2020年全球ADC药物研发报告.pdf

科睿唯安白皮书 2020 年全球 ADC 药物研发报告 2 目录 前言.3 一、研发火热的 ADC.4 二、“死而复生”的 MYLOTARG.9 三、CD30 阳性淋巴瘤的王牌：ADCETRIS.12 四、拔得乳腺癌头筹的 KADCYLA.15 五、敢与 KADCYLA 正面 PK 的 ENHERTU.20 六、三阴乳腺癌的新希望：SACITUZUMAB GOVITECAN.24 七、其他药物.28 八、结语.30 参考文献：.31 3 本文作者：马乐伟 前言 2020 年 2 月 10 日，科睿唯安发布了2020 最值得关注的药物预测年度报告，预测了 11种将于 2020 年上市并在 2024 年销售额有望突破 10 亿美金的新药。这 11 个药物中，抗肿瘤药有2个，巧合的是，这2个药物都是抗体偶联药物（AntibodyDrug Conjugates，ADC）。自 2000 年第一个 ADC 药物上市以来，ADC 在业界一直就不温不火，直到 2019 年，FDA 先后批准了 3 个 ADC（Polivy、Padcev 和 Enhertu），让曾沉寂的 ADC 药物迎来了它的爆发期。此次笔者就以 ADC 药物为主题，从全球视野介绍 ADC 药物的研发管线、疾病领域、竞争格局以及主要代表药物，希望能给同仁带来一些思考 4 一、研发火热的 ADC ADC ADC 药物是由靶向特异性抗原的单克隆抗体通过连接子与高效细胞毒性小分子化药偶联而成。利用抗体与抗原的特异性，细胞毒性小分子可被“精准地聚焦”到靶细胞。从作用机理来看，ADC 药物在循环中处于稳定状态，药物结合靶点后，通过“细胞内吞”和“旁效应”杀伤靶细胞。图 1 ADC 药物的作用机理1 根据 Clarivate 数据，全球处于活跃状态的 ADC 药物共 311 个。其中已上市7 个，完成注册 2 个、III 期 3 个，II 期 30 个，I 期的 47 个，处于临床前及Discovery 阶段的各 150 个和 72 个。5 图 2 全球 ADC 药物研发阶段 Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/15）从聚焦的疾病领域来看，ADC 药物集中度非常高：临床 I 期之后的管线中，88.3%的项目集中在肿瘤领域，其次是免疫领域，占比 5.3%。图 3 全球 ADC 药物聚焦的疾病领域 Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/15）721504730327DiscoveryPreclinicalPhase IPhase IIPhase IIIPre-registrationLaunched11112583皮肤病胃肠道血液疾病肌肉骨骼内分泌/代谢免疫肿瘤 6 从地域分布来看，美国、中国、英国、加拿大、欧洲 ADC 药物研发数量位居前五。其中，美国以 139 个的绝对优势位居全球首位，中国以 42 个位居第二。图 4 全球 ADC 药物研发地域分布 Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/15）尽管排名第二，但是无论从临床阶段还是已经上市的产品数量来看，中国与美国存在很大差距：美国处于临床 I 期之后的管线总数为 66，为中国的近 5 倍（14 个）。其中，已上市的 ADC 药物美国有 7 个，而中国仅有 1 个。7 图 5 中美 ADC 药物不同研发阶段数量对比 Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/15）01112970121937LaunchedRegisteredPre-registrationPhase IIIPhase IIPhase I美国中国 8 9 二、“死而复生”的 MylotargMylotarg Mylotarg 原研公司为辉瑞，由靶向 CD33 的单抗与抗肿瘤抗生素卡奇霉素偶联而成，目标适应症为急性骨髓性白血病（AML）。该药是全球第一个上市的 ADC 药物，也是获得 FDA 加速批准的所有新药中第一个退市的药物，同时又是第一个退市后又上市的 ADC 药物。其发展历程如下：2010 年 6 月，辉瑞主动将 Mylotarg 撤市后，对其进行了一系列调整，尤其在“给药方案”上进行了优化：一方面，降低一次性给药剂量降低毒性（由 9mg/降低至 3mg/）；另一方面，通过设计“诱导周期”和“巩固周期”，确保疗效。10 表 2 Mylotarg 两次上市的治疗方案对比 Source：FDA 得益于方案的调整：1、对于新确诊为 AML 的患者，与化疗联合使用的 III 期临床试验（ALFA-0701）数据显示，与只接受化疗（柔红霉素和阿糖胞苷）的患者相比，加用Mylotarg 患者的中位无事件生存期（EFS）延长了近 8 个月（17.3 个月 VS.9.5 个月）。11 Source：https:/ 2、对于经历 1 次复发的 AML 患者，另一个临床试验（MyloFrance-1）数据显示，单疗程使用 Mylotarg，可使 26%的患者完全缓解率，所有患者的中位缓解时间达 11.6 个月。基于以上主要临床数据，Mylotarg 不仅于 2017 年 9 月再次获得 FDA 批准，而且适应症从 17 年前 AML 的二线用药拓展到一线治疗。Mylotarg 的再次成功，体现了给药方案的重要性，这一点，对于拥有高细胞毒性组分的 ADC 来说，尤为重要。12 三、CD30CD30 阳性淋巴瘤的王牌：AdcetrisAdcetris Adcetris 是 Seattle Genetics 和千禧制药（2008 年被武田收购）合作开发的ADC，由靶向 CD30 蛋白的单克隆抗体和一种微管破坏剂 MMAE 偶联而成。它是迄今为止，血液肿瘤领域最成功的 ADC，其获批的适应症主要集中在“经典霍奇金淋巴瘤”和“间变性大细胞淋巴瘤”。从发展历程来看，该药主要围绕这两个适应症不断深耕，并成功地从二线拓展到一线。Adcetris 不仅是第一个特定用于间变性大细胞淋巴瘤的新药，它还是过去近40 年以来 FDA 批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药。同时，又是首个也是唯一一个获批用于自体造血干细胞移植后高复发和进展风险的经典霍奇金淋巴瘤的巩固治疗药物。在 Adcetris 之前，难治性霍奇金淋巴瘤的标准一线治疗是联合化疗，即ABVD（阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪）。一项关键的 III 期临床试验（ECHELON-1）显示，Adcetris 联合 AVD（阿霉素+长春碱+达卡巴嗪）的 13 4 年无进展生存率为 81.7%，高于 ABVD 的 75.1%，新的治疗组合可使患者的疾病进展或死亡风险降低 31%。Adcetris 的获批，在终结该领域 40 多年治疗方案没有改变的历史的同时，也树立了霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆。Source：FDA 备注：1、AVD 组=阿霉素+长春碱+达卡巴嗪；2、ABVD 组=阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪 在外周 T 细胞淋巴瘤治疗方面，III 期临床试验（ECHELON-2）展示了Adcetris 的有效性和安全性：与标准一线化疗 CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）相比，Adcetris+CHP（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）治疗组可使患者的中位无进展生存期由 20.8 个月延长到 48.2 个月，3 年无进展生存期由 44.4%提高到 57.1，疾病进展风险降低 29%，死亡风险降低34%2。Adcetris 在外周 T 细胞淋巴瘤的一线治疗上同样树立了新的标杆。14 自 2011 年上市以来，Adcetris 的市场就一路高歌。Clarivate 预测，该药2020 年市场将达到 11.7 亿美金，2024 年将突破 20 亿美金。图 6 Adcetris 全球销售额及销售预测 Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/15）43138191 17841652358082610211160132515561801201920542743050010001500200025003000Sales USD M 15 四、拔得乳腺癌头筹的 KadcylaKadcyla 乳腺癌作为全球女性发病率最高的癌症，一直是医药行业的兵家必争之地。在全球 ADC 药物的开发中，乳腺癌是所有实体瘤中研究的最多的肿瘤。这些药物中，最先有所突破的是罗氏的 Kadcyla。Kadcyla 由罗氏旗下的基因泰克开发，是曲妥珠单抗与美坦新衍生物组成的ADC。它是全球第一个获批用于乳腺癌的 ADC，其适应症为“Her2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗”，以及“Her2 阳性转移性乳腺癌的二线治疗”。今年1 月份，NMPA 批准了该药的上市，Kadcyla 也成了中国首个也是唯一一个上市的 ADC。其发展历程如下：在早期乳腺癌的辅助治疗方面，对于经紫杉烷和曲妥珠单抗治疗后仍有残留肿瘤细胞的 Her2 阳性乳腺癌患者，Kadcyla 与曲妥珠单抗头对头的数据 16 （KATHERINE 试验）显示，Kadcyla 辅助治疗 3 年内,无浸润性肿瘤复发生存率（iDFS）为 88.3%，高于曲妥珠单抗组的 77%。Kadcyla 可使此类患者的复发或死亡风险降低 50%；Source：https:/ 17 在转移性乳腺癌方面，在经曲妥珠单抗或紫杉烷类单药或两者联合治疗后仍有进展的 Her2 阳性转移性乳腺癌患者中（EMILIA 试验），“Kadcyla 单药治疗组”与“拉帕替尼+卡培他滨组”相比，Kadcyla 单药：可使患者的中位总生存期从 25.1 个月延长到 30.9 个月，延长近乎半年的时间。中位无进展生存期由原来的 6.4 个月延长到 9.6 个月，整整提高了50%。Source：https:/ Source：https:/ 18 基于强劲的临床获益，2013 年上市后，Kadcyla 市场增长迅速，2018 年就已突破 10 亿美金。Clarivate 预测，该药 2025 年将达到 24.59 亿美金的销售峰值。图 7 Kadcyla 全球销售额及销售预测 Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/15）值得一提的是，在该药上市前，罗氏就凭借“赫赛汀”和“帕捷特”完成了HER2 阳性乳腺癌从“术前的新辅助治疗”、“术后的辅助治疗”到“晚期一线及二线”全程治疗体系的搭建。Kadcyla 的上市，进一步完善了这一体系：为早期 Her2 阳性乳腺癌新辅助治疗效果欠佳患者的临床选择开辟了新的道路，也为转移性乳腺癌的二线治疗增添了新的选择。这三个药也成了罗氏响当当的抗 Her2 阳性乳腺癌“三剑客”。市场方面，尽管曲妥珠单抗生物类似物让赫赛汀的市场自 2018 年开始逐步下滑，但从 2017 年开始，“三剑客”的全球市场已突破 100 亿美金。Clarivate 预测，这一彪悍的数字将一直持续到 2025 年。253 586 800 840 928 1001 1404 1709 1954 2125 2222 1917 2459 1291 05001000150020002500Sales USD M 19 图 8 赫赛汀、帕捷特、Kadcyla 全球销售额及销售预测 Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止 2020/2/15）因为有了“三剑客”，在很长一段时间内，罗氏仍将是 Her2 阳性乳腺癌领域的“霸主”。020004000600080001000012000Sales USD M赫赛汀帕捷特Kadcyla 20 五、敢与 KadcylaKadcyla 正面 P PK K 的 EnhertuEnhertu 尽管 Kadcyla 在乳腺癌上取得了不俗的表现，但胃癌和 NSLCL 均宣告失败。而最有潜力弥补这个遗憾的，当属同类品种 Enhertu。Enhertu 原研公司为第一三共，是由曲妥珠单抗与依喜替康衍生物组成的ADC 药物。2019 年 4 月，阿斯利康与第一三共就 Enhertu 签署的高达 69 亿美金的合作协议，让其名声大噪。同年 12 月，新英格兰医学杂志3公布的 II 期临床数据，让 Enhertu 着实又火了一把。从公布的数据看，在 184 位已经使用了两种或两种以上 Her2 阳性治疗方案后，病情仍有进展的不可切除或转移性 Her2 阳性乳腺癌患者中，Enhertu 单药使用的：1、客观缓解率（ORR）为 60.9%，疾病控制率达 97.3%。21 2、中位缓解持续时间（DOR）达 14.8 个月。3、中位无进展生存期（PFS）达 16.4 个月。在 Her2 阳性乳腺癌患者几乎用尽了所有 Her2 靶向药物仍不能控制疾病进展的情况下，Enhertu 依然能够使近 61%的患者得到缓解，其临床价值不言而喻。22 正是基于以上数据，Enhertu 于 2019 年 12 月获 FDA 加速批准。除了“加速批准”之外，Enhertu 还获得了“快速通道、突破性治疗、优先审评”资格，可谓占尽先机。除了已获批的乳腺癌三线治疗外，Enhertu 分别与 Kadcyla 和标准化疗“头对头”的 III 期试验也在进行中，可谓信心满满。其他实体瘤方面，Enhertu 在胃癌中也表现出了积极的效果2020 年 1月，阿斯利康宣布该药在 Her2 阳性胃癌上的 II 期临床达到临床终点。除乳腺癌和胃癌外，该药用于结直肠癌、NSLCL 以及联合 PD1 抑制剂的临床试验均有条不紊的开展中。23 Kadcyla 在乳腺癌外其他实体瘤上的遗憾，或许要留给 Enhertu 弥补了。基于多个积极的临床数据，Clarivate 预测该药 2024 年的全球市场将突破 26亿美金，大有赶超 Kadcyla 之势。Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/15）86 417 933 1594 2605 710 050010001500200025003000202020212022202320242025Sales USD M 24 六、三阴乳腺癌的新希望：Sacituzumab govitecanSacituzumab govitecan 三阴乳腺癌一直以来就是乳腺癌中最令人头疼的类型：进展快，预后差，5 年生存率不到 15%，临床方案选择也非常有限。过去几十年，患者往往依靠副作用比较大的放疗和化疗。最近几年，除异常火热的 PD1/PDL1 抑制剂（帕博利珠单抗和阿特珠单抗）在三阴乳腺癌上有些突破外，另一个最有潜力的就是 Sacituzumab govitecan。Sacituzumab govitecan 原研公司为 Immunomedics，是由靶向 TROP-2蛋白的单抗 hRS7 和伊立替康的活性代谢产物偶联而成，目前处于 Pre-registration 阶段。该药一旦获批，将是 TROP-2 领域的 First-in-class。2019 年 2 月，一篇来自新英格兰医学杂志4的数据显示，在 108 名至少接受过 2 种治疗方案的转移性三阴乳腺癌患者中，Sacituzumab govitecan单药治疗的：1、整体缓解率为 33.3%，临床获益率 45.4%。25 2、中位缓解持续时间为 7.7 个月。3、中位无进展生存期（PFS）为 5.5 个月，预计的总生存率（OS）为13 个月。26 虽然临床数据强劲，但遗憾的是，因 CMC 问题，FDA 于 2019 年 1 月拒绝了该药的上市申请。不过，同年 12 月，Immunomedics 向 FDA 重新递交了上市申请，目前暂定的 PDUFA 日期为 2020 年 6 月。从作用机理来看，TROP-2 在多种肿瘤细胞（如：乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等）中均大量表达。理论上，该药对各种实体肿瘤均有治疗潜力。事实上，除三阴乳腺癌外，多项临床试验也在同步开展中：27 在笔者看来，Sacituzumab govitecan 的获批只是时间问题，而该药在众多实体瘤中的潜力也给业内非常大的期望。正如 Clarivate 预测，该药 2024 年将成为重磅炸弹，全球销售额预计 12.7 亿美金。Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/15）46 170 460 890 1270 1670 020040060080010001200140016001800Y2020Y2021Y2022Y2023Y2024Y2025Sales USD M 28 七、其他药物 除以上重点介绍的 5 个 ADC 外，其余 2 个已上市的 ADC 分别为 Besponsa和 Polivy，均在 B 细胞淋巴瘤中有所突破。1、Bespons 是靶向 CD22 的抗体 inotuzumab 与抗肿瘤抗生素 ozogamicin 组成的抗体偶联药物，也是辉瑞的第二个 ADC。2017 年 8 月获 FDA 批准用于“复发或难治性 B 细胞系急性成淋巴细胞性白血病”的成人治疗。2、Polivy 是罗氏的第二款 ADC，由靶向 CD79b 的抗体与微管蛋白抑制剂MMAE 组成。2019 年 6 月获 FDA 加速批准，适应症为“联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于至少接受过两种既往治疗方案的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的成人治疗”。在中国，MNC 的 ADC 已抢占先机。除 Kadcyla 于 2020 年 1 月获批外，武田于 2019 年 4 月向 NMPA 递交了 Adcetris 的上市申请，辉瑞也于 2020 年1 月递交了 Mylotarg 的 NDA，如无意外，这 3 个药物将是“中国市场上ADC 的前三甲”。开发 ADC 的本土企业中，进展最快的是百奥泰的 BAT-8001，目前处于 III 期临床。BAT-8001 的目标适应症为 Her2 阳性实体瘤（主要为转移性乳腺癌和胃癌）。2018 年 11 月，百奥泰启动该药用于 Her2 阳性转移性乳腺癌的 III期临床，预计 2021 年结束。此外，荣昌生物的 RC-48 目前处于 II 期临床，是同步开展临床试验数量最多的本土原研 ADC除乳腺癌外，胃癌、NSCLC、胆管癌及泌尿上皮细胞癌的临床试验也在同步开展中。29 从目前公布的数据看，RC-48 在泌尿上皮细胞癌上已表现出了积极的效果，2019 年 ASCO 大会上公布的数据显示：对于已接受过化疗的 HER2+转移性/不可切除的泌尿上皮细胞癌患者，RC-48 被确认的客观缓解率(cORR)为51.2%，疾病控制率为 90.7%。Source：ASCO 2019 Annual Meeting 据报道，荣昌生物后期可能会在此基础上继续探索该药的一线用药，并进一步评估 RC-48 与免疫治疗联用的潜力。除以上公司之外，国内拥有临床阶段 ADC 的公司还有四川科伦，苏州东曜、江苏恒瑞、浙江特瑞思 篇幅原因，不再一一评述。30 八、结语 最近几年是全球 ADC 药物的集中收获期。从 2000 年全球第一个 ADC 药物Mylotarg 的获批到 2011 年第二个 ADC 药物 Adcetris 的上市，中间隔了整整 11 年。之后，每隔 23 年就有 1 个 ADC 上市，ADC 药物的获批速度明显加快。而刚刚过去的 2019 年，一年内就有 3 个 ADC 获批，预计 2020 年又会有 2 个 ADC 上市，在医药行业中艰难前行的 ADC 药物总算“苦尽甘来”：1、Mylotarg 作为第一个“吃螃蟹的人”，在经历撤市的痛苦后，重整旗鼓，不仅在撤市 17 年后重新上市，其 AML 一线用药的地位，让它的回归更为耀眼。2、血液肿瘤领域最为成功的 Adcetris，先后为“晚期难治性霍奇金淋巴瘤”和“外周 T 细胞淋巴瘤”的一线治疗树立了新的标杆。3、作为全球第一个用于乳腺癌的 ADC 药物 Kadcyla，不仅巩固了罗氏在抗Her2+乳腺癌上的“霸主”地位，更为人类早期 Her2 阳性乳腺癌的辅助治疗和转移性乳腺癌的二线治疗增添了新的选择。4、敢与 Kadcyla 正面 PK 的 Enhertu，不仅在晚期 Her2 阳性乳腺癌上表现强劲，也是最有潜力在胃癌、NSCLC 等实体瘤上有所突破的 ADC。5、Sacituzumab govitecan 成为 TROP-2 领域的 First-in-class 几乎已是板上钉钉之事，它的出现为三阴乳腺癌的治疗提供了新的希望。随着全球 ADC 药物获批数量的增多，可以预见，在中国政府鼓励创新和加快临床亟需药品进入中国的政策环境下，ADC 药物在中国的可及性会明显增31 高，这些药物的到来，将为中国的癌症患者，尤其是晚期恶性肿瘤患者带来新的选择。参考文献：1.Rinnerthaler,G.,Gampenrieder,S.P.&Greil,R.HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer.Int J Mol Sci 20,1115(2019).2.Horwitz,S.,et al.Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positiveperipheral T-cell lymphoma(ECHELON-2):a global,double-blind,randomised,phase 3trial.Lancet 393,229-240(2019).3.Modi,S.,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive BreastCancer.382,610-621(2019).4.Bardia,A.,et al.Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-NegativeBreast Cancer.380,741-751(2019).