姚建文绿色化学与工艺研发市公开课一等奖百校联赛特等奖课件.pptx

绿色化学与工艺研发绿色化学与工艺研发姚建文姚建文 博士博士烟台大学药学院药化教研室1第1页主要内容主要内容 绿色化学绿色化学 Green Chemistry 工艺研发若干问题工艺研发若干问题Some question about Process Dev2第2页精细化学品精细化学品让生活变得美好让生活变得美好3第3页精细化学品制造过程使环境变得沉重精细化学品制造过程使环境变得沉重4第4页原料起源非可连续性原料起源非可连续性5第5页挑战与机遇挑战与机遇把控制人口、节约资源、保护控制人口、节约资源、保护环境环境放到主要位置，使人口增加与社会生产力发展相适应，使经济建设与资源、环境相协调，实现良性循环。6第6页绿色化学（绿色化学（Green Chemistry）把生态从把生态从恶性循环恶性循环(Eco-evil life-cycle)(Eco-evil life-cycle)转变到转变到良性循环良性循环(Eco-friendly life-(Eco-friendly life-cycle)cycle)化学过程化学过程.是环境优先化学，以是环境优先化学，以提升资源利用率提升资源利用率和和保保护环境护环境为目标化学为目标化学良好工艺化学良好工艺化学(good process chemistry)(good process chemistry)不等于不等于绿色化学绿色化学7第7页衡量化学工艺效率或绿化程度衡量化学工艺效率或绿化程度(Efficiency in chemical process or“Greeness”)8第8页 理想原子经济性合成反应是原料分子中原子百分之理想原子经济性合成反应是原料分子中原子百分之百地转变成产物百地转变成产物,或仅仅需要催化剂或仅仅需要催化剂（可循环套用）比如：有乙烯制备环氧乙烷过程，以往方法是：CH2=CH2 +CaCl2 +H2O 28 71 74 44 111 18 原子利用率：原子利用率：44/（28+71+74）=25%而采取了新催化方法：2CH2=CH2+O2 2 原子利用率就为100%9第9页化学工业环境因子化学工业环境因子(E-Factor)10第10页绿色化学反应含有以下特点绿色化学反应含有以下特点1、采取无毒、无害原料2、在无毒无害反应条件下进行3、含有“原子经济性”，即反应含有高选择性，极少副产品，甚至实现零排放4、产品应是环境友好5、满足“物美价廉”传统标准11第11页绿色化学绿色化学1212条原理条原理美国学者Paul T.Anastas 和John C.Warner于1998年提出并已被国际所接收,实质就是降低或消除化学产降低或消除化学产品在设计，生产和应用过程中使用或生成有害物质品在设计，生产和应用过程中使用或生成有害物质.12第12页1.Prevention“防废，危，毒，和事故于未然防废，危，毒，和事故于未然”基于科学和技术对化学过程进行绿色设计基于科学和技术对化学过程进行绿色设计基于最终成本对化学过程进行绿色设计基于最终成本对化学过程进行绿色设计原料和试剂双重性原料和试剂双重性：工艺开始时，它们是有用；工艺结束时，未消耗就是废物了！然而废物分离，处理，去除等和与之相关资源消耗成本则大大增加。13第13页2.Design of Greeness Chemical Process“物尽其用”：最大程度地将工艺中所使用物料转化为产品氢化反应(Hydrogenation)H2,Raney NiH2,NiBH2NCH2CH2NH214第14页羰基化反应羰基化反应(Carbonylation)烯烃在烯烃在Ni(CO)4催化剂存在下吸收催化剂存在下吸收CO和和H2O制制备增加一个碳原子羧酸备增加一个碳原子羧酸 15第15页3.Design of Safer Substances It should be designed to use and generate substances that possess little or no harm to human health and the environment降低物料危害：1、降低排放(release)和接触(exposure)，如：如：工程控制，人员保护服，呼吸器等；2、降低或消除危险物料使用（绿色化学设计绿色化学设计）16第16页4.Design of Safer Chemicals and ProductsIt should be designed to preserve efficacy of function while reducing toxicity1、分子结构毒理和作用机理分析，用于指导药品分子修饰2、分子结构中与毒性相关官能团转变3、改变分子理化性质以降低有害产品生物有效性(bioavailability)17第17页5.Safer Solvents and AuxiliariesA 最大程度地使用最大程度地使用ICH Q3C中中class 3溶剂溶剂(低毒性，低风险)ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of pharmaceuticals for Human Use）人用药品注册技术要求国际协调会。Q3C杂质：残留溶剂指导标准残留溶剂指导标准，依据毒性大小，溶剂分为三类。18第18页（1）第一类溶剂：应防止溶剂）第一类溶剂：应防止溶剂，为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。（2）第二类溶剂。应限制溶剂）第二类溶剂。应限制溶剂，非遗传毒性、动物致癌或可能造成其它不可逆毒性、神经毒性或 致畸性试剂。可能具其它严重但可逆毒性溶剂。（3）第三类溶剂：低毒性溶剂）第三类溶剂：低毒性溶剂，对人体低毒溶剂，无须制订接触程度；第三类溶剂PDE 为天天50mg 或50mg 以上。注：是是 permitted daily exposure 缩写缩写，指每日摄入药品中残留溶剂可接收最大摄入量19第19页第一类溶剂及其程度（防止使用）20第20页21第21页第三类溶剂（在第三类溶剂（在GMPGMP及其它质量要求中应限制）及其它质量要求中应限制）22第22页23第23页 B 使用清洁反应媒介使用清洁反应媒介(cleaner reaction media)solvent-free system；aqueous system；supercritical fluid CO2；ionic liquids；C 高效工艺高效工艺(efficient process)使用单一溶剂，溶剂用量最小化，降低中间提取步骤；免去辅料(干燥剂，脱色剂，硅胶，硅藻土等)使用；免去色谱柱使用(column-free)24第24页6.Design for Energy Efficiency*使用另类能源光能(photochemistry)微波(microwave)超声波(ultrasonic)*高效工艺(efficient process)室温条件下反应使用催化剂降低分离，提纯(蒸馏，重结晶，过滤)等步骤25第25页7.Use of Renewable Feedstocks*可回收(recyclable)溶剂副产品辅料催化剂 *可再生(renewable)CO2CH4H2O226第26页8.Design for Degradation任何化学产品应该被设计成在它使用周期之后，是可被降解可被降解可降解路径(degradation pathway)-生物降解(biodegradable)光降解(photodegradable)水解(hydrolysis)氧化降解(oxidized degradable)27第27页9.Reduce DerivativesUnnecessary derivatization should be avoided whenever possiblecommon derivatization pathways 1、保护与去保护(protection/deprotection)-多肽合成，各种官能团并存，2、手性辅助合成(chiral auxiliary)3、官能团活化(activation of functional group)Friedel-Crafts reaction using Lewis acid AlCl34、形成好离去集团(making a good leaving group)羟基活化(-OMs,-OTf)5、成盐(salt formation)28第28页10.Catalytic Reagents应该成为工艺首选应该成为工艺首选 催化功效催化功效(Facilitation)增强选择性(Selectivity enhancement)手性选择(enantioselectivity:R vs.S)区域选择(regioselectivity)反应点选择(monoaddition vs.multiple addition;C-alkylation vs.O-alkylation;etc)能量最低化(Energy minimization)降低温度 缩短反应时间29第29页11.Real-time Analysis for Hazard Prevention)没有测量就没有控制没有测量就没有控制(You cannot control what you cannot measure)“防患于未然防患于未然”同时分析(in real-time analysis,PAT)中控分析(in-process analysis)终点确定(end-point determination)30第30页12.Minimize the Potential for Chemical Accidents化学事故类别化学事故类别泄漏(release):毒性物料(toxic substances)爆炸(explosion):易爆性物料(explosive substances)火灾(fire):易燃/可燃性物料(flammable substances)防范办法防范办法防止毒性物料使用使用固体或高沸点液体物料防止卤气（Cl2，F2）等使用31第31页承诺社会承诺社会(Commitment to Society)32第32页工艺和化学关系工艺和化学关系 工艺研发目标是工艺研发目标是将化学转化为生产技术将化学转化为生产技术 技术水平差异表现在：技术水平差异表现在：产品开发能力产品开发能力(创造力创造力)生产成本、产品质量生产成本、产品质量安全生产和环境保护安全生产和环境保护 工艺研发结果是工艺研发结果是把复杂化学问题问题把复杂化学问题问题 简单化。简单化。#车间工人是不懂化学车间工人是不懂化学!33第33页试验室和生产车间差异试验室和生产车间差异 反应反应容器型状、表面积加料方式、反应安全性反应速度、导/散热体积、三废、中控 后处理后处理干燥去水(无水Na2SO4)蒸馏(旋转蒸发)分离 纯化纯化柱层析蒸馏、结晶“从试验室规模到产业化生产碰到了麻烦”34第34页工艺研发三阶段工艺研发三阶段化学反应化学反应平衡反应方程式、物料平衡、副产物、稳定性确定反应试剂/溶剂、反应参数、中控(IPC)(IPC)后处理后处理产物两相分布、pHpH原因、杂质/试剂/溶剂去除分层/过滤速度、分离效果、防止乳化惯用方法:蒸馏、提取、沉淀/过滤纯化纯化去除杂质、控制产品质量惯用方法:蒸馏/精馏、结晶/重结晶、成盐C工艺是设计出来、不是优化出来工艺是设计出来、不是优化出来!35第35页工艺研发知识范围工艺研发知识范围 结晶条件结晶条件筛选筛选动力学力学/机理机理Process Knowledge DOE 和和反应参数优化反应参数优化反应筛选反应筛选 反应开发反应开发 两相两相分布测定分布测定 反应液反应液稳定性检测稳定性检测(稳定性、破坏性稳定性、破坏性)pKa测定测定(成盐成盐)溶解度测定溶解度测定36第36页工艺研发工艺研发-从探索性至理想从探索性至理想”早期开发早期开发探索性探索性实用用高效高效理想理想Identify PathwayIdentify PathwayCreate KnowledgeCreate KnowledgeVerify AssumptionsVerify Assumptions合成合成 10s g 10s g 10s kg 10s kg 100s kg 100s kg 1000s Kg 1000s Kg药品发觉工艺研究和开发工艺研究和开发产业化生产产业化生产工艺工艺后期开发后期开发专利、论文专利、论文37第37页一些工艺研发实例一些工艺研发实例工艺研发着眼于处理：工艺研发着眼于处理：生产安全生产安全产品质量产品质量生产操作生产操作生产成本生产成本环境保护问题环境保护问题38第38页例例1:1:控制副产物生成控制副产物生成放大问题 反应慢、质量不稳定 反应中副产物生成(40%)没法控制 后处理过滤铁泥速度太慢(十几小时!)39第39页例例1:1:了解化学反应了解化学反应化学反应 确定主要副产物为 3 3,4 4,5 5副产物形成和NHNH4 4Cl,MeOH,HCl,MeOH,H2 2O O相关 发觉反应速度和pH相关 用氢化代替铁粉还原造成脱氯产物40第40页例例1:1:硝基还原硝基还原工艺优化工艺优化工艺优化 用乙酸/盐酸代替氯化铵可控制副产物生成 新工艺反应速度显著加紧(1h)反应后加入碳酸钾处理了铁泥过滤问题 成功放大到50Kg规模,收率从5060%提升到80-90%41第41页例例2:2:留心聚合物留心聚合物放大问题 反应是两相，P P2 2S S5 5不溶于二甲苯 后处理/纯化方便。热分离,有机相冷却过滤 收率低、无副产物(P2S5相反应后分离掉)放大时收率显著降低(问题?)42第42页例例2:2:稳定性试验、反应筛选稳定性试验、反应筛选化学反应 稳定性试验发觉7在反应中聚合(HPLC定量)P2S5/Xylene,130oC:分解速度分解速度 15%/小时小时 加入有机碱(催化6 6A)没改进产品稳定性 进行了溶剂筛选、温度优化43第43页例例2:2:工艺优化工艺优化工艺优化 P2S5(2.2eq)/Dioxane(10V),2030oC 收率9095%,无聚合物生成 6A是中间态,其全部转化为7约需10小时 新工艺成功放大至50Kg规模,收率 9095%44第44页例例3:3:LAHLAH还原反应还原反应放大问题 反应至10克规模,收率降为10%主要副反应为过分还原和7 7水解为羧酸 化合物7 7在大部分溶剂中溶解度不大 处理后过滤很困难、损失大 羧酸副产物极难经过结晶除去45第45页例例3:3:溶解度对反应影响溶解度对反应影响化学反应 控制副产物生成 加料方式(7加至LAH/THF),低温反应-50-60oC 确定7在惰性溶剂中溶解度THF:40ml/g at 25oC;200ml/g at-50oC 反应差主要是溶解度问题在反应过程中原料7和LAH析出46第46页例例3:3:工艺优化工艺优化优化工艺 反应在-60oC可显著控制过分还原和水解 滴加7/THF至LAH/THF可缓解溶解度压力 在500g规模收率稳定在5060%D 反应体积太大(100V),400g需用50升反应釜D 收率虽稳定在50%,仍不理想!47第47页例例3:3:彻底处理放大问题彻底处理放大问题最终工艺 乙酯(7B)、异丙酯(7C)在THF中溶解度25oC:7(40ml/g);7B(10ml/g);7C(7ml/g)-50oC:7(200ml/g);7B(20ml/g);7C(10ml/g)7B,LAH(2eq)/THF(30V),-50oC。反应体积降低!7B水解比7慢(副产物少).1.5Kg:收率8085%反应结束后滴加饱和反应结束后滴加饱和Na2SO4,处理过滤问题处理过滤问题48第48页例例1-3:1-3:工艺研发力量工艺研发力量C 总收率由10NaOH溶液中进行 氧化反应和温度关系亲密 最正确反应条件:KMnO4(3eq)at 5560oC12:11:10=15:70:10 （分离纯化10是关键!）后处理时发觉溶解度差异后处理时发觉溶解度差异51第51页例例4:经过后处了解决纯化问题经过后处了解决纯化问题后处理工艺优化 水相调pH3时,发觉粘状不溶物主要是12.确定12,10,11有机溶剂/水两相分布 12:MTBE/H2O=100:1;11:EtOAc/H2O=1:50010:MTBE/H2O=1:50;EtOAc/H2O=10:1 用MTBE/Heptane提取原料12(10在水相)用EtOAc提取产物10(副产物11呆在水相)粗品 10(纯度9092%)重结晶后纯度可达95%以上52第52页例例5:5:重视安全性重视安全性 放大问题 1414和1515反应在5050o oC C,会失控!爆炸 反应安全性十分主要反应中产生热量 WO03945653第53页例例5:5:消除安全隐患消除安全隐患路线设计 13可经过17和18亲核取代来合成 经过酚14合成了不一样酯18(WO039456)18A:R=TFA;18B:R=SO2PhMe18C:R=SO2Me;18D:R=SO2CF3 只有18D和17缩合可行,其它酯活性不够 在DMF中,用KOBut,收率为90%成功革除不安全反应,并放大到10千克54第54页例例5:5:安全隐患反应安全隐患反应 快速升温反应快速升温反应快速升温反应快速升温反应(热量不能快速分散热量不能快速分散热量不能快速分散热量不能快速分散!)!)格氏反应等格氏反应等格氏反应等格氏反应等(Mg,Na,Li,Zn)(Mg,Na,Li,Zn)硝化反应硝化反应硝化反应硝化反应 氢化反应氢化反应氢化反应氢化反应(氢转移反应要安全得多氢转移反应要安全得多氢转移反应要安全得多氢转移反应要安全得多)氧化反应氧化反应氧化反应氧化反应 包括包括包括包括OO2 2、过氧化物使用或产生、过氧化物使用或产生、过氧化物使用或产生、过氧化物使用或产生 产生易燃、易爆气体产生易燃、易爆气体产生易燃、易爆气体产生易燃、易爆气体 产生压力产生压力产生压力产生压力(短时间内产生大量气体短时间内产生大量气体短时间内产生大量气体短时间内产生大量气体,如如如如COCO2 2)C 经过控制加料等方式控制这些反应经过控制加料等方式控制这些反应55第55页例例6:6:降低生产成本、简化操作降低生产成本、简化操作放大问题放大问题 原材料成本高原材料成本高 3000元元/千克千克20(OsO4:80%)生产过程使用昂贵、易挥发剧毒品生产过程使用昂贵、易挥发剧毒品OsO4 反应时间长反应时间长(需需3-5天天),不利于吨级规模生产不利于吨级规模生产 反应物为反应物为19,20,21混合物混合物。纯化需经过纯化需经过 蒸馏除去未反应蒸馏除去未反应19,减压精馏除去副产物减压精馏除去副产物21。需精馏设备需精馏设备!56第56页例例6:6:用用KMnOKMnO4 4代替代替OsOOsO4 4工艺优化 KMnO4可完全取代OsO4,反应快、收率相当新工艺使原材料成本降低80%以上 优化后,19:20:21最正确百分比为 25:70:5原料19易回收、副产物21难除去(需精馏)研究发觉,反应液用肼处理可成功去除21 防止精馏设备要求,并简化操作。57第57页例例7:7:一锅法应用一锅法应用放大问题放大问题 中间体中间体23为不稳定、油状、混合物为不稳定、油状、混合物 反应过程复杂反应过程复杂 第一步第一步:-70oC -25oC;无水反应至水处理无水反应至水处理 第二步第二步:-20oC -60oC;反应需重新冷却反应需重新冷却包括二步间溶剂转化包括二步间溶剂转化(THF至甲苯至甲苯)58第58页例例7:7:一锅法简化操作一锅法简化操作工艺优化工艺优化 理论和试验均证实理论和试验均证实“一锅法一锅法”可行可行 试验发觉中间体试验发觉中间体23活性比其醇活性比其醇23高高 主要表现在主要表现在23酰化强、消除反应温度低酰化强、消除反应温度低 参考：参考：Tetrahedron Lett.,46,4011Tetrahedron Lett.,46,4011 Organic Synthesis,85,64-71Organic Synthesis,85,64-71 此工艺成功用于此工艺成功用于Saxagliptin规模化生产规模化生产59第59页例例8:8:油状物纯化方式油状物纯化方式纯化问题纯化问题 产物产物24是油状物是油状物,对酸不稳定对酸不稳定,纯化困难纯化困难 24中中,TFA,DIPEA,硼化合物硼化合物,溶剂等难除去溶剂等难除去 设计工艺路线时应防止包括油状产物设计工艺路线时应防止包括油状产物 用成盐用成盐(结晶结晶)法纯化法纯化,在生产中应用广泛在生产中应用广泛60第60页例例8:8:形形成氨盐进行纯化成氨盐进行纯化纯化方法 将油状物24用NaOH水解成羧酸25钠盐 后处理采用Acid/Base Flip-Flop除去杂质碱性:甲基叔丁基醚提取有机杂质(产物在水相)酸化后:有机溶剂提取产物 25形成DHCA盐结晶达到纯化、分离目61第61页例例9:9:形成羧酸盐纯化形成羧酸盐纯化纯化问题纯化问题 27是油状物是油状物,难分离纯化难分离纯化 27中无机物杂质影响氢化脱苄反应中无机物杂质影响氢化脱苄反应 28是低沸点液体是低沸点液体,难纯化和分离难纯化和分离62第62页例例9:9:形成羧酸盐纯化形成羧酸盐纯化油状物纯化油状物纯化 筛选了胺筛选了胺27不一样盐不一样盐:H2SO4,HCl,TFA,MSA,樟脑磺酸樟脑磺酸,酒石酸、醋酸、草酸等酒石酸、醋酸、草酸等 酒石酸盐酒石酸盐(27-TA)是不溶于是不溶于EA晶体晶体反应液用反应液用EA提取提取,水洗涤去无机物水洗涤去无机物浓缩后滴加酒石酸浓缩后滴加酒石酸,27-TA沉淀析出沉淀析出(99%purity)28-TA是不溶于是不溶于EA固体固体,纯度纯度99%by GC63第63页例例10:10:重量纯度意义重量纯度意义放大问题:缩合反应收率在30%左右 30水溶性好,在MEK(80oC)中溶解度小 反应结束后,可过滤回收部分30 在原料比1:1(29:30)时,29能完全反应掉 已知副产物主要为31酯水解产物(5%)64第64页例例10:10:重量纯度意义重量纯度意义工艺优化 筛选了不一样溶剂和温度,转换率仍在30%依据反应机理,碱应对反应有催化作用 DOE发觉无机碱催化作用(NEt3等有机碱形成大量副产物)KHPO4(2eq)/NMP,80-85oC,收率80%,纯度98%31NaBH4还原收率由85%降为70%(?)65第65页例例10:10:重量纯度意义重量纯度意义工艺优化 定量分析发觉31wt%仅为85%后证实31中含有聚合物(ROI 99/1 总收率到达55%(和第二代合成相当)73第73页优化后侧链合成优化后侧链合成工艺研发结果 反应由九步缩短为5步。总收率由13%提升到50%革除了柱层析,增加了55和53重结晶(Robust)成功放大到100Kg(第一代合成,max 10g)74第74页金刚烷侧链第一代合成放大问题 八步反应,15%总攻率。最大规模10克 使用极毒品KCN 需二次层析分离(61除去非对映体;64除去二醇)75第75页探索新路线基本思绪:先引入羟基,防止使用选择性差KMnO4氧化 76第76页酶转化技术研发结果 单一产物,ee=99.9%放大到几百千克规模77第77页侧链6666第一代合成主要问题:羟基化和Swern氧化需超低温设备 羟基化反应不安全原因(过氧化物)78第78页侧链7676第二代合成工艺特点:TEMPO TEMPO氧化取代超低温氧化取代超低温SwernSwern 全部原料、试剂均廉价全部原料、试剂均廉价 7272和和7373 偶合放大得到处理。成功放大到偶合放大得到处理。成功放大到500Kg500Kg 7171到到6666氧化有安全隐患氧化有安全隐患(分解和放热分解和放热!)!)79第79页侧链6666第三代合成工艺特点 五步反应,总收率85%。COG 6666$/Kg 6666 是注册原料80第80页侧链6666第四代合成C 工艺都是时间产物C 工艺更新换代永无止境81第81页Saxgliptin(BMS-477118)合成工艺特点:最终GMP步骤 BMS-477118已于7月上市82第82页 以生产工艺研发为关键,拥有当代化 研发设施和中试放大平台 愿与企业合作开发中间体、原料药项目 提供生产放大问题无偿咨询139-5357-7976(手机)83第83页