抑郁症辅助治疗中的应用探讨--医学课件.ppt

抑郁症辅助治疗中的应用探讨抑郁症辅助治疗中的应用探讨声声 明明l在中国，思瑞康已被批准用于精神分裂症和双相在中国，思瑞康已被批准用于精神分裂症和双相情感障碍躁狂发作的治疗情感障碍躁狂发作的治疗l本片包含的部分信息可能超出思瑞康的适应症范本片包含的部分信息可能超出思瑞康的适应症范围。展示这部分资料的目的在于分享科学信息，围。展示这部分资料的目的在于分享科学信息，而非提供临床建议而非提供临床建议与抑郁相关的脑区与抑郁相关的脑区前额叶皮质前额叶皮质情绪情绪&认知认知抑郁表现抑郁表现海马海马长期记忆长期记忆杏仁核杏仁核情绪过程情绪过程下丘脑下丘脑睡眠睡眠,食欲食欲,能量能量,力比多力比多纹状体纹状体情绪记忆情绪记忆,驱动力驱动力腹侧被盖区腹侧被盖区奖赏奖赏,恐惧恐惧,激励激励在情绪症状中公认的在情绪症状中公认的去甲肾上腺素，五羟色胺和多巴胺的作用去甲肾上腺素，五羟色胺和多巴胺的作用五羟色胺五羟色胺 多巴胺多巴胺驱动力驱动力去甲肾上腺素去甲肾上腺素兴趣兴趣能量能量焦虑焦虑易激惹易激惹情绪情绪情感情感认知功能认知功能激励激励食欲食欲攻击性攻击性冲动冲动性性抑抑郁郁症症(MDD)流流行行病病学学l抑抑郁郁症症是是全全球球范范围围内内的的高高流流行行疾疾病病在在美美国国，一一年年中中有有1480万万成成人人也也即即6.7%18岁岁以以上上的的人人群群受受抑抑郁郁症症困困扰扰。欧欧洲洲12个个月月抑抑郁郁症症的的发发病病率率为为3.9%。l抑抑郁郁症症的的社社会会及及经经济济影影响响十十分分可可观观 至至2020年年,据据预预测测在在全全球球范范围围内内抑抑郁郁症症将将成成为为引引起起伤伤残残的的第第二二大大原原因因Murray&Lopez 1997;Kessler et al 2003Alonso et al 2004;NIMH 2008核心症状核心症状l情绪变化情绪变化l社会，职业或教育功能改社会，职业或教育功能改变变l躯体症状很常见躯体症状很常见-包括疲乏包括疲乏,疼痛疼痛,性功能障性功能障碍碍,体重减轻体重减轻,睡眠障碍睡眠障碍抑郁症抑郁症:症状与主诉症状与主诉复杂性复杂性l患者经常伴随躯体症状患者经常伴随躯体症状l患者最早向初级保健医生患者最早向初级保健医生主诉主诉l症状通常与双相抑郁重叠症状通常与双相抑郁重叠l急性诊断通常被延迟急性诊断通常被延迟Fava 2002;Trivedi 2004;Mann 2005 躯体症状躯体症状l多达多达78%的患者伴随有躯体症状的患者伴随有躯体症状疲乏与困倦疲乏与困倦疼痛疼痛性功能障碍性功能障碍食欲改变食欲改变精神运动性障碍精神运动性障碍睡眠障碍睡眠障碍Fava 2002;Trivedi 2004;Baldwin 2006;Clayton 2006;Gameroff 2006抑郁的负担抑郁的负担l据预测，至据预测，至2020年，抑郁症年，抑郁症会是世界范围内第二位的致会是世界范围内第二位的致伤残因素伤残因素l据预测，至据预测，至2020年抑郁症会年抑郁症会成为发展中国家的首位致残成为发展中国家的首位致残因素因素l在欧洲，抑郁症患者六个月的在欧洲，抑郁症患者六个月的平均因病误工日为平均因病误工日为12.7天天213451.缺血性心脏病缺血性心脏病2.抑郁症抑郁症3.交通事故交通事故4.脑血管疾病脑血管疾病5.慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病DALYs 106预测预测2020年伤残的前五位原因年伤残的前五位原因Murray&Lopez 1997;Lpine et al 1997抑郁症的经济成本抑郁症的经济成本l抑郁症的经济负担是巨大的抑郁症的经济负担是巨大的l在美国，在美国，2000年抑郁症的总年抑郁症的总经济负担为经济负担为$831亿亿l每年因抑郁症导致的缺工成本每年因抑郁症导致的缺工成本为为$362亿亿 Greenberg et al 2003直接治疗成本直接治疗成本$261亿亿工作成本工作成本$515亿亿自杀相关成本自杀相关成本$54亿亿62%7%31%抑郁症抑郁症:自杀的风险自杀的风险l大约大约 50%抑郁症的患者会有抑郁症的患者会有至少一次自杀企图至少一次自杀企图l因自杀而住院的抑郁患者的因自杀而住院的抑郁患者的终身患病率为终身患病率为8.6%,而普通而普通人群的为人群的为0.5%Bauer et al 2002 终身患病率终身患病率(%)抑郁症抑郁症普通人群普通人群抑郁症的治疗抑郁症的治疗非药物治疗可能包括非药物治疗可能包括:l心理治疗心理治疗 认知行为治疗认知行为治疗(CBT)人际关系治疗人际关系治疗精神动力学治疗精神动力学治疗电休克治疗电休克治疗(ECT)l光疗光疗 Wijeratne et al 1999Kennedy et al 2001;Mann 2005 APA 2000,NICE 2009,WFSBG 2007,CANMAT 2009,BAP 2008抑郁症的治疗抑郁症的治疗 各治疗指南的普遍共识是抑郁症的一线治疗需要有一个抗抑郁药，如各治疗指南的普遍共识是抑郁症的一线治疗需要有一个抗抑郁药，如SSRIs(如艾司西酞普兰，西酞普兰如艾司西酞普兰，西酞普兰,舍曲林舍曲林,帕罗西汀帕罗西汀,氟西汀氟西汀)或或 SNRIs(如文拉法辛如文拉法辛,度罗西汀度罗西汀)对最初药物治疗效果不佳的治疗策略包括对最初药物治疗效果不佳的治疗策略包括:更换成另一种抗抑郁剂更换成另一种抗抑郁剂(作为潜在策略推荐换用不同作用机制的类型，作为潜在策略推荐换用不同作用机制的类型，如同一类型已两次无效如同一类型已两次无效)增加另一种药物增加另一种药物(如：如：锂盐锂盐,非典型抗精神病药等非典型抗精神病药等)与另一作用机制的抗抑郁药物联用与另一作用机制的抗抑郁药物联用抑郁症病人的转归抑郁症病人的转归:STAR-D研究的结果研究的结果Rush et al 2006 很多病人对现有抗抑郁治疗有次优的反应很多病人对现有抗抑郁治疗有次优的反应 即使在多轮治疗后，现有治疗也在大约即使在多轮治疗后，现有治疗也在大约30%的病人中不能获得缓的病人中不能获得缓解解未获缓解的影响未获缓解的影响l未获缓解的抑郁症患者有可能增加下述风险未获缓解的抑郁症患者有可能增加下述风险:抑郁症状的复燃或复发抑郁症状的复燃或复发远期抑郁发作更慢性而严重远期抑郁发作更慢性而严重各次抑郁发作间的间隙缩短各次抑郁发作间的间隙缩短在工作和人际关系中持续损害社会心理功能在工作和人际关系中持续损害社会心理功能中风，糖尿病，心血管疾病和自杀的发病率和死亡率的风险中风，糖尿病，心血管疾病和自杀的发病率和死亡率的风险更大更大Paykel et al 1995;Judd et al 1997&2000;Trivedi 2006在在2-4周后某抗抑郁剂在足量的剂量下部分或无效周后某抗抑郁剂在足量的剂量下部分或无效考虑优化治疗考虑优化治疗(剂量增加剂量增加)加药策略加药策略在治疗的任何阶段考虑在治疗的任何阶段考虑ECT考虑在治疗的任何考虑在治疗的任何阶段加用心理治疗阶段加用心理治疗Bauer et al 2007抑郁治疗策略抑郁治疗策略:WFSBP 2007 指南指南将两种作用机制不用的将两种作用机制不用的药物合用药物合用从同种或不同药理从同种或不同药理类型中换用一种新类型中换用一种新的抗抑郁剂的抗抑郁剂如果无应答或有严重临床情况考虑如果无应答或有严重临床情况考虑:增加剂量增加剂量;增加心理治疗频度增加心理治疗频度;ECT4-8 周周:重新评价疗效重新评价疗效药物治疗药物治疗:-改换剂量改换剂量-加药加药-更换抗抑郁药治疗更换抗抑郁药治疗*-增加增加/换用心理治疗换用心理治疗-ECTAPA 2000 指南指南抑郁治疗策略抑郁治疗策略:APA 2000 治疗指南治疗指南药物治疗药物治疗:-更换抗抑郁药治疗更换抗抑郁药治疗*-增加增加/换用心理治疗换用心理治疗-ECT-维持治疗维持治疗开始药物和开始药物和/或心理治疗或心理治疗心理治疗心理治疗:-增加或换用药物治疗增加或换用药物治疗无应答无应答部分应答部分应答心理治疗心理治疗:-增加心理治疗频度增加心理治疗频度-增加增加/换用心理治疗换用心理治疗充分应答充分应答*同类型的抗抑郁剂中选择或者如同类型的抗抑郁剂中选择或者如果先前两种同类型药物治疗无效，果先前两种同类型药物治疗无效，则从不同类型的抗抑郁剂中选择则从不同类型的抗抑郁剂中选择喹硫平缓释片在抑郁症治疗中临床研究总览喹硫平缓释片在抑郁症治疗中临床研究总览QTP XR 150/300 mg;艾斯西酞普兰艾斯西酞普兰10/20 mg;安慰剂安慰剂4718a4QTP XR 150/300 mg;安慰剂安慰剂3108a3QTP XR 150,300 mg;度罗西汀度罗西汀 60 mg;安慰剂安慰剂6126a2QTP XR 50,150,300 mg;安慰剂安慰剂7236a1急性期急性期单药治疗单药治疗治疗方案治疗方案随机化病人随机化病人时间（周）时间（周）研究号研究号老年急性期老年急性期单药治疗单药治疗QTP XR 50-300 mg;安慰剂安慰剂3389a 14QTP XR 50-300 mg;安慰剂安慰剂开放研究期开放研究期:1876 随机化随机化:787最长至最长至52周周5维持期维持期单药治疗单药治疗49367QTP XR 150,300 mg+AD;安慰剂安慰剂+AD4466a6急性期急性期联合治疗联合治疗QTP XR 150,300 mg+AD;安慰剂安慰剂+ADA随后有两周治疗后撤药时间随后有两周治疗后撤药时间Bauer et al 2009;Cutler et al 2009;Weisler et al 2009;Bortnick et al 2010 El-Khalili et al 2010;Liebowitz et al 2010;AstraZeneca,data on fileQTP XR：喹硫平缓释片，：喹硫平缓释片，AD：抗抑郁剂：抗抑郁剂急性期研究的关键性研究终点急性期研究的关键性研究终点l主要研究终点主要研究终点基于基于MADRS总分的抑郁症状自基线的平均变总分的抑郁症状自基线的平均变化化(急性期研究急性期研究)l次要研究终点次要研究终点有效率有效率(50%MADRS总分下降总分下降)缓解率缓解率(MADRS 8)MADRS,蒙哥马利抑郁量表蒙哥马利抑郁量表Bauer et al 2009;Cutler et al 2009;Weisler et al 2009;Bortnick et al 2010El-Khalili et al 2010;Liebowitz et al 2010;AstraZeneca,data on file与安慰剂相比与安慰剂相比MADRS自基线的改变（急性期）自基线的改变（急性期）-10-8-6-4-202QTP XR 50QTP XR 150 QTP XR 300QTP XR 150/300QTP XR 50-300研究研究 1研究研究 2研究研究 3研究研究 4研究研究 6研究研究 7研究研究14QTP XR 150QTP XR 300度罗西汀度罗西汀 60QTP XR 150/300 艾斯西酞普兰艾斯西酞普兰10/20QTP XR 150+ADQTP XR 300+ADQTP XR 150+ADQTP XR 300+AD活性药物治疗更有效活性药物治疗更有效安慰剂治疗更有效安慰剂治疗更有效急性期急性期单药治疗单药治疗急性期急性期联合治疗联合治疗老年急性期老年急性期单药治疗单药治疗LSM,平均最小二乘法平均最小二乘法;AD,抗抑郁剂；抗抑郁剂；QTR XR：喹硫平缓释片：喹硫平缓释片与安慰剂比较与安慰剂比较MADRS自基线的自基线的LSM 改变改变(95%CI)的差别的差别Bauer et al 2009;Cutler et al 2009;Weisler et al 2009;Bortnick et al 2010 El-Khalili et al 2010;Liebowitz et al 2010;AstraZeneca,data on file 喹硫平联合治疗急性期抑郁症喹硫平联合治疗急性期抑郁症研究研究 6&7入组标准概述入组标准概述DSM-IV 诊断为抑郁症单次发作诊断为抑郁症单次发作(296.2x)或复发或复发(296.3x)由由 MINI确认确认男性或女性男性或女性,18-65岁岁HAM-D 总分总分 20HAM-D 因子因子 1(抑郁情绪抑郁情绪)2本次抑郁发作中对抗抑郁剂治疗无效本次抑郁发作中对抗抑郁剂治疗无效排除标准概述排除标准概述入组前六个月内入组前六个月内DSM-IV 轴轴I 有抑郁症之外的其他诊断有抑郁症之外的其他诊断本次发作在本次发作在4周到周到12个月间（均不含）个月间（均不含）随机前随机前14天使用了潜在的天使用了潜在的 P450 3A4诱导剂或抑制剂诱导剂或抑制剂HAM-D 因子因子 3 3(自杀风险自杀风险)临床状态不稳临床状态不稳(如控制不佳的糖尿病等如控制不佳的糖尿病等)研究研究6&7:研究设计研究设计(急性期联合治疗急性期联合治疗)喹硫平缓释片喹硫平缓释片 150 mg/天天a+1 抗抑郁剂抗抑郁剂喹硫平缓释片喹硫平缓释片XR 300 mg/天天b+1 抗抑郁剂抗抑郁剂安慰剂安慰剂+1 抗抑郁剂抗抑郁剂14-天天 入组时间入组时间6-周随机治疗期周随机治疗期2-周治疗后撤药周治疗后撤药/减药期减药期a滴定滴定:第第1-2天天 50 mg/天天,第第3-42天天 150 mg/天天b滴定滴定:第第1-2天天 50 mg/day,第第3-4天天 150 mg/天天,第第5-42天天 300 mg/天天El-Khalili et al 2010研究研究 6:基线情况基线情况安慰剂安慰剂+AD(n=143)QTP XR 150 mg+AD(n=143)QTP XR300 mg+AD(n=146)性别性别(%)男性男性 女性女性31.568.523.876.227.472.6平均年龄平均年龄(岁岁)46.245.944.3平均体重平均体重(kg)83.888.183.3诊断诊断(%)单次发作单次发作 复发复发7.093.05.694.49.690.4平均终身发病数平均终身发病数,n13.614.013.0基线平均分基线平均分MADRS27.627.227.6HAM-D24.224.024.0HAM-D 因子因子12.92.92.9HAM-A17.917.718.7CGI-S4.44.44.5MITT人群人群El-Khalili et al 2010研究研究7:基线情况基线情况安慰剂安慰剂+AD(n=160)QTP XR 150 mg+AD(n=166)QTP XR300 mg+AD(n=161)性别性别(%)男性男性 女性女性35.065.030.769.331.768.3平均年龄平均年龄(岁岁)44.846.045.5平均体重平均体重(kg)78.375.678.7诊断诊断(%)单次发作单次发作 复发复发19.480.619.380.718.082.0平均终身发病数平均终身发病数,n6.26.55.3基线平均分基线平均分MADRS28.228.628.4HAM-D24.524.624.8HAM-D 因子因子12.92.82.9HAM-A20.221.021.1CGI-S4.64.64.7MITT人群人群Bauer et al 2009;AstraZeneca,data on fileMADRS分随时间自基线改变分随时间自基线改变联合治疗的汇总数据联合治疗的汇总数据 研究研究6&7*p0.01;*p50%)MADRS有效率有效率a(%)*无意义无意义联合治疗联合治疗 研究研究 6&7*p0.01;*p0.001 vs 安慰剂安慰剂NS,p=0.063LOCF;MITT p人群人群有效定义为自基线有效定义为自基线50%MADRS总分改善总分改善Bauer et al 2010;AstraZeneca,data on file46.2%53.7%58.3%第六周时第六周时MADRS 缓解率缓解率(MADRS分分8)MADRS 缓解率缓解率(%)*p0.01;*p0.001 vs 安慰剂安慰剂LOCF;MITT 人群人群MADRS r缓解率定义为总分缓解率定义为总分 8*Bauer et al 2010;AstraZeneca,data on file24.1%35.6%36.5%联合治疗联合治疗 研究研究 6&7研究研究 6:其他次要指标其他次要指标安慰剂安慰剂+AD(n=143)QTP XR150 mg+AD(n=143)QTP XR300 mg+AD(n=146)第六周至基线的第六周至基线的LSM变化变化HAM-D 总分总分-10.80-12.63*-13.53*HAM-D 因子因子1(抑郁情绪抑郁情绪)-1.35-1.53-1.60HAM-A 总分总分-6.67-7.43-8.50*CGI-S-1.23-1.47-1.52*Q-LES-Q11.3210.3711.82PSQI-2.85-4.26*-3.96*在第六周时在第六周时CGI-I得分为得分为1 分分(非常明显好非常明显好转转)或或 2分分(明显好转明显好转)的患者比例的患者比例46.9%58.0%58.2%*p0.05;*p0.01;*p0.001 安慰剂安慰剂MITT;LOCFProprietary and confidential internal AstraZeneca documentEl-Khalili et al 2010研究研究 7:其他次要指标其他次要指标安慰剂安慰剂+AD(n=160)QTP XR150 mg+AD(n=166)QTP XR300 mg+AD(n=161)第六周至基线的第六周至基线的LSM变化变化HAM-D 总分总分-11.13-13.81*-13.56*HAM-D 因子因子1(抑郁情绪抑郁情绪)-1.35-1.56-1.57HAM-A 总分总分-7.92-10.27*-9.70*CGI-S-1.25-1.72*-1.64*Q-LES-Q12.5814.7012.81PSQI-3.17-5.41*-5.44*在第六周时在第六周时CGI-I得分为得分为1 分分(非常明显好非常明显好转转)或或 2分分(明显好转明显好转)的患者比例的患者比例52.5%64.5%*62.7%*p0.05;*p0.01;*p0.001 vs 安慰剂安慰剂MITT;LOCFBauer et al 2009六周时六周时MADRS因子分变化因子分变化 联合治疗汇总分析联合治疗汇总分析 研究研究6&7*p0.05;*p0.01;*p12 个月或个月或 4 周周l对于当前发作使用对于当前发作使用2中抗抑郁剂足疗程（中抗抑郁剂足疗程（6周）治疗疗效不充分周）治疗疗效不充分l有严重的自杀或杀人风险有严重的自杀或杀人风险,HAM-D因子因子 3 评分评分 3 或入选的或入选的6个月内有自杀个月内有自杀企图企图l 在入组前的在入组前的6个月内有物质滥用或物质依赖个月内有物质滥用或物质依赖l 有任何临床意义的躯体疾病有任何临床意义的躯体疾病,如冠心病及肾或肝脏损伤如冠心病及肾或肝脏损伤l有临床意义的实验室检查异常有临床意义的实验室检查异常Data on file研究研究 5:研究设计研究设计(维持期单药治疗维持期单药治疗)28天入组期天入组期4-8 周周开发性治疗开发性治疗12-18 周周开发性、维持期治疗开发性、维持期治疗随机治疗阶段随机治疗阶段(长达长达 52 周周)根据临床研究者的判断根据临床研究者的判断使用喹硫平使用喹硫平XR 50,150a 或或 300b mg安慰剂安慰剂根据临床研究者的判断根据临床研究者的判断使用喹硫平使用喹硫平XR 50,150a 或或 300b mgaTitration:Days 1-2 50 mg/day,Day 3 onwards 150 mg/daybTitration:Days 1-2 50 mg/day,Days 3-4 150 mg/day,Day 5 onwards 300 mg/day根据临床研究者的判断根据临床研究者的判断使用喹硫平使用喹硫平XR 50,150a 或或 300b mg入组标准入组标准MADRS 12CGI-S 3入组标准入组标准MADRS 12CGI-S 3入组标准入组标准HAM-D 总评分总评分 20HAM-D 第第1项评分项评分 2研究研究 5:患者人群患者人群安慰剂安慰剂喹硫平喹硫平 XR(50-300 mg)总数总数开放研究阶段开放研究阶段入组人群入组人群1876安全人群安全人群1854开放性研究阶段人群开放性研究阶段人群1078随机化研究阶段随机化研究阶段随机化人群随机化人群385391787a安全研究人群安全研究人群385391776ITT384387771PP290303593A包括包括11名未接受随机研究期治疗的患者名未接受随机研究期治疗的患者研究研究 5:基线时人口统计分布基线时人口统计分布安慰剂安慰剂a(n=384)喹硫平喹硫平 XR(50-300 mg)a(n=387)开放研究期开放研究期喹硫平喹硫平 XR(n=1078)性别性别(%)男男女女33.966.134.165.937.762.3平均年龄平均年龄(岁岁)43.845.442.1体重体重(公斤公斤)n=38283.4n=38782.5n=107384.0ITT 人群人群A安慰剂组安慰剂组开放研究期使用喹硫平开放研究期使用喹硫平XR，随机期使用安慰剂随机期使用安慰剂喹硫平喹硫平XR组组 开放研究期以及随机期均使用喹硫平开放研究期以及随机期均使用喹硫平XR安慰剂组安慰剂组a(n=384)喹硫平喹硫平 XR(50-300 mg)a(n=387)开放治疗期开放治疗期喹硫平喹硫平XR(n=1078)诊断诊断(%)单次发作单次发作循环发作循环发作16.783.313.286.815.584.5 发作次数发作次数,次次n=3829.0n=38710.5n=105111.4基线时各项两表平均评分基线时各项两表平均评分MADRS27.728.629.2HAM-Dn=38424.0n=38724.1n=107723.9HAM-An=38417.4n=38418.5n=106418.5CGI-Sn=3844.4n=3874.5n=10784.5研究研究 5:精神疾病史以及疾病严重度精神疾病史以及疾病严重度ITT populationaPlacebo group received quetiapine XR during the OL phase,placebo during the randomised phaseQuetiapine XR group received quetiapine XR during the OL phase,quetiapine XR during the randomised phase患者患者,人数人数安慰剂组安慰剂组(n=384)喹硫平喹硫平XR(50-300 mg)(n=387)第第2周周328372第第4周周296357第第12周周230307第第24周周126173第第36周周4788第第44周周2846第第52周周287平均治疗时间平均治疗时间126 days167 daysITT population研究研究 5:随机分组治疗期每次评估时患者的人数随机分组治疗期每次评估时患者的人数次要研究终点次要研究终点：因任何原因退出的时间因任何原因退出的时间ITT 人群人群退出研究的时间退出研究的时间喹硫平喹硫平 XR(n=387)vs 安慰剂安慰剂(n=384)风险比风险比0.58 95%CI0.48,0.71 P值值0.001其他次要终点其他次要终点*p0.05;*p0.01 vs placeboMITT;LOCF安慰剂安慰剂(n=384)喹硫平喹硫平 XR(50-300 mg)(n=387)相对于基线时的改变相对于基线时的改变MADRS 总分总分2.030.15*HAM-A 总分总分1.580.20*CGI-S0.23-0.03*Q-LES-Q-0.360.52PSQI1.350.06*SDS0.44-0.45*总结总结喹硫平维持治疗喹硫平维持治疗MDD患者患者:l喹硫平喹硫平XR 用于维持期治疗可明显延长抑郁事件的发用于维持期治疗可明显延长抑郁事件的发生，具有明显的剂量相关性生，具有明显的剂量相关性l喹硫平喹硫平XR 可改善患者急性期的抑郁和焦虑症状，疗可改善患者急性期的抑郁和焦虑症状，疗效持续效持续l喹硫平喹硫平XR 可明显改善抑郁症患者的睡眠，相比于安可明显改善抑郁症患者的睡眠，相比于安慰剂显著改善慰剂显著改善HAM-D和和 PSQI 量表中睡眠项评分量表中睡眠项评分Data on file谢谢！谢谢！