温州医学院医学免疫学-细胞免疫应答临本钟.pptx

第十二章第十二章T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答适应性免疫应答（免疫应答适应性免疫应答（免疫应答)指抗原物质进入机体后诱导 机体免疫细胞活化、增殖、分化和发挥效应的全过程。类型根据其效应机制可分为vT细胞介导的免疫应答vB细胞介导的免疫应答 基本过程基本过程识别阶段识别阶段活化、增殖、分化阶段活化、增殖、分化阶段效应阶段效应阶段细胞免疫应答细胞免疫应答(Cell-mediated Immune Response)T T细胞细胞接受接受抗原刺激抗原刺激后，后，活化、增殖、活化、增殖、分化分化为效应性为效应性T T细胞，发挥清除抗原细胞，发挥清除抗原效效应应的全过程。的全过程。第一节第一节 T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别1.APC向向T细胞提呈抗原细胞提呈抗原外源性抗原外源性抗原APC Ag肽肽-MHC复合物复合物CD4+T(Th)内源性抗原内源性抗原靶靶C Ag肽肽-MHCI类复合物类复合物CD8+T(Tc)2.APC2.APC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用 T T细胞与细胞与APCAPC的的非特异结合（非特异结合（黏附黏附)T T细胞与细胞与APCAPC的特异结合的特异结合 T T细胞细胞-LFA-1,CD2-LFA-1,CD2APC-ICAM-1,LFA-3APC-ICAM-1,LFA-3(LFA-2(LFA-2、SRBC-R)SRBC-R)TCR-抗原肽抗原肽-MHC (三元体三元体)辅助受体：辅助受体：CD4MHC II；CD8MHC I；协同刺激分子：协同刺激分子：CD28/B7 和黏附分子和黏附分子自身自身MHC限制性：限制性：T细胞的细胞的TCR特异性识别特异性识别APC提呈的提呈的Ag肽时，同时识肽时，同时识别与别与Ag肽结合的自身肽结合的自身MHC分子。分子。lT细胞与APC的特异性结合 APCAPC与与T T细胞结合稳定并延长细胞结合稳定并延长 （CD3分子向细胞传递识别信号，LFA-1分子构像改变，增强与ICAM-1的亲和力）TCR与抗原肽与抗原肽-MHC分子结合的亲和力增强分子结合的亲和力增强 （CD4/CD8分子与MHC II/I类分子结合）APC与与T细胞表面的协同刺激分子相互结合细胞表面的协同刺激分子相互结合 形成形成T细胞突触（免疫突触）细胞突触（免疫突触）免疫突触免疫突触(immunological synapse)(immunological synapse)指指T T细胞与细胞与APCAPC相互作用过程中，通过表面黏附分子对的相互作用过程中，通过表面黏附分子对的作用得以紧密接触，并在细胞接触面形成一个特殊结构，作用得以紧密接触，并在细胞接触面形成一个特殊结构，即以即以TCR-MHC-AgTCR-MHC-Ag肽为中心，周围环形分布许多黏附分子。肽为中心，周围环形分布许多黏附分子。提高了细胞间的亲和力，有助于提高了细胞间的亲和力，有助于T T细胞对抗原的识别。细胞对抗原的识别。第二节第二节 T细胞活化、增殖、分化细胞活化、增殖、分化v活化CD4+T细胞双信号CD8+T细胞双信号+CD4+T辅助v增殖IL-2/IL-2R克隆性增殖v分化CD4+T细胞Th1和Th2CD8+T细胞CTL1.T1.T细胞的活化细胞的活化双信号双信号TCR-抗原肽抗原肽-MHC （双识别）（双识别）CD4/CD8-MHCII/I CD3-转导信号转导信号CD28-B7 最重要最重要 其它：其它：LFA1/ICAM1LFA1/ICAM1、2 2、3 3，CD2/LFA3CD2/LFA3等等IL-2（活化（活化T T）、）、IL-1（APCAPC）等等 活化信号活化信号1(抗原特异性信号抗原特异性信号)活化信号活化信号2(协同刺激协同刺激信号信号)细胞因子细胞因子IL-2IL-2R 低亲和力低亲和力 IL-2 R（）T细胞活化机制细胞活化机制信号信号 1高亲和力高亲和力 IL-2 R（）IL-2IL-2R 1Antigen静息静息 T细胞细胞IL-2IL-2R 1抗原抗原2共刺激共刺激IL-2表达增加表达增加T细胞活化机制细胞活化机制T T细胞活化的信号转导细胞活化的信号转导 1、受体交联、受体交联 2、蛋白酪氨酸激酶（、蛋白酪氨酸激酶（PTK）活化）活化 活化活化ZAP-70（1）磷脂酶）磷脂酶C-(PLC-)活化途径活化途径 三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）途径）途径 甘油二脂（甘油二脂（DAG）途径）途径（2）丝裂原蛋白激活的蛋白激酶（）丝裂原蛋白激活的蛋白激酶（MAP）活化途径）活化途径 3、将活化信号传至细胞核，使IL-2的转录因子活化，启动IL-2的转录。磷酯酰肌醇二磷酸磷酯酰肌醇二磷酸 pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinase PIP2 IP3 Ras-GDP Ras-GTP P1 3-p DAG Ca2+Raf PLC-Sos PINF-ATOCTNF-BAP-1CD28reNF-ATOCT PKC Grb-2I-BNF-BNF-BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosCD28rcB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 genepYpYpYpY信号的跨膜传递和转导通路的启动TCRCD3ITAM受体交联受体交联偶联偶联PTK活化活化（Lck、Fyn）ITAM ITAM 磷酸化（活化）磷酸化（活化）招募胞浆招募胞浆PTK（ZAP-70）PTK磷酸化磷酸化（活化）（活化）活化活化PLC-MAP激酶活化激酶活化PLC-PIP2DAG +IP3Ras 激活激活PKC活化钙调磷酸酶活化钙调磷酸酶活化活化MAP激酶激酶级联反应级联反应活化转录因子（活化转录因子（NF-B、NFAT、AP-1）与特异性基因的启动子结合，启动基因转录与特异性基因的启动子结合，启动基因转录转位转位T细胞活化信号启动的靶基因细胞活化信号启动的靶基因CK基因、基因、CKR基因、黏附分子基因、基因、黏附分子基因、MHC基因基因（IL-2、IL-2R基因）基因）膜分子表达：如IL-2R，IL-1R,MHC-II分子、CD40L、CTLA-4 分泌细胞因子：IL-2 增殖：在ck作用下迅速克隆化 分化：效应T细胞-CTL、Th、Tr 记忆细胞-TmT T细胞活化后表现细胞活化后表现（信号转导的结果）（信号转导的结果）2.2.抗原特异性抗原特异性T T细胞克隆性增殖细胞克隆性增殖IL-2与与IL-2R结合结合-T细胞增殖最重要的细胞增殖最重要的CK第一信号，表达第一信号，表达CKR（IL-2R等）等）第二信号，分泌第二信号，分泌CK(IL-2等）等）静止静止T细胞细胞活化活化T细胞细胞T细胞增殖、分化细胞增殖、分化初始初始CD4+T初始初始CD8+TTh0 Th1效应效应Tc（CTL）3.分化：分化：Th1IL-12Th2IL-4细胞免疫体液免疫Thr、TmCD4 T cell differentiationCD4 T cell differentiation：v Tr1(TGF-+IL-10)v Th3(TGF-)Th1(IL-2、IFN-、TNF-）vThp Th0 Th2（IL-4、5、6、10、13）IL-12 IL-4AgIL-23（IL-6，IL-1）Th17（IL-17）TGF-+IL-10CD8+T细胞的活化细胞的活化v方式一方式一-Th非依赖性非依赖性第第2信号：靶信号：靶C高表达高表达协同刺激分子协同刺激分子第第1信号信号自分泌自分泌IL-2Tc活化、活化、增殖增殖CTL无需无需ThTh辅助辅助CTLCTL活化活化病毒感染病毒感染DCIL-2RIL-2CD8+T细胞的活化细胞的活化方式二方式二-Th依赖性依赖性第第1信号信号第第2信号：靶信号：靶C低低/不表达不表达协同刺激分子协同刺激分子活化活化Th分泌分泌IL-2Tc活化、活化、增殖增殖需需APC、CD4+Th辅助辅助靶细胞由于低表达或不表达协同刺激分子，不能有效激活初始靶细胞由于低表达或不表达协同刺激分子，不能有效激活初始CTL。需。需APC、Th辅助。辅助。(V感染感染c/肿瘤肿瘤c)凋亡，凋亡，Ag脱落脱落APC摄取、摄取、处理处理MHC II类途径类途径MHC I类途径类途径ThCTLIL-2 活活化，扩增化，扩增ThTcAPCCD8+T细胞的活化细胞的活化靶靶CThAPCCTL靶CTh活化Th1Th2Th3TrTh0CTL活化IL-2等CTL无需Th辅助CTL活化V感染感染DC需Th 辅助第三节第三节 T细胞的细胞的效应功能效应功能 CD4+Th1 CD4+Th1效应性T细胞 CD8+CTL(Tc)CD8+CTL(Tc)（一）作用于（一）作用于MM：1.1.活化活化MM：分泌分泌IFN-IFN-活化活化MM杀伤杀伤(胞内菌、肿瘤胞内菌、肿瘤c c(T)CD40L+(M)CD40(T)CD40L+(M)CD40 2.2.诱生并募集诱生并募集MM：分泌分泌IL-3IL-3、GM-CSF GM-CSF 促进骨髓产生促进骨髓产生 M MO O；分泌分泌 TNF-TNF-、LTLT、MCP-1 MCP-1 募集募集MM，局部浸润，局部浸润 一、一、Th1细胞的作用细胞的作用分泌分泌CK，促进炎症反应，促进炎症反应；（M-最重要的炎症最重要的炎症C）3.3.促进促进M提呈抗原，产生提呈抗原，产生免疫放大效应免疫放大效应(1)活化活化M表达表达B7、MHC-II 增加增加 Ag提呈提呈(2)活化活化M产生产生IL-12 促使促使Th0分化为分化为Th1免免疫疫放放大大效效应应（二）其它：（二）其它：1.1.对淋巴细胞作用：对淋巴细胞作用：（IL-2IL-2）辅助辅助CTLCTL，促进，促进TH1/2TH1/2 (IFN-)(IFN-)促进促进 NKNK活化活化2.2.对中性粒细胞作用：淋巴毒素、对中性粒细胞作用：淋巴毒素、TNF-TNF-Th2：分泌分泌CK辅助体液免疫辅助体液免疫(IL-4，5，10，13)-促促B活化、增殖、分化活化、增殖、分化参与参与I型超敏反应、抗寄生虫型超敏反应、抗寄生虫(IL-4)激活肥大激活肥大C、嗜碱粒、嗜酸粒、嗜碱粒、嗜酸粒二、CTL(Tc)细胞的效应功能 非特异性结合（LFA-1/ICAM-1,CD2/LFA3）特异性结合（TCR与抗原肽MHC I类分子）CTL胞浆颗粒向结合面聚集 穿孔素/颗粒酶途径 Fas/FasL途径效靶细胞的结合 CTL极化致死性攻击 杀伤机制：杀伤机制：1.1.穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素（穿孔素（perforinperforin）颗粒酶颗粒酶（granzymegranzyme）TNF2.表达表达Fas/FasL途径途径 结合靶细胞表面的结合靶细胞表面的Fas 靶靶C凋亡凋亡靶靶C裂解裂解杀伤特点：杀伤特点：v直接、直接、特异性杀伤特异性杀伤vMHCMHC限制性限制性（不依赖第二信号）（不依赖第二信号）v连续性杀伤连续性杀伤CTL杀伤靶细胞的电镜结果杀伤靶细胞的电镜结果记忆T细胞的产生长寿命长寿命对协同刺激分子依赖较低对协同刺激分子依赖较低,易激活易激活无需无需Th、APC参与既可发挥作用参与既可发挥作用高水平表达高水平表达CKCK，对对CK更敏感更敏感更迅速强烈的再次免疫应答或记忆性免疫应答更迅速强烈的再次免疫应答或记忆性免疫应答CD45RA-CD45RO+细胞免疫的生物学效应细胞免疫的生物学效应抗胞内感染作用（某些细菌、病毒、真菌、寄生虫）抗胞内感染作用（某些细菌、病毒、真菌、寄生虫）抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫参与移植排斥反应参与移植排斥反应迟发型超敏反应迟发型超敏反应细胞免疫应答的过程细胞免疫应答的过程思考题思考题1.说明抗原诱导免疫应答过程中，说明抗原诱导免疫应答过程中，Th与与 Tc细胞活化的条件。细胞活化的条件。2.特异性细胞免疫应答中，效应特异性细胞免疫应答中，效应T细胞及细胞及 其作用。其作用。3.阐述阐述T细胞介导的细胞免疫应答过程。细胞介导的细胞免疫应答过程。4.细胞免疫应答的生物学效应。细胞免疫应答的生物学效应。5.何为何为MHC限制性限制性，免疫突触，免疫突触免疫应答的基本过程 抗原识别阶段抗原识别阶段 活化增殖分化阶段活化增殖分化阶段 效应阶段效应阶段 前体前体CTL CTL 效应效应CTLCTLTDTD抗原抗原 APCAPC摄取、加工处理摄取、加工处理 静止静止ThTh细胞细胞 活化活化Th0Th0细胞细胞 辅助辅助 细胞免疫细胞免疫 效应效应Th1Th1 TITI抗原抗原 静止静止B B 细胞细胞 活化活化B B细胞细胞 浆细胞浆细胞 抗体抗体 体液免疫体液免疫 提呈Th2细胞辅助BmTm