2020年中国CTLA-4抗体药物行业概览.pdf

2020年中国CTLA-4抗体药物行业概览概览标签：CTLA-4抗体药物、单克隆抗体、双特异性抗体、创新药、仿制药报告主要作者：黄婉霓2020/0422020 LeadL2011年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准通过百时美施贵宝公司生产的Ipilimumab，该药通过阻滞CTLA-4与B7分子配体结合，保障T细胞的活化和增殖，实现抗肿瘤作用，CTLA-4靶点药物行业正式拉开序幕，目前，全球共有32款涉及CTLA-4靶点的在研药物，阿斯利康的Tremelimumab是市场认为最有可能上市的第二款CTLA-4产品。中国CTLA-4抗体药物行业处于技术积累阶段，多家企业的CTLA-4相关靶点药物处于临床试验状态。预计2021年，NMPA将批准外资研发的CTLA-4抗体药物进入中国市场，CTLA-4抗体药物行业市场规模急速扩张，达到88.4亿元人民币。2022年，预计中国本土研发的CTLA-4抗体药物获批上市，价格相对优惠，患者经济负担相对减少，治疗人群扩张，行业市场规模将达到194.4亿元人民币。预计2024年，中国将批准本土研发的CTLA-4抗体药物列入医保目录，届时药物价格将降低30%50%，治疗人群大幅扩张，行业市场规模达到583.1亿元人民币。适应症覆盖范围广，治疗效果可观百时美施贵宝的CTLA-4靶点药物Ipilimumab（商品名Yervoy）已获批用于黑色素瘤(晚期、术后辅助)、肾细胞癌(一线)、结直肠癌(MSI-H/dMMR)、肝细胞癌（二线），其正在进行的临床试验还覆盖肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病等适用症。而阿斯利康的Tremelimumab正在进行头颈癌和非小细胞肺癌的临床III期试验也备受市场关注，另有针对十几种实体瘤的临床II期研究正在进行。联合治疗逐渐成为主流CTLA-4与PD-(L)1抑制剂组合适应症探索数目众多。截止目前，CTLA-4获批的治疗方案中，单药治疗方案共3个，联合治疗方案共5个。BMS的两大免疫检查点抑制剂Ipilimumab和Nivolumab联合治疗方案发展最快，逐步成为CTLA-4靶点药物行业的主流治疗方式。改造CTLA-4抗体的pH敏感性成技术重点2018年，美国马里兰大学医学院的刘阳/郑盼联合实验室以及昂科免疫生物技术有限公司（OncoImmune,Inc.）的联合研究表明，改造CTLA-4抗体的pH敏感性是未来CTLA-4抗体药物行业的重要技术趋势。癌症免疫治疗时“保留”而不是“阻断”免疫检查点CTLA-4，可有效减少CTLA-4抗体靶向免疫治疗的副作用，且不影响CTLA-4抗体的抗肿瘤效果。企业推荐：康宁杰瑞、康方生物、信达生物概览摘要32020 LeadL名词解释-07中国CTLA-4抗体药物行业市场综述-07CTLA-4技术原理-07CTLA-4治疗机制-08CTLA-4相关产品-09中国CTLA-4抗体药物申报情况-10中国CTLA-4抗体药物行业产业链分析-11上游分析-12中游分析-13下游分析-14中国CTLA-4抗体药物行业市场规模-15中国CTLA-4抗体药物行业政策分析-16中国CTLA-4抗体药物行业驱动因素分析-17相关研究稳步进行-17适应症覆盖范围广，治疗效果可观-18本土临床试验逐步发展-19中国CTLA-4抗体药物行业发展趋势分析-20联合治疗逐渐成为主流-20改造CTLA-4抗体的pH敏感性-21中国CTLA-4抗体药物行业投资风险分析-22目录42020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业投资企业推荐-23康宁杰瑞-23康方生物-24信达生物-25目录52020 LeadLT细胞：T淋巴细胞（T Lymphocyte），是由来源于骨髓的淋巴干细胞，在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能的细胞。IL-2：Interleukin-2，免疫系统中的一类细胞生长因子，能调控免疫系统白血球的细胞活性，促进淋巴细胞生长、增殖和分化。Fc受体：免疫球蛋白Fc部分c末端的受体。免疫球蛋白(Ig)与抗原结合后，抗体的Fc段变构，与细胞膜上的Fc受体结合，产生各种生物效应，抗原-抗体复合物对细胞的作用都是通过Fc受体的介导，因此Fc受体在免疫功能及其调节中具有非常重要的作用。每一类Ig都有其相对应的Fc受体。TCR：T cell receptor，所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3结合，形成TCRCD3复合物。TCR的作用是识别抗原。靶向治疗：在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式，该位点可以是肿瘤细胞内部的某一蛋白分子或基因片段）。MSI：Microsatellite Instability，MSI是微卫星不稳定性，指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。EGFR：Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体，由EGFR基因表达出来的一种蛋白，是体内细胞表面的一种蛋白质，可与表皮生长因子（EGF）结合。ALK：Anaplastic Lymphoma Kinase，间变性淋巴瘤激酶，在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的一个亚型中被发现的酶。cGMP：Current Good Manufacture Practices，由FDA执行的现行生产质量规范条例，规定了确保对生产工艺和设施进行适当设计、监控和控制的系统。VEGF：Vascular Endothelial Growth Factor，血管内皮生长因子，一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。外周血单个核细胞：Peripheral Blood Mononuclear Cell，外周血中具有单个核的细胞，包括淋巴细胞和单核细胞。临床试验：验证或发现试验药物的疗效及副作用以确定该药物治疗价值及安全性的调查研究。IND：Investigational New Drug Application，新药研究申请，于开始人体临床试验之前所需的申请及批准过程。NDA：New Drug Application，指新药申请。NSCLC：Non-Small-Cell Lung Carcinoma，非小细胞肺癌，任何不是小细胞肺癌的肺癌（如腺癌或鳞状细胞癌）。ORR：Objective Response Rate，客观缓解率，患者的肿瘤负荷减少至预定量的比例。名词解释（1/2）62020 LeadLPD-1：Programmed Cell Death Protein 1，程序性细胞死亡蛋白1。PD-L1：PD-1 Ligand 1，指PD-1配体1，PD-1的主要配体，结合T细胞上的PD-1以抑制免疫应答。TNF-：Tumor Necrosis Factor Alpha，肿瘤坏死因子的一种。溶酶体：细胞浆内由单层脂蛋白膜包绕的内含一系列酸性水解酶的小体。溶酶体是细胞内具有单层膜囊状结构的细胞器，溶酶体内含有许多种水解酶类，能够分解很多种物质，溶酶体被比喻为细胞内的“酶仓库”“消化系统”。细胞内体：细胞内体呈现膜包裹的囊泡结构，有初级内体(Early Endosome)和次级内体(Late Endosome)之分，初级内体通常位于细胞质的外侧，次级内体常位于细胞质的内侧，靠近细胞核。内体的主要特征是酸性的、不含溶酶体酶的小囊泡。OS：Overall Survival，总生存期，从随机化分组开始，至因任何原因引起死亡的时间。对于死亡之前就已经失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间。名词解释（2/2）82020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业市场综述CTLA-4技术原理CTLA-4是由CTLA-4基因编码的T细胞表面跨膜蛋白，具有抑制IL-2的产生实现负性调节作用，抑制T细胞的增增殖和活化等作用CTLA-4技术原理CTLA-4全名为细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4，CTLA-4）又名CD152，是由CTLA-4基因编码的T细胞表面跨膜蛋白，主要在活化的CD4+和CD8+T淋巴细胞及活化的B淋巴细胞表面表达。来源：国际免疫学杂志，头豹研究院编辑整理1CTLA4与B7分子具有高度的亲合力，与CD28竞争结合APC上的B7家族分子，阻断CD28与B7的信号传导通路，防止CD28分子促进T细胞激活2抑制IL-2的产生实现负性调节作用3抑制T细胞从G期进入S期，从而抑制T细胞的增殖、活化4CTLA-4通过与PP2A及SHP2相互作用干扰TCR信号5CTLA-4与PI3K结合，导致AKT磷酸化，引起促凋亡因子BAD失活，并上调抗凋亡因子Bcl-xL和Bcl-2抑制IL-2的产生实现负性调节作用APC抑制T细胞的增增殖和活化APCCTLA-4作用机制92020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业市场综述CTLA-4治疗机制CTLA-4为许多疾病包括肿瘤的免疫治疗提供了新的方法。目前，靶向CTLA-4的抗体已广泛用于治疗黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等基于以上技术理论，抗CTLA-4抗体为许多疾病包括肿瘤的免疫治疗提供了新的方法。目前，靶向CTLA-4的抗体已广泛用于治疗黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等。来源：国际免疫学杂志，头豹研究院编辑整理Ipilimumab抗CTLA-4抗体肠脑下垂体皮肤毒素阻断CD28与B7的信号传导通路抗CTLA-4抗体能够恢复T细胞激活信号，增强T细胞活化和增殖，恢复免疫系统识别并攻击癌细胞的能力，通过T细胞介导的免疫应答而发挥抗肿瘤作用抗CTLA-4抗体还可通过Fc受体依赖方式介导调节性T细胞的消耗，从而上调效应T细胞的比例，逆转免疫抑制状态的T细胞，增强机体抗肿瘤能力抗CTLA-4抗体治疗机制102020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业市场综述CTLA-4相关产品全球共有32款涉及CTLA-4靶点的在研药物，Yervoy是唯一上市的CTLA-4靶点药物。阿斯利康的Tremelimumab正在进行头颈癌和非小细胞肺癌的临床III期试验全球共有32款涉及CTLA-4靶点的在研药物，包括29款抗体类药物和三款CAR-T细胞疗法药物。从研发进展看，百时美施贵宝的Yervoy是唯一的上市产品，临床III期和II期各有一款产品，其他处于更早期阶段。阿斯利康的Tremelimumab正在进行头颈癌和非小细胞肺癌的临床III期试验，另有针对十几种实体瘤的临床II期研究正在进行。药物信息药品名Ipilimumab商品名Yervoy企业百时美施贵宝上市时间2011年适应症作用机制黑色素瘤(晚期、术后辅助)肾细胞癌(一线)结直肠癌(MSI-H/dMMR)肝细胞癌（二线）Yervoy与CTLA-4结合后，能阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用。阻断CTLA-4已被证明能够增强T细胞的活化和增殖Ipilimumab（Yervoy）全球唯一获批上市的CTLA-4单克隆抗体其他CTLA-4抗体药物阿斯利康的Tremelimumab最具上市潜力Tremelimumab企业阿斯利康试验进展在黑色素瘤一线、非小细胞肺癌一线、头颈部鳞状细胞癌二线、尿路上皮癌一线4个适应症的关键临床试验均先后失败AGEN1884企业Agenus试验进展与PD-1抗体AGEN2034构成的组合疗法治疗晚期实体瘤AK104企业康方生物试验进展针对PD-1/CTLA-4双靶点的双特异性抗体，处于临床IIb期来源：企业官网，头豹研究院编辑整理112020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业市场综述中国CTLA-4抗体药物申报情况中国共有11款涉及CTLA-4靶点的药物处于申报流程，包括4款单克隆抗体，3款双特异性抗体和4款融合蛋白类产品，康宁杰瑞积极布局CTLA-4领域，申报数目高达6款承办日期受理号药品名称企业名称2020-02-18CXSL2000029重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液江苏康宁杰瑞生物制药有限公司2020-02-18CXSL2000023重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液江苏康宁杰瑞生物制药有限公司2020-01-15CXSL2000004 重组抗CTLA-4全人源单克隆抗体注射液上海复宏汉霖生物制药有限公司2018-05-21CXSL1800055 重组抗CTLA-4全人源单克隆抗体注射液华兰基因工程有限公司2018-05-07CXSL1800050重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液江苏康宁杰瑞生物制药有限公司2018-01-26CXSL1700195重组人源化CTLA-4单域抗体Fc融合蛋白注射液苏州康宁杰瑞生物科技有限公司2017-11-29CXSL1700112 重组全人抗CTLA-4单克隆抗体注射液上海博威生物医药有限公司2017-08-16CXSL1700077 重组全人源抗CTLA-4单克隆抗体注射液苏州信达生物科技有限公司2016-09-12CXSL1600069 重组人CTLA-4变体Fc融合蛋白注射液苏州康宁杰瑞生物科技有限公司2015-11-03CXSL1500088 重组人CTLA-4变体Fc融合蛋白注射液苏州康宁杰瑞生物科技有限公司2005-03-02CXSL0500014 注射用重组人CTLA4抗体融合蛋白上海中信国健药业有限公司1230320162017201820192020年份数据111116中信国健信达生物博威生物华兰基因复宏汉霖康宁杰瑞企业数据434融合蛋白类双特异性抗体单克隆抗体药品数据中国共有11款涉及CTLA-4靶点的药物处于申报流程，包括4款单克隆抗体，3款双特异性抗体和4款融合蛋白类产品。中国CTLA-4靶点药物的申报数目呈现逐年增加趋势，2020年有望在数量上实现新突破。其中，江苏康宁杰瑞申报产品最多，数目高达6款。来源：国家药品监督管理局，头豹研究院编辑整理中国CTLA-4抗体药物申报情况122020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业产业链分为三个环节。产业链上游参与主体为CTLA-4抗体药物原材料供应商，主要包括相关专利提供商、医学器械提供商、实验耗材提供商等。产业链中游参与主体是CTLA-4相关药物生产商，主要分为外资生产企业和本土生产企业。中国CTLA-4抗体药物行业产业链下游场景主要集中在全国各级医疗机构，用于不同的癌症治疗、罕见病治疗等。下游中游上游技术支持直接供货直接供货通过流通机构过供货中国CTLA-4抗体药物行业市场综述产业链图谱中国CTLA-4抗体药物行业产业链涵盖原材料供应商、技术服务提供商、药物研发企业和终端的药物使用场所来源：企业官网，企业年报，头豹研究院编辑整理实验耗材成本占比3-5%医学器械成本占比5-15%技术专利成本占比70-90%外资研发企业本土研发企业部分技术支持已上市药物价格2.6万美元II期II期I期上市III期II期各级医疗机构临床试验多种疾病治疗罕见病治疗癌症治疗炎症治疗病毒感染132020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业市场综述产业链上游分析中国CTLA-4抗体药物行业上游包括技术专利供应、医学仪器提供和实验耗材供应。专利花费主要集中在基础核心专利获取上，占CTLA-4项目成本的70-90%具体产品价格范围成本占比代表企业技术专利抗体使用期权千万级以上70-90%NGS技术专利、核酸酶和载体改造专利、模式动物构建、作物育种、动物育种等百万级以上医学仪器电转仪平台、测序仪、离心机、生物感应器、细胞分离机、细胞培养箱及配套风险监控系统等10,000-50,000元5-15%实验耗材实验磁珠、离心管、试管、培养瓶、培养箱300-3,000元2-5%转染试剂、培养液、消化液、分离液、辅助用抗体蛋白等100-1,000元CTLA-4实验项目原材料成本分析技术专利CTLA-4技术专利是开发CTLA-4抗体药物的重要基础。中国CTLA-4抗体药物行业专利花费主要集中在技术专利的购买上，如核酸酶和载体改造专利花费范围在30-1,000万元人民币，而抗体的行使期权则高达上亿美金，占CTLA-4项目成本的70-90%。医学仪器CTLA-4技术中应用的设备与仪器包括生物感应器、细胞分离机、细胞培养箱及配套风险监控系统等，相关设备90%以上依赖进口，主要供货商包括通用电气、贝克曼、赛默飞等国际品牌，耗费占CTLA-4项目成本的5-15%。实验试剂和耗材实验试剂和耗材是开发CTLA-4抗体药物需要使用的基础材料，实验试剂具体包括转染试剂、病毒载体，实验耗材则包括实验磁珠、离心管、培养瓶、培养箱、病毒过滤器等。该领域占当个项目成本比约2%-5%。来源：企业官网，企业年报，丁香通网站，头豹研究院编辑整理142020 LeadL企业类型CTLA-4相关药物信息品牌竞争力战略布局产品竞争力国际企业百时美施贵宝制药巨头上市Ipilimumab2.6万美元阿斯利康在研TremelimumabIII期Agenus Inc.免疫疗法企业在研AGEN1884-中国企业康宁杰瑞技术研发在研KN046II期康方生物在研AK104II期信达生物在研IBI310I期中国CTLA-4抗体药物行业市场综述产业链中游分析康宁杰瑞是中国CTLA-4抗体药物发展较为完善的企业，公司关于CTLA-4抗体药物的临床试验共8例，关于CTLA-4抗体药物的申报高达6起中国CTLA-4抗体药物行业仍处于技术积累期，CTLA-4产业链发展尚未完善，中游CTLA-4企业发展模式较为单一，以研发CTLA-4抗体药物为主要任务。其中康宁杰瑞是中国CTLA-4相关药物发展较为完善的企业，康宁杰瑞关于CTLA-4抗体药物的临床试验共8例，关于CTLA-4抗体药物的申报数量在行业内也遥遥领先。海外CTLA-4抗体药物行业发展较为成熟，中游参与企业的商业模式更多元，除了CTLA-4技术研发龙头企业百时美施贵宝外，制药巨头阿斯利康也正积极布局Tremelimumab的上市计划，在多次单药治疗失败后，开拓联合治疗市场。111116中信国健信达生物博威生物华兰基因复宏汉霖康宁杰瑞各企业CTLA-4抗体药物申报数量11258基石药业博威生物信达生物康方药业康宁杰瑞各企业参与CTLA-4临床试验数量中国企业布局情况来源：企业官网，国家药品监督管理局，NMPA，头豹研究院编辑整理152020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业市场综述产业链下游分析结合中国癌患者人群的特点，重点开拓CTLA-4抗体药物在发病率高的疾病中的治疗方案，是中国CTLA-4企业发展下游市场的重要战略在研CTLA-4抗体药物适应症市场分布，2019年2019CTLA-4获批适应症的中国患者年发病数（人）中国尚未有CTLA-4抗体药物获批上市，但结合中国癌患者人群的特点，重点开拓CTLA-4抗体药物在发病率高的疾病中的治疗方案，是中国CTLA-4企业发展下游市场的重要战略。参考美国已获批的CTLA-4抗体药物适应症，中国CTLA-4抗体药物研发企业积极布局实体瘤治疗、非小细胞肺癌等疾病领域。10%10%15%10%15%40%223238类风湿关节炎淋巴瘤食管鳞癌黑色素瘤非小细胞肺癌实体瘤21%10%10%11%16%32%422236其他解放军总医院第五医学中心苏州大学附属第一医院北京协和医院北京大学肿瘤医院中山大学肿瘤防治中心肝细胞癌结直肠癌肾细胞癌黑色素瘤开展CTLA-4抗体药物临床研究的场所20199,00060,000-70,000150,000370,000来源：NMPA，柳叶刀网站，世界卫生组织官网，头豹研究院编辑整理2020 LeadL2015年2020年期间，中国CTLA-4抗体药物行业处于早期技术积累阶段，没有获批的CTLA-4抗体药物上市。但中国庞大的患者需求群体仍不可忽略。预计2021年，NMPA将批准外资研发的CTLA-4抗体药物进入中国市场，市场规模急速扩张，达到88.4亿元人民币。2022年，预计中国本土研发的CTLA-4抗体药物获批上市，价格相对优惠，患者经济负担相对减少，治疗人群扩张，预计将达到194.4亿元人民币。预计2024年，中国将批准本土研发的CTLA-4抗体药物列入医保目录，届时药物价格将降低30%50%，治疗人群大幅扩张，达到583.1亿元人民币。中国CTLA-4抗体药物行业市场综述市场规模2015至2019年期间，中国CTLA-4抗体药物行业仍处于早期起步阶段，市场扩张速度较慢，未来随着CTLA-4抗体药物的市场知名度持续扩张，行业市场规模将加速扩张中国CTLA-4抗体药物行业市场规模（按销售额统计），2010E-2024E中国潜在需求市场持续扩张中国人口基数大，人口老龄化进程加速，癌症患病率持续走高，CTLA-4抗体药物的需求人群持续增长，需求市场持续扩张黑色素瘤 肾细胞癌 结直肠癌 肝细胞癌9,00060,000150,000370,0003%7%3%4%年发病例年增长率来源：企业官网，柳叶刀网站，世界卫生组织官网，头豹研究院编辑整理88.4 194.4 208.5 583.1 0100200300400500600700201520162017201820192020E2021E2022E2023E2024E亿元中国CTLA-4抗体药物行业市场规模年复合增长率2021年预测-2024年预测46.0%首款外资研发的CTLA-4抗体药物获批在中国上市首款中国研发的CTLA-4抗体药物获批上市中国研发的CTLA-4抗体药物列入医保目录172020 LeadL政策名称颁布日期颁布主体主要内容及影响关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项公告2018-12国家药品监督管理局 开展仿制药一致性评价，保障仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上实现与原研药相互替代，不仅可以节约医疗费用，也有助于提升我国仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。47城市药品集中采购文件2018-11医保局 对试点城市组织药品集中竞价采购，对创新药给予一定适应期关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见2017-10中共中央办公厅、国务院办公厅 改革临床试验管理，加大临床资源供给。临床机构过实行备案制管理，离床试验研究折纸、临床医生在职务晋升方面一视同仁 鼓励创新，加强专利保护。完善和落实药品试验数据保护制度，鼓励优质仿制药发展，加速新药临床推广，加强监管，提升违规成本关于促进医药产业健康发展的指导意见2016-03国务院 加快新型抗体、蛋白及多肽等生物药研发和产业化近五年，中国免疫检查点抑制剂行业发展加速，中国生物医药行业产业发展、行业推广、市场监督等重要环节的宏观政策环境日趋完善。2018年，中国国家药品监督管理局发布关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项公告，要求开展仿制药一致性评价，保障仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上实现与原研药相互替代，推动中国仿制药研发的整体发展。2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅发布关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见，完善和落实药品试验数据保护制度，鼓励优质仿制药发展，加速CTLA-4相关药物行业的临床推广。来源：中华人民共和国卫生健康委员会官网，头豹研究院编辑整理中国CTLA-4抗体药物行业相关政策分析中国生物医药行业产业发展、行业推广、市场监督等重要环节的宏观政策环境日趋完善，中国CTLA-4抗体药物行业发展加速中国CTLA-4抗体药物行业相关政策法规182020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业驱动因素相关研究稳步进行已获批上市的CTLA-4抗体药物Ipilimumab是当前CTLA-4靶点的主流研究领域，其次是被认为最有可能成为第二个获批的CLTA-4靶点药物Tremelimumab现有研究136 28 8 5 2 1 382 119 0100200300400500600例单药治疗联合疗法CTLA-4抗体药物的发展有赖于临床试验的循序渐进与疗效突破。根据美国临床试验研究数据，已获批上市的CTLA-4抗体药物Ipilimumab是当前CTLA-4靶点的主流研究领域，研究数目高达581例，其次是被认为最有可能成为第二个获批的CLTA-4靶点药物Tremelimumab，研究数目高达147例。目前，超过一半的CTLA-4靶点药物处于临床II期阶段，预计未来随着临床试验的逐步推进，将有更多试验进入III期，逐步完成临床研究。73.7%81.0%联合治疗是已上市的CTLA-4抗体药物Ipilimumab的主流研究已上市的CTLA-4抗体药物Ipilimumab的相关研究数量最多在研CTLA-4抗体药物Tremelimumab的相关研究数量次多单药研究失败后，Tremelimumab主攻联合治疗II期III期IV期I期II期III期IV期I期Tremelimumab研究进展分布，2020年Ipilimumab研究进展分布，2020年来源：Clinical Trails，头豹研究院编辑整理192020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业驱动因素适应症覆盖范围广，治疗效果可观Ipilimumab在黑色素瘤的临床试验领域依旧表现强劲，Ipilimumab联合Opdivo治疗也因疗效显著颇受市场关注265 89 57 38 23 19 050100150200250300黑色素瘤肺癌胃肠道癌 前列腺癌淋巴瘤白血病例疗法信息单药治疗联合Opdivo联合Opdivo联合Opdivo中位PFS11.4个月8.0个月13.8个月11.9个月OS22%（3年）76%（1年）83%（1年）-ORR11%43%60%25%Ipilimumab适应症对应治疗效果（摘录）19 39 30 16 12 11 01020304050黑色素瘤肺癌胃肠道癌乳腺癌肾肿瘤卵巢癌例IV期-III期-4-1II期51015867I期989866Tremelimumab适应症对应试验进展Ipilimumab在研适应症Tremelimumab在研适应症CTLA-4靶点药物的适应症领域覆盖范围广，治疗效果可观，是推动CTLA-4靶点药物行业发展的重要原因。除去已获批的适应症外，Ipilimumab在黑色素瘤的临床试验领域依旧表现强劲，Ipilimumab联合Opdivo治疗也因疗效显著颇受市场关注。来源：Clinical Trails，头豹研究院编辑整理202020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业驱动因素本土临床试验逐步发展CTLA-4靶点药物的临床试验逐年增加，实体瘤治疗也是当前中国CTLA-4靶点药物临床试验的主流研究领域10%10%15%10%15%40%适应症分布223238类风湿关节炎淋巴瘤食管鳞癌黑色素瘤非小细胞肺癌实体瘤21%47%32%试验阶段分布496其他II期I期4105201820192020854融合蛋白类双特异性抗体单克隆抗体药品数据药品数据CTLA-4相关研究增加，2020年有望再度突破实体瘤治疗是中国CTLA-4靶点药物临床试验的主流研究领域中国CTLA-4相关研究主要集中于早期阶段，多家企业争抢率先进入III期中国CTLA-4相关研究主要集中在融合蛋白类药物根据中国临床试验注册中心数据，CTLA-4靶点药物的临床试验逐年增加，实体瘤治疗也是当前中国CTLA-4靶点药物临床试验的主流研究领域。2020预测152020来源：NMPA，头豹研究院编辑整理2020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业发展趋势联合治疗逐渐成为主流CTLA-4获批的治疗方案中，单药治疗方案共3个，联合治疗方案共5个。BMS的两大免疫检查点抑制剂Ipilimumab和Nivolumab联合治疗方案发展最快联合治疗201520202019201820172016美国FDA批准Yervoy（Ipilimumab）用于治疗晚期黑色素瘤20110328美国FDA批准Yervoy（Ipilimumab）III期黑色素瘤患者作为辅助治疗20151028美国FDA批准扩大Yervoy（Ipilimumab）的使用范围，以治疗包括12岁及以上无法切除或转移性黑素瘤的儿童患者20170724美国FDA批准该组合用于治疗BRAF V600野生型不可切除或转移性黑色素瘤20151001Opdivo（Nivolumab）Yervoy（Ipilimumab）美国FDA批准该组合作为一线治疗未接受治疗的中度和低危晚期肾细胞癌（RCC）患者20180416Opdivo（Nivolumab）Yervoy（Ipilimumab）美国FDA批准该组合低剂用于二线治疗12岁及以上，化疗后进展的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）患者20180711Opdivo（Nivolumab）Yervoy（Ipilimumab）美国FDA批准该组合用于治疗BRAF V600野生型和BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤20160123Opdivo（Nivolumab）Yervoy（Ipilimumab）美国FDA批准该组合低剂用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者20200311Opdivo（Nivolumab）Yervoy（Ipilimumab）单药疗法CTLA-4与PD-(L)1抑制剂组合适应症探索数目众多。截止目前，CTLA-4获批的治疗方案中，单药治疗方案共3个，联合治疗方案共5个。BMS的两大免疫检查点抑制剂Ipilimumab和Nivolumab联合治疗方案发展最快，逐步成为CTLA-4靶点药物行业的主流治疗方式。来源：FDA，企业官网，头豹研究院编辑整理2020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业发展趋势改造CTLA-4抗体的pH敏感性通过改造CTLA-4抗体的pH敏感性，可有减少CTLA-4抗体靶向免疫治疗的副作用，且不影响CTLA-4抗体的抗肿瘤效果2018年，美国马里兰大学医学院的刘阳/郑盼联合实验室以及昂科免疫生物技术有限公司（OncoImmune,Inc.）的联合研究表明，改造CTLA4抗体的pH敏感性是未来CTLA4抗体药物行业的重要技术趋势。癌症免疫治疗时“保留”而不是“阻断”免疫检查点CTLA4，可有效减少CTLA4抗体靶向免疫治疗的副作用，且不影响CTLA4抗体的抗肿瘤效果。对 pH 敏 感 的CTLA-4抗体结合CTLA-4分子后内化进入细胞内，在酸性环境下抗体和CTLA-4分子解离，逃避溶酶体降解，CTLA-4分子被转运到细胞表面，维持细胞表面CTLA-4分子的表达，减少发生免疫相关副作用，避免抗体介导的细胞杀伤，增强抗肿瘤效果CTLA-4抗体靶向免疫治疗时CTLA-4转运示意图细胞内体pH6.0溶酶体pH5.0pH不敏感的CTLA-4抗体降解pH敏感的CTLA-4抗体细胞内体pH6.0细胞内体解离pH6.5解离肿瘤微环境癌 症 免 疫治 疗 时 应该“保留”而不是“阻断”免 疫 检 查点 CTLA-4。“自主免疫抗肿瘤免疫pH敏感性较差的CTLA4 抗 体 结 合CTLA4分子后内化进入细胞内的内体，在酸性环境下仍然紧密结合，进入溶酶体内降解，进而减少细胞表面CTLA4分子表达，增加免疫相关副作用来源：Cell Research，头豹研究院编辑整理242020 LeadLCTLA-4抗体药物行业存在临床试验失败、海外市场布局、药物上市获批的风险。虽然CTLA-4技术的应用广泛，中国市场尚未有CTLA-4抗体药物获批上市。在中国第一个获得批准上市的CTLA-4抗体药物出现之前，各药厂以及投资机构近年来都采取了谨慎的态度，在此方向投入谨慎，导致CTLA-4抗体药物市场并未能如免疫检查点抑制剂等药物市场高速成长。药物上市获批风险临床试验是新药审批的必要过程，企业需要承担新药临床试验失败的风险。以Tremelimumab为例，该药物最早由辉瑞制药开发，是比Yervoy更早进入三期临床的CTLA4抗体，但在2008年中期分析显示OS无区别后辉瑞放弃了Tremelimumab，并于2011年把这个产品卖给MedImmune（2013年被阿斯利康收购）。随后，阿斯利康在Tremelimumab的黑色素瘤一线、非小细胞肺癌一线、头颈部鳞状细胞癌二线、尿路上皮癌一线4个适应症的关键临床试验均先后失败，导致Tremelimumab上市计划屡遭拖延。海外市场布局风险临床试验失败风险中国CTLA-4抗体药物行业投资风险分析中国CTLA-4抗体药物行业投资风险分析阿 斯 利 康 在 Tremelimumab 的 4 个 适 应 症 的 关 键 临 床 试 验 均 先 后 失 败，导 致Tremelimumab上市计划屡遭拖延来源：企业官网，头豹研究院编辑整理海外CTLA-4市场起步较早，已形成完善药物研发产业链，吸引多家中国CTLA-4企业投资。但由于中国和海外的技术专利法规不同，药物市场监管存在差异，投资海外市场存在一定风险，国际市场的开拓增长缓慢。252020 LeadL公司名称：康宁杰瑞生物制药成立时间：2009年04月中国公司总部：江苏省市企业概况中国CTLA-4抗体药物行业投资企业推荐康宁杰瑞（1/2）康宁杰瑞在双特异性以及蛋白质工程方面是拥有完备的生物制剂平台，研发产品管线包括8种肿瘤候选药物来源：康宁杰瑞官网、头豹研究院编辑整理江苏康宁杰瑞生物制药有限公司（以下简称“康宁杰瑞”）专注于生产生物大分子抗癌药，是一家处于临床阶段生物制药公司，公司管线中已有四个产品分别在I-III期临床试验开发阶段。康宁杰瑞研发管线药物名称靶点适应症临床前INDIIIIII上市KN046PD-L1CTLA-4实体瘤、NSCLC、TNBC、胰腺癌全球KN026HER2HER2过度表达mBC及GC/GEJ全球KN019B7RA、肾移植后排斥反应全球KN035PD-L1BTC、MSI-H或dMMR实体瘤、HCC、GC合作开发KN052尚未披露的双特异性抗体全球KN053全球KN055全球KN058全球中国主要研发管线康宁杰瑞在双特异性以及蛋白质工程方面是拥有完备的生物制剂平台，研发产品管线包括8种肿瘤候选药物，其中4种处于临床阶段，研发进程最快的是合作开发的抗PD-L1单抗KN035，预计最快适应症将于2020年年底首次提交生物制药上市申请（BLA）。澳大利亚中国美国中国中国世界其他地区262020 LeadL中国CTLA-4抗体药物行业投资企业推荐康宁杰瑞（2/2）康宁杰瑞在2019年CSCO大会首次发布其PD-L1/CTLA-4双特异阻断剂I期临床数据。结果显示，ORR为12.2%，DCR为67.3%，超过50%患者持久临床获益康宁杰瑞在2019年CSCO大会首次发布其PD-L1/CTLA-4双特异阻断剂I期临床数据。结果显示，ORR为12.2%，DCR为67.3%，超过50%患者持久临床获益。CTLA-4抗体药物研究情况来源：康宁杰瑞官网、头豹研究院编辑整理2019-12港交所上市市值121亿港元发行价为10.2港元,募集资金净额约17亿港元2019-05B轮6,000万美元Hudson Bay Capital领投郑志刚作为新投资者参与投资中国国有资本风险投资基金、太盟投资集团及尚珹投资继续参与本轮投资创新药研发、研发生产基地的建设投产加速产品管线的临床开发KN035（Envafolimab）的中国药物批准及商业化2018-11A轮1.0亿元人民币尚珹投资、太盟投资集团(PAG)、中国国有资本风险投资基金(国风投)、奥博资本(OrbiMed)、Heritage Provider Network及建峖实业投资等投资机构继续推进创新生物大分子药,尤其是第二代免疫肿瘤治疗药物在全球的临床开发扩大全球临床开发及建立商业化团队生物大分子药生产基地的建设康宁杰瑞至今已完成两轮融资，并于2019年12月于港交所挂牌上市，市值121亿港元，募集资金净额约为17亿港元。融资情况KN046 I期临床数据靶点PD-L1/CTLA-4双特异阻断剂不良反应结论人体安全性/耐受性良好，未观察到长期给药毒性皮疹、输注反