林可霉素类大环内酯类.pptx

大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类及糖肽类抗生素及糖肽类抗生素第一节第一节大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素红霉素（红霉素（erythromycin）乙酰螺旋霉素（乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）麦迪霉素（麦迪霉素（medecamycin）麦白霉素（麦白霉素（meleumycin）吉他霉素（吉他霉素（kitasamycin）交沙霉素（交沙霉素（josamycin）米欧卡霉素（米欧卡霉素（miocamycin）半合成：半合成：阿奇霉素（阿奇霉素（azithromycin）罗红霉素（罗红霉素（roxithromycin）克拉霉素（克拉霉素（clarithromycin,甲红霉素甲红霉素）天然天然:特点：特点：1、抗菌谱较窄（与青霉素类似）、抗菌谱较窄（与青霉素类似）、抑菌药（、抑菌药（50）、疗效确切，无严重不良反应、疗效确切，无严重不良反应、适于轻、中度感染、适于轻、中度感染化学结构化学结构（具有（具有1416元环内酯结构）元环内酯结构）抗菌作用机制抗菌作用机制为为50s亚单位抑制药。亚单位抑制药。与与50s亚单位结合亚单位结合抑制肽酰基转移酶抑制肽酰基转移酶阻断转肽和阻断转肽和mRNA移位移位抑制肽抑制肽链的延长、抑制蛋白质的合成链的延长、抑制蛋白质的合成 多种制剂多种制剂红霉素红霉素（erythromycinerythromycin）19521952红霉素肠溶片红霉素肠溶片依托红霉素（依托红霉素（无味红霉素）无味红霉素）肝毒性肝毒性可能性大可能性大琥乙红霉素琥乙红霉素（利君沙）（利君沙）硬脂酸红霉素硬脂酸红霉素（同红霉素肠溶片）（同红霉素肠溶片）乳糖酸红霉素乳糖酸红霉素（供静脉注射，用于（供静脉注射，用于重症感染）重症感染）（不耐酸，（不耐酸，pH5时失活）时失活）抗菌谱抗菌谱：作用强度不如青霉素：作用强度不如青霉素球：球：溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡、溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡、表葡菌表葡菌杆：杆：破伤风、白喉、炭疽、梭状芽孢破伤风、白喉、炭疽、梭状芽孢G-菌菌球：球：脑膜炎球、淋球脑膜炎球、淋球杆：杆：百日咳、军团、布氏（肠道杆、百日咳、军团、布氏（肠道杆、流感不敏感）流感不敏感）四体四体螺旋体、支、衣、立克次体螺旋体、支、衣、立克次体G+菌菌（较强）（较强）19761976年年美美国国费费城城退退伍伍军军人人协协会会会会员员中中曾曾爆爆发发急急性性发发热热性性呼呼吸吸道道疾疾病病,经经研研究究,发发现现一一种种细细菌菌命命名名为为嗜嗜肺肺军军团团菌菌.随随后后,许许多多有有关关细细菌菌暂暂被被列列入入这这一一属属,且且追追溯溯研研究究发发现现早早在在19431943年年即即有有军军团团人人员员病病的的病病例例。军军团团杆杆菌菌系系需需氧氧革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌，以以嗜嗜肺肺军军团团菌菌最最易易致致病病。现现已已提提出出了了超超过过3030种种军军团团杆杆菌菌,至至少少1919种种是是人人类类肺肺炎炎的的病病原原.其其中中最最常常见见病病原原体体为为嗜嗜肺肺军军团团菌菌(占占病病例的例的85%90%)85%90%)。体内过程体内过程：1.碱性，不耐酸（被破坏碱性，不耐酸（被破坏)，在碱性条件其活，在碱性条件其活性增强性增强2.分布均匀分布均匀3.大部分在肝代谢，肝功能障碍时应调整剂量，大部分在肝代谢，肝功能障碍时应调整剂量，肾排泄少（约肾排泄少（约2.515%）。）。1)制成各种不同耐酸制剂制成各种不同耐酸制剂2)同服同服NaHCO3 临床应用：临床应用：1、对、对青霉素青霉素过敏或耐药的金葡菌轻、中度感染过敏或耐药的金葡菌轻、中度感染2、敏敏感感菌菌感感染染：大大叶叶性性肺肺炎炎、链链球球菌菌所所致致扁扁桃桃体体炎炎、中中耳耳炎炎、猩猩红红热热、丹丹毒毒、预预防防风风湿湿热热、替替代代青青霉素治疗炭疽、放线菌病、梅毒霉素治疗炭疽、放线菌病、梅毒 1)军团菌肺炎军团菌肺炎2)支原体肺炎支原体肺炎3)衣原体所致新生儿结膜炎、婴儿肺炎，衣原体所致新生儿结膜炎、婴儿肺炎，妊娠期泌尿生殖系统衣原体感染妊娠期泌尿生殖系统衣原体感染4)白喉带菌者白喉带菌者5)弯曲杆菌所致败血症或肠炎弯曲杆菌所致败血症或肠炎首选首选：不良反应（毒性低）不良反应（毒性低）1.口服制剂：口服制剂：消化道反应，苦味消化道反应，苦味2.刺激性：刺激性：不宜肌注，静注可致静脉炎不宜肌注，静注可致静脉炎3.肝损害：肝损害：依托红霉素、琥乙红霉素依托红霉素、琥乙红霉素4.血浓度过高（注射）：血浓度过高（注射）：暂时性耳聋，心脏毒性暂时性耳聋，心脏毒性5.金葡菌易耐药金葡菌易耐药不宜久用：不宜久用：两周两周联合用药：氨基糖苷、喹诺酮等联合用药：氨基糖苷、喹诺酮等其他天然大环内酯类其他天然大环内酯类（乙酰）螺旋霉素、吉他霉素、（乙酰）螺旋霉素、吉他霉素、麦迪霉素、交沙霉素等麦迪霉素、交沙霉素等特点特点：1.抗菌谱与抗菌谱与红霉素红霉素相似，抗菌活性较弱相似，抗菌活性较弱2.受胃酸影响小，吸收较好受胃酸影响小，吸收较好3.多数与红霉素有交叉耐药，但对多数与红霉素有交叉耐药，但对交沙交沙霉素霉素仍敏感仍敏感4.应用：同应用：同红霉素红霉素，作为红霉素替代药，作为红霉素替代药用于敏感菌感染用于敏感菌感染 半合成大环内酯类半合成大环内酯类（阿奇霉素、罗红霉素、（阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素）克拉霉素、地红霉素、氟红霉素）特点：特点：1.耐酸，生物利用度高，血药与组织浓度较高耐酸，生物利用度高，血药与组织浓度较高2.抗菌谱广，抗菌活性较强（军团菌、肺炎支原抗菌谱广，抗菌活性较强（军团菌、肺炎支原体、衣原体、流感杆菌、厌氧菌等），但存在体、衣原体、流感杆菌、厌氧菌等），但存在交叉耐药交叉耐药3、抗菌机制：抑制蛋白质合成，影响胞浆膜通透、抗菌机制：抑制蛋白质合成，影响胞浆膜通透性，兼有抑菌和杀菌作用性，兼有抑菌和杀菌作用4 4、t t 较长，较长，1 12 2次次/天天5 5、有良好的抗生素后效应（、有良好的抗生素后效应（PAEPAE）和免疫调节功能）和免疫调节功能6 6、不良反应少、轻（胃肠道）、不良反应少、轻（胃肠道）第二节第二节林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素克林霉素克林霉素clindamycin（氯洁霉素）（氯洁霉素）林可霉素林可霉素lincomycin（洁霉素）洁霉素）抗菌作用抗菌作用抗菌谱抗菌谱：1.G+菌菌作用强（包括青霉素耐药金葡菌、作用强（包括青霉素耐药金葡菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌）链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌）2.G-厌氧菌厌氧菌强（无芽孢厌氧菌、拟杆菌、梭强（无芽孢厌氧菌、拟杆菌、梭杆菌、脆弱类杆菌、产气夹膜杆菌、产黑杆菌、脆弱类杆菌、产气夹膜杆菌、产黑色素类杆菌等，色素类杆菌等，为肠道主要为肠道主要G-菌菌）；但对）；但对其他其他G-菌弱或无效菌弱或无效抗菌机制抗菌机制：同同红霉素红霉素，与，与50s亚单位结合，抑制肽酰亚单位结合，抑制肽酰基转移酶（基转移酶（与大环内酯合用可产生拮抗作用与大环内酯合用可产生拮抗作用）大大环环内内酯酯-林林可可霉霉素素-链链阳阳霉霉素素类类抗抗生生素素合合称称为为MLSMLS（macrolides-lincosamids-macrolides-lincosamids-streptograminsstreptogramins）类类抗抗生生素素。化化学学结结构构差差异异大大，但但抗抗菌菌机机制制和和细细菌菌耐耐药药性性机机制制非非常常相相似似，称称为为MLSMLS现象。现象。林可霉素类药动学特点林可霉素类药动学特点林可霉林可霉素林可霉素因毒副反应大，国外已趋于不用林可霉素因毒副反应大，国外已趋于不用克林霉素克林霉素口服吸收率口服吸收率达峰时间达峰时间血药浓度血药浓度t分布分布抗菌活性抗菌活性20-35%3-4h4-6h均匀，均匀，骨组织高骨组织高90%1-2h2倍倍2-2.5h均匀，均匀，骨组织高骨组织高倍倍临床应用临床应用1.内酰胺类无效或过敏的内酰胺类无效或过敏的G+菌（特别是金菌（特别是金葡）感染葡）感染2.金葡菌所致急、慢性骨髓炎、关节感染金葡菌所致急、慢性骨髓炎、关节感染首选首选3.G-厌氧菌感染及其混合感染：腹膜炎、厌氧菌感染及其混合感染：腹膜炎、盆腔炎及肺脓肿等盆腔炎及肺脓肿等不良反应不良反应1.胃肠道反应：胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻，林可霉素较常见，恶心、呕吐、腹泻，林可霉素较常见，故渐被克林霉素取代故渐被克林霉素取代2.伪膜性肠炎：伪膜性肠炎：用药后肠道菌群失调所致，多由难用药后肠道菌群失调所致，多由难辨梭状芽孢杆菌（辨梭状芽孢杆菌（G+厌氧菌）致病厌氧菌）致病处理：万古霉素或甲硝唑，口服或静脉给药处理：万古霉素或甲硝唑，口服或静脉给药3.中性粒细胞减少，肝损，静脉炎及中性粒细胞减少，肝损，静脉炎及N-M阻滞阻滞4.孕妇、乳母、深部真菌感染禁用孕妇、乳母、深部真菌感染禁用第三节第三节 糖肽类抗生素糖肽类抗生素特点：特点：、抗菌谱窄、抗菌谱窄、抗菌活性强（为杀菌药）、抗菌活性强（为杀菌药）、疗效确切、疗效确切万古霉素（万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（去甲万古霉素（demethyvancomycin）替考拉宁（替考拉宁（teicoplanin，太古霉素），太古霉素）仅仅菌有效，很少耐药菌有效，很少耐药药药力力较较强强，在在其其他他抗抗生生素素对对病病菌菌无无效效时时会会被被使使用用，也也就就是是所所谓谓的的最最后后一一线线药药物物。近近年年来来由由于于抗抗生生素素过过于于滥滥用用，因因此此已已出出现现了了可可抵抵抗抗万万古古霉霉素素的的细细菌菌，如如万万古古霉霉素素抗抗药药性性肠肠球球菌菌（VREVRE），造造成成传传染染病病防治的隐忧。防治的隐忧。抗菌作用抗菌作用 抗菌谱：抗菌谱：机制：机制：1)抑制细胞壁合成：干扰氨基酸五肽聚抑制细胞壁合成：干扰氨基酸五肽聚合为合为10肽，抑制细胞膜阶段粘肽合成肽，抑制细胞膜阶段粘肽合成2)抑制抑制RNA合成（次要）合成（次要）1）对）对G+菌强：葡萄球菌，菌强：葡萄球菌，MRSA,MRSE，肺炎球菌，链球菌，难辨梭状肺炎球菌，链球菌，难辨梭状芽孢杆菌（芽孢杆菌（G+厌氧菌）；厌氧菌）；2）对）对G-菌无效菌无效体内过程：体内过程：口服不吸收口服不吸收用于肠道伪膜性肠炎用于肠道伪膜性肠炎（G+厌氧菌）厌氧菌）注射注射用于全身感染用于全身感染万古、去甲万古只能万古、去甲万古只能iv给给药（药（im剧痛）剧痛）替考拉宁可替考拉宁可im代谢少，主由肾脏排泄（肾功能减退时代谢少，主由肾脏排泄（肾功能减退时t延长）延长）伪伪膜膜性性肠肠炎炎是是主主要要发发生生于于结结肠肠的的急急性性粘粘膜膜坏坏死死性性炎炎症症，并并覆覆有有伪伪膜膜。此此病病常常见见于于应应用用抗抗生生素素治治疗疗之之后后，故故为为医医源源性性并并发发症症。伪伪膜膜性性肠肠炎炎患患者者粪粪中中分分离离出出的的难难辨辨梭梭状状芽芽孢孢杆杆菌菌，能能产产生生具具细细胞胞毒毒作作用用的的毒毒素素和和肠肠毒毒作作用用的的毒毒素素。广广谱谱抗抗生生素素应应用用之之后后，特特别别是是林林可可霉霉素素、氯氯林林可可霉霉素素、氨氨基基苄苄青青霉霉素素、羟羟氨氨苄苄青青霉霉素素等等的的应应用用，抑抑制制了了肠肠道道内内的的正正常常菌菌群群，使使难难辨辨梭梭状状芽芽孢孢杆杆菌菌得得以以迅迅速速繁繁殖殖并并产产生生毒素而致病（所谓二重感染）。毒素而致病（所谓二重感染）。临床应用：临床应用：1.耐药金葡菌耐药金葡菌（含（含MRSA、MRSE）所致及）所致及 内酰胺类过敏的严重感染：肺炎、脓胸、内酰胺类过敏的严重感染：肺炎、脓胸、败血症、心内膜炎、骨髓炎、结肠炎等。败血症、心内膜炎、骨髓炎、结肠炎等。2.伪膜性肠炎，口服有效。伪膜性肠炎，口服有效。不良反应不良反应(毒性较大毒性较大)1.过敏反应过敏反应皮疹、药热、寒战、诱发哮喘皮疹、药热、寒战、诱发哮喘2.耳毒性耳毒性耳鸣、耳聋、肾功能不全或大剂耳鸣、耳聋、肾功能不全或大剂量时易出现量时易出现，与产品纯度有关。（替考拉，与产品纯度有关。（替考拉宁少见宁少见）。不宜与氨基糖苷、呋塞米同用。）。不宜与氨基糖苷、呋塞米同用。3.肾毒性肾毒性肾小管损伤，蛋白尿，管型尿等，肾小管损伤，蛋白尿，管型尿等，万古霉素较常见。万古霉素较常见。4.刺激性刺激性消化道症状（口服时），静脉炎消化道症状（口服时），静脉炎抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用抗菌药物合理应用的必然性抗菌药物合理应用的必然性l感染性疾病面临新局面：感染性疾病面临新局面：新出现的感染；新出现的感染；已经控制的感染已经控制的感染“死灰复燃死灰复燃”；细菌耐药；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加l目前需要的是目前需要的是:优化抗生素治疗优化抗生素治疗优化抗生素治疗策略目标优化抗生素治疗策略目标 l清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗菌清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗菌治疗的首要目的治疗的首要目的l防止和减少不良反应的发生防止和减少不良反应的发生l减少和预防耐药减少和预防耐药l节约医疗费用节约医疗费用抗菌药物治疗性应用的基本原则抗菌药物治疗性应用的基本原则 l强调抗菌药物的应用指征强调抗菌药物的应用指征l尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物试验结果选用抗菌药物l按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药l抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订类及抗菌药物特点制订l强调综合治疗，提高机体抵抗力强调综合治疗，提高机体抵抗力l强调个体化给药强调个体化给药一、强调抗菌药物的应用指征一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：次要指征：由部分真菌、结核杆菌、由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染体及部分原虫等所致的感染下列情况不是应用指症：下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！主要指征主要指征：细菌性感染细菌性感染二、尽早查明感染病原，根据病原种类及二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物药物敏感试验结果选用抗菌药物l有条件的医院，有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应抗菌药物品种的选用原则上应根据根据病原菌种类及药敏结果病原菌种类及药敏结果而定。而定。l无条件者及危重患者无条件者及危重患者可先给予可先给予抗菌药物经验治抗菌药物经验治疗疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。的患者调整给药方案。三、按照药物的抗菌作用特点及其体三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药内过程特点选择用药l药效学：药效学：抗菌作用独特，对患者安全，抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力最好还能增强机体免疫能力l药动学：药动学：在感染部位药物浓度足够高在感染部位药物浓度足够高“理想理想”品种品种PK/PD 指导合理用药和防止耐药的新理论指导合理用药和防止耐药的新理论方案方案时间时间浓度浓度组织组织体液体液感染感染部位部位毒理毒理抗菌抗菌作用作用A A U药动学药动学药效学药效学 根据药动学特点选择抗菌药根据药动学特点选择抗菌药（PK）根据药物吸收的程度和速率选药根据药物吸收的程度和速率选药轻、中度感染：轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药口服易吸收的抗菌药严重的感染：严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。注时各种因素对其吸收的影响。根据药物的分布特点选药根据药物的分布特点选药不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择的感染应选择相应部位药物浓度高相应部位药物浓度高的抗菌药。的抗菌药。脑膜炎脑膜炎 青霉素青霉素G、SD、第三代头孢第三代头孢 骨骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺前列腺 氟喹诺酮、红、氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四四 胆汁胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉西林庆大等、氨苄、哌拉西林 胎儿循环胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）（不用）根据药物的排泄特点选药根据药物的排泄特点选药泌尿道感染泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。主要以原形从肾排泄的药物。如喹如喹诺酮类、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，诺酮类、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；胆道感染：胆道感染：胆汁浓度较高的药物。胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。的数倍以上。根据药效学特点选择抗菌药根据药效学特点选择抗菌药-PD抗菌活性抗菌活性主要参数：主要参数：最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)最低杀菌浓度最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)优点：优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订病原菌种类及抗菌药物特点制订根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括l抗菌药物的选用剂量抗菌药物的选用剂量l给药次数给药次数l给药途径给药途径l疗程疗程l联合用药联合用药给药剂量给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药l较大剂量（治疗剂量范围高限）：较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）。神经系统感染等）。l较小剂量（治疗剂量范围低限）：较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度；上尿路感染或复杂尿路多数药物尿药浓度远高于血药浓度；上尿路感染或复杂尿路感染时。感染时。给药途径给药途径l轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。好转应及早转为口服给药。l抗菌药物的局部应用宜尽量避免抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。于少数情况。给药次数给药次数青霉素类、头孢菌素类和其他青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重重症感染者例外症感染者例外)。疗疗程程抗菌药物疗程因感染不同而异抗菌药物疗程因感染不同而异l一般感染宜用至体温正常、症状消退后一般感染宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况，妥善处理。小时，特殊情况，妥善处理。l败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。程方能彻底治愈，并防止复发。联合应用联合应用l联合用药的目的联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。l不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率，反应的发生率，所以联合用药必须有明确的指征。所以联合用药必须有明确的指征。(1)联合用药的指征联合用药的指征l病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。l单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。l长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治疗结核病常用链霉素异烟肼。疗结核病常用链霉素异烟肼。l抗菌药物不易渗入感染病灶部位时抗菌药物不易渗入感染病灶部位时如：青霉素如：青霉素SD治疗流行性脑脊髓膜炎治疗流行性脑脊髓膜炎青霉素青霉素克林霉素克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎。喹诺酮类治疗骨髓炎。l单一抗菌药不能有效控制的感染单一抗菌药不能有效控制的感染如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。l为了防止二重感染为了防止二重感染在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会。以减少二重感染的机会。l为了减少不良反应为了减少不良反应如：两性霉素如：两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。(2)联合用药的注意事项联合用药的注意事项联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用药动学之间的配伍禁忌与相互作用联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合即联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合可，无需三药或四药联合联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合联合用药应有明确的针对性，防止联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合盲目的组合抗菌药物大致分为抗菌药物大致分为4大类：大类：lI类：类：繁殖期或速效杀菌剂，繁殖期或速效杀菌剂，如如-内酰胺类。内酰胺类。l类：类：静止期或慢效杀菌剂，静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类如氨基糖苷类l类：类：速效抑菌剂，速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、如四环素类、大环内酯类、氯霉素等氯霉素等l类：类：慢效抑菌剂，慢效抑菌剂，如磺胺类。如磺胺类。l协同作用协同作用（青庆）（青庆）类引起细胞壁缺损，有利于类引起细胞壁缺损，有利于类药物进入细菌类药物进入细菌胞内作用于靶位。胞内作用于靶位。l拮抗作用拮抗作用（青红或青（青红或青+氯）氯）类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的类药类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。l相加作用相加作用（青磺胺）（青磺胺）l相加或增强作用相加或增强作用（庆红）（庆红）l毒性增加毒性增加（庆磺胺）（庆磺胺）l相加作用相加作用（氯（氯SD）注：注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖苷类药物之间。苷类药物之间。2、作用机制（靶点）相似的药物不能合用，如氯霉素、作用机制（靶点）相似的药物不能合用，如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）亚基）产生协同作用的可能机制产生协同作用的可能机制l作用于同一机制的不同环节：磺胺药与作用于同一机制的不同环节：磺胺药与TMP联用。联用。l作作用用机机制制不不同同，效效应应协协同同：青青霉霉素素与与氨氨基基糖糖苷苷类类；两性霉素两性霉素B与与5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶l消除耐药因素：青霉素与消除耐药因素：青霉素与-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药l抑制不同的耐药菌群：抗结核药联合应用抑制不同的耐药菌群：抗结核药联合应用l药动学上的协同：青霉素与丙磺舒药动学上的协同：青霉素与丙磺舒耐药性耐药性抗菌作用抗菌作用致病作用致病作用机体机体抗菌药抗菌药病原体病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力抗病能力体内过程体内过程防治作用与不良反应防治作用与不良反应五、强调综合治疗五、强调综合治疗提高机体抵抗力提高机体抵抗力综合治疗措施综合治疗措施注意饮食和休息；注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。治疗原发病和局部病变等。六、强调个体化给药六、强调个体化给药l特殊生理状态特殊生理状态老年人新生儿老年人新生儿儿童孕妇儿童孕妇l特殊病理状态特殊病理状态肝功能不全肝功能不全肾功能不全肾功能不全老人的病理生理特点o肾功能减退，半衰期延长，血浓度高o肝解毒功能降低o组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌o水量减少，药物在脂肪中浓度高o白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗o宜用杀菌剂o避免肾毒性药物o有条件的做治疗药物监测（TDM）(特别用肾毒性药物时)o剂量低、分次(成人的3/4)o注意全身状态，心功能、水盐平衡小儿的病理生理特点o肝药酶系统不成熟，血浓度偏高o肾发育不全，药物排泄减少o胞外溶液量大，药物消除慢o药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多小儿抗菌治疗o剂量宜低，按体表面积或体重折算o避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮o避免肌注我国每年约我国每年约3 3万名儿童因不合理使用耳毒性药物致万名儿童因不合理使用耳毒性药物致聋，其中聋，其中9595以上由于应用氨基糖苷类药物！以上由于应用氨基糖苷类药物！孕妇的病理生理o血容积大，肾血流量大，分布容积大o对药物毒性敏感o药物通过胎盘，影响胎儿妊娠期抗菌药物的选用妊娠期抗菌药物的选用、甲硝唑、乙胺嘧啶、利甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺福平、金刚烷胺 磺胺药、氯霉素磺胺药、氯霉素 四环素类、红霉素酯化物、氨基糖四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药、碘苷、阿糖腺苷、碘苷、阿糖腺苷 氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素康唑、（去甲）万古霉素 青霉素类、头胞菌素类、其他青霉素类、头胞菌素类、其他 内酰胺内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）（除酯化物）最好不用任何药物！最好不用任何药物！妊娠早期避免应用妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免应用妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用权衡利弊谨慎应用妊娠全程可应用妊娠全程可应用哺乳期妇女抗菌药物的应用哺乳期妇女抗菌药物的应用 通常母乳中抗菌药物不超过哺乳期患者每日用药量的1；氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲 噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑等在乳汁中分泌量较高，青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类和氨基糖苷类等在 乳汁中含量低。无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应。因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮 类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。慢性肝炎或肝硬化的患者：慢性肝炎或肝硬化的患者：可用可用-内酰胺类内酰胺类、多粘菌类多粘菌类、氨基糖苷类氨基糖苷类、磷霉素磷霉素、万古霉素类万古霉素类；但；但林可霉素、红霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等应慎用。利福平、四环素等应慎用。肝功能不良时应用抗菌药的原则肝功能不良时应用抗菌药的原则避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环及肝有损害的药物。及肝有损害的药物。如：氯霉素如：氯霉素肝损伤肝损伤药物浓度升高药物浓度升高造血系造血系统毒性统毒性新生儿及早产儿禁用。新生儿及早产儿禁用。肾功能减退时应用抗菌药的原则o尽量避免使用肾毒性药物尽量避免使用肾毒性药物o尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种o应按肾功能减退程度减量应按肾功能减退程度减量肾功能正常正常轻度损害轻度损害中度损害中度损害重度损害重度损害内生肌酐清除率（ml/min）90-12041-8010-401500(1500ml)ml)，可可手手术术中中给给予予第第2 2剂剂。抗抗菌菌药药物物的的有有效效覆覆盖盖时时间间应应包包括括整整个个手手术术过过程程和和手手术术结结束束后后4 4小小时时，总总的的预预防防用用药药时时间间不不超超过过2424小小时时，个别情况可延长至个别情况可延长至4848小时。小时。小结：小结：树立正确的抗感染思路树立正确的抗感染思路尽早确定致病原尽早确定致病原规范留取标本，培养病原，测定药敏，规范留取标本，培养病原，测定药敏，结合临床评价。结合临床评价。依据临床特点判断病原依据临床特点判断病原参考经验疗法参考经验疗法将抗菌药最突出的特点用于临床将抗菌药最突出的特点用于临床选用对患者最安全的方案选用对患者最安全的方案THE END