盛瑞媛深部真菌.pptx

1深部真菌病深部真菌病北京协和医院感染内科北京协和医院感染内科盛瑞媛盛瑞媛2真菌（真菌（Fungi）是微生物中一个大类，为不含叶是微生物中一个大类，为不含叶绿素的真核细胞，具细胞壁和真正的细胞核，绿素的真核细胞，具细胞壁和真正的细胞核，以寄生或腐生方式生存。真菌形态有酵母型以寄生或腐生方式生存。真菌形态有酵母型（yeast）,霉菌型霉菌型(Mold)。根据真菌侵犯人体部位的深浅，可将真菌分为根据真菌侵犯人体部位的深浅，可将真菌分为浅部和深部真菌浅部和深部真菌两大类两大类。浅部真菌浅部真菌-主要侵犯皮肤表层角质层、毛主要侵犯皮肤表层角质层、毛发、和指甲。发、和指甲。深部真菌深部真菌-侵犯皮肤角质层以下、粘膜、侵犯皮肤角质层以下、粘膜、深部组织和内脏器官，深部组织和内脏器官，在一定条件下可播散引在一定条件下可播散引起全身感染。起全身感染。3从致病性来看，深部真菌又分为从致病性来看，深部真菌又分为：真性致病菌真性致病菌如球孢子菌、副球孢子菌、组如球孢子菌、副球孢子菌、组织胞浆菌、和芽生菌等；真性致病菌主织胞浆菌、和芽生菌等；真性致病菌主要引起外源性感染，多侵犯免疫功能正要引起外源性感染，多侵犯免疫功能正常者，原发性真性致病菌感染往往有典常者，原发性真性致病菌感染往往有典型地理分布。型地理分布。条件性致病菌条件性致病菌如念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、如念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隐球菌。条件致病菌多为内源性感染，隐球菌。条件致病菌多为内源性感染，常发生于长期应用广谱抗生素、糖皮质常发生于长期应用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、化疗或放疗后以及激素、免疫抑制剂、化疗或放疗后以及AIDS患者。患者。4真菌感染发病率增加真菌感染发病率增加1.肿瘤化疗及器官移植术后大剂量免疫抑制剂肿瘤化疗及器官移植术后大剂量免疫抑制剂的应用，滥用或长期使用抗生素以及的应用，滥用或长期使用抗生素以及AIDS流流行，免疫受损患者数目急剧上升，行，免疫受损患者数目急剧上升，因此因此深部深部真菌感染的发病率大大增加真菌感染的发病率大大增加。2.根据美国国家院内感染检测中心（根据美国国家院内感染检测中心（NNIS）资资料，料，1993年对美国年对美国115家医院的调查发现，真家医院的调查发现，真菌感染在过去菌感染在过去10年中翻了一番（年中翻了一番（90年住院病年住院病人深部真菌感染率为人深部真菌感染率为80年的年的1.9倍）。倍）。5念珠菌占念珠菌占78.3%,非念珠菌非念珠菌7.3%,曲霉菌曲霉菌1.3%,其他其他13.1%。6获得性院内败血症获得性院内败血症病原体在变迁病原体在变迁，80年年代院内败血症的主要致病菌为革兰阴性代院内败血症的主要致病菌为革兰阴性菌如绿脓杆菌和大肠杆菌；菌如绿脓杆菌和大肠杆菌；90年代年代真菌真菌性败血症特别是白色念珠菌的比重在上性败血症特别是白色念珠菌的比重在上升升，超过大肠杆菌而占第，超过大肠杆菌而占第4位（白念珠位（白念珠菌占菌占7.7%,大肠杆菌为大肠杆菌为6.8%）。）。真菌感染真菌感染病死率病死率29%，念珠菌血症总死，念珠菌血症总死亡率亡率60-80%。7发生念珠菌感染的有关因素：发生念珠菌感染的有关因素：应用抗生素、留置导管、静脉高营应用抗生素、留置导管、静脉高营养、肿瘤化疗以及移植后的免疫抑养、肿瘤化疗以及移植后的免疫抑制治疗，制治疗，ICU住院治疗、念珠菌尿及住院治疗、念珠菌尿及念珠菌口腔定植。念珠菌口腔定植。8 Wingard Rex Pfaller MIC50(ug/ml)白色念珠菌白色念珠菌 54 56 59 0.25热带念珠菌热带念珠菌 25 17 12 1.0近光滑念珠菌近光滑念珠菌 8 13 11 1.6近平滑念珠菌近平滑念珠菌 7 10 10 1.0克柔氏念珠菌克柔氏念珠菌 4 2 3 32其他种属其他种属 2 2 39真菌感染的发病机理真菌感染的发病机理目前尚不清楚。条件致病性真菌一般不目前尚不清楚。条件致病性真菌一般不致病，机体抵抗力下降时才过度繁殖致致病，机体抵抗力下降时才过度繁殖致病。发病因素有病。发病因素有三个三个方面方面101.1.菌体方面：菌体方面：如如白色念珠菌白色念珠菌细胞壁含甘露糖，细胞壁含甘露糖，能增强白念菌的粘附力，从而引起感染；其次能增强白念菌的粘附力，从而引起感染；其次它在组织内内常呈菌丝体，不易被吞噬，也增它在组织内内常呈菌丝体，不易被吞噬，也增强了致病力。强了致病力。新型隐球菌新型隐球菌在体外无荚膜，但在在体外无荚膜，但在人体内很快形成荚膜，荚膜多糖保护菌体不受人体内很快形成荚膜，荚膜多糖保护菌体不受吞噬作用的破坏，并使中枢神经系统发生机械吞噬作用的破坏，并使中枢神经系统发生机械性损伤。性损伤。皮炎芽生菌和球孢子菌皮炎芽生菌和球孢子菌的厚壁也有对的厚壁也有对抗白细胞吞噬作用等。有如抗白细胞吞噬作用等。有如组织胞浆菌组织胞浆菌被巨噬被巨噬细胞摄入后不被杀死，可在巨噬细胞内繁殖，细胞摄入后不被杀死，可在巨噬细胞内繁殖，并引起播散或刺激细胞浸润形成肉芽肿。并引起播散或刺激细胞浸润形成肉芽肿。112.2.机体方面：机体方面：中性粒细胞的功能和细胞免中性粒细胞的功能和细胞免疫低下的基础病患者如白血病、淋巴瘤、疫低下的基础病患者如白血病、淋巴瘤、糖尿病和糖尿病和AIDSAIDS病等。或为病菌入侵创造病等。或为病菌入侵创造条件增加感染机会。条件增加感染机会。3.3.过敏反应过敏反应也为另一发病因素，多数真菌也为另一发病因素，多数真菌的病原的抗原经皮内注射后可有明显的的病原的抗原经皮内注射后可有明显的局部反应或全身反应，如球孢子菌病的局部反应或全身反应，如球孢子菌病的结节红斑和胸腔结液可能为过敏反应的结节红斑和胸腔结液可能为过敏反应的一种表现。一种表现。12念珠菌病的临床表现念珠菌病的临床表现口腔念珠菌病：口腔念珠菌病：乳白色白膜覆盖口腔粘乳白色白膜覆盖口腔粘膜。一般说，健康成人多为继发性口咽膜。一般说，健康成人多为继发性口咽念珠菌病，一旦出现要寻找常见的诱因，念珠菌病，一旦出现要寻找常见的诱因，甚至应作甚至应作HIV抗体的检出。抗体的检出。食道念珠菌病：食道念珠菌病：吞咽困难、胸骨后疼痛、吞咽困难、胸骨后疼痛、烧灼感、恶心、呕吐，临床诊断有赖于烧灼感、恶心、呕吐，临床诊断有赖于放射线和内镜检查。放射线和内镜检查。13念珠菌病念珠菌心内膜炎：常见于心脏瓣膜病、静脉药瘾、接受心脏手术或心导管检查者，临床表现与细菌性相似，但易产生大动脉栓塞。念珠菌菌血症：长时间静脉高营养者，血培养阳性，需拔管。14隐球菌病为亚急性或慢性深部真菌病。为亚急性或慢性深部真菌病。主要侵犯主要侵犯中枢神经系统中枢神经系统，以隐球菌脑膜炎，以隐球菌脑膜炎最为常见，但也可侵犯肺、骨、淋巴结和最为常见，但也可侵犯肺、骨、淋巴结和皮肤。皮肤。15曲霉菌病曲霉引起的慢性霉菌病。肺曲霉菌病：多见于广谱抗生素应用、糖类皮质激素应用、糖尿病者等，临床分为曲菌球、变态反应性支气管肺曲菌病（反复喘息、发热、咳嗽、咯血、肺部游走性浸润病灶）和侵入性肺曲菌病（发热、咳嗽、呼吸困难和咯血，肺X线检查见肺部片状浸润影扩大融合或形成空洞）三种类型。鼻旁窦、眼曲菌病和中枢神经系统曲菌病（颅内占位病变。16真菌感染的诊断 特异性 非特异性血培养 胸部X线检查抗体检测 检测1-3-Beta-D-glucan抗原检测 检测共同的DNADNA检测组织活检BAL高分辨CT17真菌感染的真菌感染的临床表现临床表现不明显，深部真菌病的诊断不明显，深部真菌病的诊断困难，极易误诊。早期治疗则预后改善（尸检发困难，极易误诊。早期治疗则预后改善（尸检发现现50%播散性念珠菌病生前血培养阴性，播散性念珠菌病生前血培养阴性，30%生生前未接受抗真菌治疗）。前未接受抗真菌治疗）。在临床实践中若有在临床实践中若有真菌感染高危诱发因素真菌感染高危诱发因素：长期：长期中性粒细胞低下、广谱抗生素的应用、器官移植、中性粒细胞低下、广谱抗生素的应用、器官移植、接受免疫抑制剂或大剂量激素治疗者若出现不明接受免疫抑制剂或大剂量激素治疗者若出现不明原因长期发热，应警惕深部真菌感染。应多取痰、原因长期发热，应警惕深部真菌感染。应多取痰、尿、血、胸水、脑脊液等标本作涂片直接镜检并尿、血、胸水、脑脊液等标本作涂片直接镜检并做真菌培养以早期发现真菌感染、早期进行抗真做真菌培养以早期发现真菌感染、早期进行抗真菌治疗。真菌感染的诊断和病原体的检测技术十菌治疗。真菌感染的诊断和病原体的检测技术十分复杂且耗时，因此，一旦怀疑就需行经验治疗。分复杂且耗时，因此，一旦怀疑就需行经验治疗。18治疗治疗目目前前临临床床上上常常用用的的抗抗深深部部真真菌菌药药有有多多烯烯类类、三唑类等三唑类等。1.1.多多烯烯类类：抗抗真真菌菌作作用用机机制制：药药物物与与真真菌菌细细胞胞膜膜上上的的麦麦角角甾甾醇醇结结合合，致致真真菌菌细细胞胞膜膜通通透透性性增增加加，导导致致真真菌菌细细胞胞内内重重要要成成分分外外漏漏，破破坏坏细细胞胞膜膜内内质质子子梯梯度度而而致细胞死亡。致细胞死亡。19二性霉素二性霉素B B 为为50年代研制出来的广谱抗真菌药，对念珠年代研制出来的广谱抗真菌药，对念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、组织胞浆菌、菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌等有强大抗菌作用，皮炎芽生菌、孢子丝菌等有强大抗菌作用，对部分曲霉菌有效。对部分曲霉菌有效。目前临床仍为全身性真菌感染如念珠菌性败目前临床仍为全身性真菌感染如念珠菌性败血症、隐球菌脑膜炎和播散性组织胞浆菌病血症、隐球菌脑膜炎和播散性组织胞浆菌病的的首选药首选药。临床耐药菌株少（很少发生继发耐药）临床耐药菌株少（很少发生继发耐药）细胞膜类固醇改变可降低真菌毒性，减缓真细胞膜类固醇改变可降低真菌毒性，减缓真菌生长率。菌生长率。20药理药理 本品口服不吸收，肌注局部刺激性大，本品口服不吸收，肌注局部刺激性大，必须静脉滴注必须静脉滴注。血浆半衰期为。血浆半衰期为24小时，小时，每天有给药量每天有给药量2-5%以药物原形尿中排出，以药物原形尿中排出，停药后药物自尿中排泄至少持续停药后药物自尿中排泄至少持续7周；血周；血浆蛋白结合率浆蛋白结合率95%，渗透性差，不易透渗透性差，不易透过血脑屏障。过血脑屏障。21不良反应不良反应：该药该药即刻反应即刻反应有寒战、恶心、呕吐等，有寒战、恶心、呕吐等，肾功能损害肾功能损害占占1/3，定期检测肾功能，根，定期检测肾功能，根据血肌酐水平调整药物剂量。据血肌酐水平调整药物剂量。肝功能损肝功能损害害1/4，低钾低钾40%。此外尚有血栓性静脉此外尚有血栓性静脉炎、心肌损害和贫血等炎、心肌损害和贫血等，尽量选远端静，尽量选远端静脉给药，小剂量开始，同时用退热药，脉给药，小剂量开始，同时用退热药，抗组织胺药，并于输液中加小剂量地塞抗组织胺药，并于输液中加小剂量地塞米松可减轻不良反应，注意补钾、输液米松可减轻不良反应，注意补钾、输液滴速缓慢可减少或防止副反应的发生。滴速缓慢可减少或防止副反应的发生。定期查血尿常规和电解质。定期查血尿常规和电解质。22给药方法：给药方法：成人成人首次剂量首次剂量为为1mg/d,加入加入5%或或10%二二性霉素葡萄糖液性霉素葡萄糖液250ml缓慢静脉滴注，时缓慢静脉滴注，时间间不少于不少于6-8小时小时。第。第2天和第天和第3天剂量分天剂量分别为别为3mg/d和和5mg/d，加加10%葡萄糖液葡萄糖液500ml静滴，然后根据临床反应、病人对静滴，然后根据临床反应、病人对药物的耐受程度可逐渐加量至药物的耐受程度可逐渐加量至25-35mg,每次最大剂量不超过每次最大剂量不超过1mg/kg;疗程疗程在在3个个月以上，隐球菌脑膜炎的治疗总量多为月以上，隐球菌脑膜炎的治疗总量多为2-4g，肺部感染为肺部感染为1-2g。23二性霉素二性霉素B的肾毒性较大，从而限制了其的肾毒性较大，从而限制了其临床应用。目前临床应用。目前新剂型新剂型二性霉素脂质体二性霉素脂质体增加了药物对真菌细胞膜麦角甾醇的亲增加了药物对真菌细胞膜麦角甾醇的亲和力，降低了对哺乳动物细胞膜胆固醇和力，降低了对哺乳动物细胞膜胆固醇的亲和力，提高了抗真菌活力，且对宿的亲和力，提高了抗真菌活力，且对宿主器官的损伤大大降低即毒性降低。主器官的损伤大大降低即毒性降低。为降低二性霉素为降低二性霉素B的毒性，提高其治疗指的毒性，提高其治疗指数，目前有数，目前有三种三种二性霉素二性霉素B的脂质体的脂质体。这这种新的脂质配方是将二性霉素包入脂种新的脂质配方是将二性霉素包入脂质体现已商品化。质体现已商品化。24ABLCABLC的疗效与二性霉素相当，但肾毒的疗效与二性霉素相当，但肾毒性较低，肌酐升高一倍的发生率为性较低，肌酐升高一倍的发生率为，而二性霉素为，肾毒性出，而二性霉素为，肾毒性出现时间较二性霉素晚天。近期现时间较二性霉素晚天。近期FDA已同意已同意ABLC用于二性霉素治疗后用于二性霉素治疗后复发和不能耐受二性霉素侵袭性真菌复发和不能耐受二性霉素侵袭性真菌感染的替代治疗。感染的替代治疗。252.2.5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶(5-(5-FlucytosineFlucytosine）作用机制：药物进入菌体后被酶脱氨形成作用机制：药物进入菌体后被酶脱氨形成5-氟氟尿嘧啶，后者为代谢拮抗剂，抑制真菌核酸合尿嘧啶，后者为代谢拮抗剂，抑制真菌核酸合成。成。本品体外对隐球菌、白念珠菌、曲霉菌等具本品体外对隐球菌、白念珠菌、曲霉菌等具抑抑菌菌作用，对组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子作用，对组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌无作用。菌无作用。抗真菌抗真菌谱谱较窄且易产生耐药性，故不主张单独较窄且易产生耐药性，故不主张单独应用。应用。口服吸收良好，口服吸收良好，CSF中药物浓度为血浓度的中药物浓度为血浓度的64 68%。26二性霉素二性霉素B 与与5-氟胞嘧啶合用具有氟胞嘧啶合用具有协同作协同作用用，治疗隐球菌脑膜炎时前者破坏隐球，治疗隐球菌脑膜炎时前者破坏隐球菌的细胞膜，有利于后者渗入菌体，二菌的细胞膜，有利于后者渗入菌体，二者联用时既可减少二性霉素者联用时既可减少二性霉素B的剂量并防的剂量并防止耐药性的产生。剂量为止耐药性的产生。剂量为100mg/kg/d。主要主要副作用副作用为消化道症状和骨髓抑制，为消化道症状和骨髓抑制，ALT增高，皮疹。动物实验中有致畸胎增高，皮疹。动物实验中有致畸胎作用，孕妇慎用。作用，孕妇慎用。273.3.唑类抗真菌药唑类抗真菌药(azolesazoles）咪唑类（克霉唑、酮康唑、咪康唑）和咪唑类（克霉唑、酮康唑、咪康唑）和三唑类（氟康唑、伊曲康唑）。三唑类（氟康唑、伊曲康唑）。抗真菌机制抗真菌机制：特异性地与真菌细胞色素：特异性地与真菌细胞色素P450结合，抑制羊毛甾醇结合，抑制羊毛甾醇142-去甲基酶，去甲基酶，使细胞膜脂类合成障碍，膜通透性增加，使细胞膜脂类合成障碍，膜通透性增加，胞浆外渗，抑制真菌生长。三唑类还加胞浆外渗，抑制真菌生长。三唑类还加速真菌脂质过氧化，破坏细胞壁。速真菌脂质过氧化，破坏细胞壁。28酮康唑酮康唑(ketoconazole)ketoconazole)、咪康唑咪康唑(miconazole)miconazole)在体外具广谱抗真菌活性，但在体外具广谱抗真菌活性，但临床应用并未取得预期疗效，对哺乳动物临床应用并未取得预期疗效，对哺乳动物P450系统有较强抑制作用。系统有较强抑制作用。酮康唑吸收差，生物利用度低，仅有口服制酮康唑吸收差，生物利用度低，仅有口服制剂，剂，CSF渗透性差，有中毒性肝炎的报道。渗透性差，有中毒性肝炎的报道。用于慢性皮肤粘膜念珠菌病治疗。用于慢性皮肤粘膜念珠菌病治疗。29氟康唑氟康唑(Fluconazole)Fluconazole)：为三唑类抗真菌药为三唑类抗真菌药有口服、静脉两种剂型，口服生物利用度高有口服、静脉两种剂型，口服生物利用度高（90%）。）。对酵母菌疗效好，体内广泛分布，易透过血脑对酵母菌疗效好，体内广泛分布，易透过血脑屏障，脑脊液药物浓度为血药浓度的屏障，脑脊液药物浓度为血药浓度的50-60%，组织渗透性好，组织渗透性好，14天达稳态浓度。天达稳态浓度。半衰期长达半衰期长达30小时，每日只需用药一次小时，每日只需用药一次（200 400mg/d），），病情稳定后改口服，使用病情稳定后改口服，使用方便。方便。与酮康唑相比，药物相互作用小，但同时服利与酮康唑相比，药物相互作用小，但同时服利福平可降低本品血药水平。福平可降低本品血药水平。30安全性好，耐受性好，对真菌细胞色素安全性好，耐受性好，对真菌细胞色素P450选择性比酮康唑强选择性比酮康唑强20-25倍，对人和倍，对人和动物细胞色素动物细胞色素P450作用甚微。副反应作用甚微。副反应2%（2/102）二性霉素二性霉素B 37%(30/103)。口干、恶心、一过性肝酶增高，停药后口干、恶心、一过性肝酶增高，停药后下降。下降。289例阴道念珠菌病患者，孕前及例阴道念珠菌病患者，孕前及孕期服孕期服Flu，未发现有害影响。未发现有害影响。目前应用较广，疗效较好的抗真菌药，目前应用较广，疗效较好的抗真菌药，对曲菌疗效较差。对隐球菌脑膜炎仍首对曲菌疗效较差。对隐球菌脑膜炎仍首选二性霉素选二性霉素B,本品可作为维持治疗用药。本品可作为维持治疗用药。31伊曲康唑伊曲康唑(itraconazole)itraconazole)孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌病首选药孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌病首选药曲霉菌病有效曲霉菌病有效对浅部真菌病有效对浅部真菌病有效口服吸收快，与食物同服增加其吸收，半口服吸收快，与食物同服增加其吸收，半衰期为衰期为17-24小时。常规剂量为小时。常规剂量为200-400mg/d。本品可在脑膜聚集，但不易透本品可在脑膜聚集，但不易透过血脑屏障，可用于治疗隐球菌脑膜炎但过血脑屏障，可用于治疗隐球菌脑膜炎但不作为首选药。不作为首选药。32系统性真菌病治疗除抗真菌药的系统性真菌病治疗除抗真菌药的应用外，尚应注意外科手术、原应用外，尚应注意外科手术、原发病治疗和一般支持治疗发病治疗和一般支持治疗。