以使Thr残基磷酸化。残基磷酸化。1、cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶 受受cAMP活化，简称活化，简称PKA（蛋白激酶（蛋白激酶A）催化反应）催化反应（P195图图7-21）PKA在体内分布广泛，催化胞内许多酶磷酸化而介在体内分布广泛，催化胞内许多酶磷酸化而介入体内细胞分泌和代谢功能。入体内细胞分泌和代谢功能。另外还有一种另外还有一种cGMP依赖的蛋白激酶（依赖的蛋白激酶（GPK）分子特）分子特性及催化性质与性及催化性质与TPK相似。相似。至于至于cAMP和和cGMP在生理反在生理反应中表现的相互拮抗作用是否通过应中表现的相互拮抗作用是否通过TPK和和GPK来实现，来实现，目前还不清楚。目前还不清楚。2、Ca2+、磷脂依赖的蛋白激酶（、磷脂依赖的蛋白激酶（PKC）PKC的分布广泛，其活化的胞外信号主要是通过磷的分布广泛，其活化的胞外信号主要是通过磷脂酶系统传入胞内，脂酶系统传入胞内，DG是是PKC的主要激动剂。的主要激动剂。3、Ca2+、钙调素依赖的蛋白激酶（、钙调素依赖的蛋白激酶（cal-pk）Cal-pk是一群构功各异的酶，其共同特点是可被是一群构功各异的酶，其共同特点是可被Ca2+、钙、钙调素活化，且同调素活化，且同pkA、GPK和和PKC一样，能使一样，能使ser和和Thr残基磷残基磷酸化。酸化。钙调蛋白又叫钙调素（钙调蛋白又叫钙调素（calmoduhin,cam）是结合钙离子的）是结合钙离子的一种蛋白质，广泛分布于动植物细胞中。一种蛋白质，广泛分布于动植物细胞中。（1）肌球蛋白轻链激酶（）肌球蛋白轻链激酶（MLCK）MLCK能使能使MLC（肌球蛋白轻链）（肌球蛋白轻链）N端专一的端专一的ser磷酸化。磷