淋巴细胞库的发育.pptx

第三章：淋巴细胞库的发育(Thedevelopmentoflymphocyterepertoires)第一节：第一节：B淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育第二节：第二节：T淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育HSC是存在于造血组织中的一群原始造血细胞。具有自我分化与增值的特点，是各种血细胞的共同祖先，也称多能干细胞（Pluripotenthematopoieticstemcell，PSC）。所有的血细胞,包括参与特异性免疫的淋巴细胞,都是由骨髓内的多能干细胞发育、分化而来的。造血干细胞：(hematopoieticstemcell，HSC)BloodBloodSerum Serum or or PlasmaPlasmaLeukocytes,Leukocytes,Platelets and RBCPlatelets and RBCSerum ProteinsSerum ProteinsSerum ProteinsMononuclear Mononuclear Mononuclear CellsCellsCellsPolymorphonuclear Polymorphonuclear Polymorphonuclear leukocytes(or leukocytes(or leukocytes(or Granulocytes)Granulocytes)Granulocytes)ImmunoglobulinsImmunoglobulinsImmunoglobulins ComplementComplementComplement Clotting factorsClotting factorsClotting factors Many othersMany othersMany others NeutrophilsNeutrophilsNeutrophils EosinophilsEosinophilsEosinophils BasophilsBasophilsBasophils Lymphocytes Lymphocytes Lymphocytes(T cells,B cells(T cells,B cells(T cells,B cells&NK cells)&NK cells)&NK cells)MonocytesMonocytesMonocytes血液的成分免疫细胞的产生platelets platelets megakaryocyte megakaryocyte eosinophil eosinophil neutrophil neutrophil basophil basophil mast cell mast cell common common myeloid myeloid progenitor progenitor monocyte monocyte macrophage macrophage NaturalNaturalKiller cellKiller cellplasma cell plasma cell B LymphocyteB LymphocyteT LymphocyteT Lymphocyte common common lymphoid lymphoid progenitor progenitor Pluripotent Pluripotent hematopoietichematopoieticstem cellstem cell第一节：第一节：B淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育（The development of B lymphocytes）鸟类的法氏囊(bursaoffabricius)是B细胞分化的场所。哺乳动物在胚胎早期，B细胞分化的最早部位是卵黄囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨髓内分化成熟。6一、一、B B细胞发育的二个时期细胞发育的二个时期:非抗原依赖期：B细胞分化在中枢免疫器官（骨髓）内进行。不依赖于抗原，但依赖于骨髓基质细胞。抗原依赖期：B细胞分化在周围免疫器官内进行，成熟B细胞受抗原刺激后，继续分化为浆细胞。7B细胞发育的二个时期：8(一)非抗原依赖期：四个阶段：(1)祖B细胞（pro-B）阶段(2)前B细胞（pre-B）阶段(3)不成熟（immature）B细胞阶段(4)成熟（mature）B细胞阶段91、(始)祖B细胞（pro-B）阶段：发生于人胚胎的第9周，小鼠胚胎的第14天。StemcellEarlyPro-BcellLatePro-BcellDHJH基因重排，无smIg表达VHDJH基因重排，无smIg表达，CD19+102、前B细胞（pre-B）阶段：LatePro-BcellLargePre-BcellSmallPre-Bcell终止H链基因重排，无smIg表达，但部分Pre-Bcell受体(链)在细胞表面表达VLJL重排，Pre-Bcell受体(链)在细胞表面表达，同时有MHC-II表达，CD19+、20+113、不成熟(immature)B细胞阶段：SmallPre-BcellimmatureBcellL链重排完成，smIgM，MHC-II类分子表达量增多，CD19+、CD20+，CD21+smIgM同自身抗原结合可产生抑制信号，使B细胞处于无功能抑制状态，产生自身耐受。未与自身抗原结合的发育为MatureBcell12B细胞发育的不同阶段：134、成熟（mature）B细胞阶段：immatureBcellMatureBcell表达smIgM、smIgD，CD19+、CD20+，CD21+具有接受抗原的刺激并发生增殖分化的能力，是抗体产生的源泉细胞；其中部分可成为记忆性B细胞又称为幼稚B细胞(NaveBcell)14(二)抗原依赖期：幼稚B细胞释放至周围淋巴组织，构成B细胞库，经抗原刺激后，可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞，即抗原依赖的分化阶段。15B细胞的发育16B细胞发育的部位17细胞周期与B细胞的激活：18二、骨髓基质细胞二、骨髓基质细胞(stromal cell)stromal cell)的作用：的作用：(一)骨髓基质细胞：包括：巨嗜细胞血管内皮细胞前脂肪细胞脂肪细胞纤维母细胞细胞外基质等等19HSC的发育需要骨髓基质细胞：20(二)骨髓基质细胞的作用：1、连接作用：通过stromalcell上的细胞粘附分子(CAMs)与发育中的B细胞上的配基反应，使两者粘附在一起。2、提供生长因子：如干细胞因子(SCF)等。21基本过程：(1)stemcell和earlypro-Bcell通过其表面的配基（整合素）与stromalcell表面的CAMs结合。(2)这一结合启动了earlypro-Bcell表面的络氨酸激酶受体与stromalcell上的SCF结合。(3)激酶被激活，导致earlypro-Bcell分化成latepro-Bcell和pre-Bcell。(4)stromalcell分泌细胞因子IL-7，被latepro-Bcell和pre-Bcell识别。(5)pre-Bcell发育为immatureBcell。22三、三、B B细胞的选择：细胞的选择：1、与自身抗原结合：(1)immatureBcell与多价的自身抗原结合后，被克隆删除(clonaldeletion)，导致细胞程序性死亡(apoptosis)。(2)immatureBcell与可溶的(低价)自身抗原结合后，迁移到外周，产生无反应的Bcell。2、不与自身抗原结合：immatureBcell迁移到外周，发育为matureBcell。23四、四、B B细胞的动态变化：细胞的动态变化：当matureBcell进入外周时：一部分不进入淋巴小泡，不能与抗原结合，只能存活3天左右，称short-livedBcell。一部分进入淋巴小泡，可被抗原结合，可存活38周，称long-livedBcell。24第二节：第二节：T淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育（The development of T lymphocytes）T细胞是在骨髓内产生，在胸腺内分化成熟的。T细胞分化的成熟要经过迁移和繁殖、分化和选择的过程。在机体的T细胞库中，除具有不同抗原特异性外，还有两个基本特点：(1)T细胞识别抗原受到自身MHC分子的限制。(2)成熟T细胞库是自我耐受的，即：它不能单独识别自身MHC分子以及和自身MHC分子结合的自身抗原。25一、一、T T细胞发育的三个阶段细胞发育的三个阶段:（一）早期胸腺细胞阶段：双阴性细胞阶段(doublenegative，DN)（二）不成熟胸腺细胞阶段：双阳性细胞阶段(doublepositive，DP)（三）成熟T细胞阶段：单阳性细胞阶段(singlepositive，SP)26（一）早期T细胞发育阶段：双阴性细胞阶段(DN)StemcelldoublenegativethymocytescellsTCR，CD4，CD8但出现一些细胞表面分子，如CD2、CD5及CD7TCR、chain基因重组27（二）不成熟胸腺细胞阶段：双阳性细胞阶段(DP)Doublenegativethymocytes少数表达:CD3+(1-5%)LargeactivedoublepositivethymocytesSmallrestingdoublepositivethymocytes表达PT:+,CD3,CD4+,CD8+表达:+,CD3,CD4+,CD8+28（三）成熟T细胞阶段：单阳性细胞阶段(SP)Smallrestingdoublepositivethymocytes负选择(95%)正选择(5%)克隆删除，细胞程序性死亡Smallrestingsinglepositivethymocytes进入外周淋巴系统表达CD4+8或CD4829T细胞发育的几个主要阶段30二、二、CDCD3 3、CDCD4 4、CDCD8 8：1、成熟T細胞亚群（subset）：（1）CD4+Tcellsubset：与MHCclassII分子识别的T细胞群。（2）CD8+Tcellsubset：与MHCclassI分子识别的T细胞群。312、CD3：与TCR形成复合体(T-cellreceptorcomplex)。3、CD4，CD8：（1）做为TCR的共受体(co-receptor)。（2）作为粘附分子(adhesionmolecules)协助T细胞与抗原呈递细胞紧密连接。（3）在T细胞内部传递信号(signaltransducers)。32CD4与CD8：33CD4的作用：34三、三、T T细胞的选择：细胞的选择：T细胞发育过程中CD4+CD8+T细胞可通过正选择（positiveselection）和负选择（negativeselection）作用而分化出具单一表面分子（CD4+8或CD48）的T细胞（singlepositiveTcells）。351、正选择（positiveselection）：又称“阳性选择”或“胸腺教育”(thymiceducation)。T细胞利用胸腺表皮细胞做为其APC，除去亲和性太高或太低的T细胞群，留下中度亲合力之T细胞群。此步骤称Tcells的“自身MHC限制”。即：与自身MHC:自身肽复合体识别（中度亲合力）的胸腺细胞可以成熟。362、负选择（negativeselection）又称“阴性选择”。经过正选择作用的T细胞群，对自体抗原有专一性识别者会再度被删除，此即为负选择作用。此步骤称Tcells的“自身MHC耐受”。即：识别自身MHC:自身肽复合体的胸腺细胞被克隆删除。37正选择与负选择：38T细胞发育的部位骨髓T祖细胞(Pro-T)胸腺皮质CD4-CD8-CD4+CD8+正选择(自身MHC限制)CD4+CD8+胸腺髓质负选择(自身MHC耐受)周围淋巴组织CD4+8-CD8+4-39小结：1、B淋巴细胞的发育：两个阶段，四个时期2、骨髓基质细胞的作用，B细胞的选择与动态变化3、T细胞的发育：三个阶段4、T细胞的选择5、CD3、CD4、CD8