31例三阴性乳腺癌的临床病理特征分析.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 22 日 作者简介：李锦敏（1988），女，汉族，广西玉林人，本科，主治医师；吴迎辉（1982），通讯作者，女，蒙古族，内蒙古人，研究生，副主任医师。-126-31 例三阴性乳腺癌的临床病理特征分析 李锦敏 丘 韵 陈培玉 吴迎辉(通讯作者)玉林市第一人民医院病理科，广西 玉林 537000 摘要：摘要：目的 探讨玉林地区三阴性乳腺癌的临床病理特征，旨在为临床诊疗、预后判断提供理论依据。方法 搜集2018 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日期间在玉林市第一人民医院行浸润性乳腺癌根治术的 31 例 TNBC 患者临床病理资料作为实验组，随机选取同期 31 例浸润性非三阴性乳腺癌（NTNBC）作为对照组，比较两组的临床病理特征。结果 实验组与对照组在年龄、病理类型、淋巴结转移、脉管或神经侵犯等数据相比较均无统计学意义；组织学分级、P53 突变、AR 表达，Ki-67 增殖指数等数据相比较，其 P 值均0.05，具有统计学意义。结论 TNBC在组织学分级、P53、AR、Ki-67 等指标方面具有自身的特点，有望为临床选择个体化治疗方案及判断预后提供理论依据。关键词：关键词：三阴性乳腺癌；病理特征；免疫组化 中图分类号：中图分类号：R737 The clinicopathological features of 31 cases of triple negative breast cancer were analyzed LI Jinmin QIU Yun CHEN Peiyu WU Yinghui(communication author)The first Peoples Hospital of Yulin,Department of Pathology,Guangxi Yulin 537000 Abstract：Objective:To explore the clinicopathological features of triple negative breast cancer in Yulin area,so as to provide theoretical basis for clinical diagnosis,treatment and prognosis judgment.Methods:The clinicopathological data of 31 patients with TNBC who underwent radical surgery for invasive breast cancer in the First Peoples Hospital of Yulin City from January 1,2018 to December 31,2022 were collected as the experimental group,and 31 patients with invasive non-triple negative breast cancer(NTNBC)were randomly selected as the control group,and the clinicopathological characteristics of the two groups were compared.Results:There was no significant difference in age,pathological type,lymph node metastasis,vascular or nerve invasion between the experimental group and the control group.Compared with histological grading,P53 mutation,AR expression and Ki-67 proliferation index,their P values were all less than 0.05,which was statistically significant.Conclusion:TNBC has its own characteristics in histological grading,P53,AR,Ki-67 and other indexes,which is expected to provide theoretical basis for clinical selection of individualized treatment scheme and judgment of prognosis.Keywords：Triple negative breast cancer;Pathological features;immunohistochemical.乳腺癌是目前全球女性最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均呈上升趋势。世界卫生组织国际癌症研究机构最新发布的数据显示，乳腺癌现已取代肺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤1。乳腺癌在我国亦是女性发病率最高的恶性肿瘤，对女性健康及生活质量存在着巨大的威胁。而三阴性乳腺癌（TNBC）是一类雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子 2 表达均呈阴性的乳腺癌，免疫表型特殊，约占所有乳腺中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-127-癌的 10%-20%2。此类患者发病年龄小，肿瘤体积大，组织学分级高，临床分期晚，转移早，有很强的侵袭性3。同时，由于 TNBC 缺乏有效的靶向药物治疗、内分泌治疗，与其他类型乳腺癌相比较，TNBC 的临床预后更差，死亡率更高4、5,是目前乳腺癌研究的热点、难点。本文意在探讨玉林地区 TNBC 患者的临床病理特征，旨在为指导临床选择个体化治疗方案及判断预后提供理论依据。1 资料与方法 1.1 资料 收集玉林市第一人民医院2018 年1月1日至2022年 12 月 31 日期间行浸润性乳腺癌根治术切除的 31 例TNBC 患者临床病理资料作为实验组，随机选取同期 31例浸润性非三阴性乳腺癌（NTNBC）患者作为对照组。纳入标准：（1）女性患者，乳腺原发浸润性癌；（2）乳腺癌根治术标本；（3）有明确的 AR、ER、PR、Her2、P53、Ki-67 免疫组化或荧光原位杂交结果；（4）未合并其他部位原发肿瘤及全身系统疾病。1.2 方法 1.2.1 HE 染色 标本均经 10%中性缓冲福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 m 厚连续切片，常规 HE 染色，光镜下观察组织学形态。1.2.2 免疫组化 采用免疫组化 EnVision 两步法染色，抗体 AR、ER、PR、Her2、P53、Ki-67 均购自福州迈新公司，于 DAKO Omnis 全自动免疫组化染色平台完成。1.2.3 结果判读 组 织 学 分 级 参 照 目 前 国 际 通 用 的 乳 腺 癌Nottingham 组织学分级系统；AR、ER 及 PR 表达按照着色细胞在每张切片上浸润癌的数量判读，阴性为肿瘤细胞核着色1%，阳性1%，Her-2 判读参照乳腺癌Her2 检测指南（2019 版），阳性为免疫组化（3+），阴性为（0）、（1+），对 Her2（2+）进行荧光原位杂交（FISH）检测，FISH 阳性为 Her-2 阳性，反之为阴性；P53 的判断采用肿瘤细胞核强阳性着色占百分比60%和肿瘤细胞全阴性判读为阳性，反之为阴性。1.2.4 观察指标 比较实验组、对照组，在患者年龄、病理类型、组织学分级、淋巴结转移、脉管或神经侵犯、AR 表达、P53 表达、Ki-67 增殖指数的差别。1.2.5 统计学方法 数据分析组间比较采用2效验，连续校正的2检验。所有数据统计分析均用 SPSS 20.0 软件完成，以 P0.05 表示差异具有统计学意义。2 结果（1）通过研究对比发现，TNBC 在 HE 形态学上细胞异型性更明显，核分裂象多见，多以巢团、实性为主，腺管相对少，可见坏死等特点（图 1）。免疫组化结果显示 P53、AR、Ki-67 均表达于细胞核上，AR 在 TNBC 上鲜有表达（图 2）,P53 大部分呈突变型（图 3），Ki-67 普遍高表达（图 4）。在 TNBC 组织中：图 1 肿瘤细胞异型性明显，实性片状，核分裂易见 图 2 肿瘤细胞 AR 阴性 图 3 肿瘤细胞 P53 强阳性表达，突变型 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-128-图 4 肿瘤细胞 Ki-67 高表达，约 40%（2）根据收集结果显示，在年龄分布、病理类型、淋巴结转移、脉管或神经侵犯方面，TNBC、NTNB 患者之间差异不明显，无统计学意义。组织学分级为级的 TNBC 有 13 例，NTNBC 仅有 4例。P53 突变的 TNBC 有 27 例，而 NTNBC 仅有 17 例。AR 阳性表达的 TNBC 有 2 例，NTNBC 则为 26 例。Ki-67指数20%在 TNBC 中为 0，在 NTNBC 中有 6 例。基于上述数据，实验组组织学分级高、P53 突变率高、AR 表达率低，Ki-67 增殖指数高，其 P 值均0.05，具有统计学意义。具体数据详见表 1。3 讨论 乳腺癌是导致全球女性死亡的最常见恶性肿瘤之一，且发病年龄越来越年轻化。我国人口基数大，女性乳腺癌发病人数及死亡人数均居世界首位，分别占世界女性乳腺癌发病和死亡人数的 17.6%和 15.6%6。乳腺癌，尤其是 TNBC，由于对内分泌治疗、化疗及靶向药物治疗不敏感，导致其预后差、复发转移率高、总体生存率低。目前对 TNBC 发病机制、临床病理特征及预后指标的研究有限，为 TNBC 患者判断预后及制定个体化治疗方案提供理论依据，是目前临床研究急需解决的问题。在本组研究中，TNBC、NTNBC 患者在年龄、病理类型、淋巴结转移、脉管或神经侵犯等方面的比较中，其 P 值均0.05，无统计学意义,与吴燕等7、胡江辉等5研究相符。组织学分级、P53 突变、AR 表达、Ki-67 增殖指数等方面的比较中，其 P 值均0.05，具有统计学意义。第 8 版美国抗癌联合委员会（AJCC）癌症分期手册中提到，乳腺癌的预后分期的最主要要素包括TNM 分期、激素受体及 HER2 免疫组织化学状态以及组织学分级等，精确的组织学分级对乳腺癌患者的预后评估有着非常重要的指导意义8。浸润性乳腺癌的组织学分级是按照腺管形成的比例、细胞核的异型及多形性、核分裂象计数三者综合评分评定9。组织学级别越高，肿瘤恶性程度越高、侵袭性越强，预后越差。本组研究示 TNBC 患者组织学分级为级者占 41.9%（13/31），NTNBC 患者组织学分级为级者占 12.9%（4/31），其 P 值0.05，具有统计学意义。表明 TNBC患者组织学分级级别高者更多见，肿瘤恶性程度更高，预后更差。P53 肿瘤抑制蛋白，是阻止肿瘤发生的重要屏障，P53 基因分野生型和突变型两种。野生型 P53 基因为抑癌基因，其生物学功能为引起细胞周期阻滞、诱导凋亡和促进分化。而突变型 P53 基因则失去抑癌作用，具有促进细胞恶变的活性，能延迟和（或）阻止细胞凋亡。本组研究中，31 例 TNBC 患者中，27 例存在 表 1 TNBC、NTNBC 临床病理资料汇总表 病理特征 TNBC 例数（%）NTNBC 例数（%）X2 P 年龄（岁）50 50 14（45.2）17（54.8）12(38.7)19(61.3)0.265 0.607 病理类型 浸润性导管癌 其他病理类型 30(96.8)1(3.2)29(93.5)2(6.5)0.350 0.554 组织学分级+18(58.1)13(41.9)27(87.1)4(12.9)6.565 0.010 淋巴结转移 有 无 13(41.9)18(58.1)16(51.6)15(48.4)0.583 0.445 脉管或神经侵犯 有 无 11(35.5)20(64.5)12(38.7)19(61.3)0.069 0.793 P53 突变 有 无 27(87.1)4(12.9)17(54.8)14(45.2)7.828 0.005 AR 表达 阳性 阴性 2(6.5)29(93.5)26（83.9）5（16.1）37.513 0.000 Ki-67 指数 20%20%0(0)31(100)6(19.4)25(80.6)6.643 0.010 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-129-P53 突变，突变率为 87.1%（27/31），明显高于 NTNBC组 54.8%（17/31），与杨继辉等10、陈小花等11人的研究结论相一致，提示在 TNBC 患者中，突变型 P53 在促进肿瘤发生、抑制肿瘤凋亡、促进细胞恶变等方面有着不可忽视的作用，可作为TNBC患者判断恶性程度、生物学行为及肿瘤预后的重要预测因子。近年来针对P53 突变治疗的免疫抑制疗法及靶向药物引起了人们的重视及研究，相信不久的未来，对应的药物治疗指日可待。AR 即雄激素受体，近年来，随着乳腺癌分子病理学研究的进展，AR 在三阴性乳腺癌诊疗中的作用越来越受到临床的重视。部分文献报道 TNBC 患者通常不表达 AR12，AR 阴性的 TNBC 患者肿瘤发生复发、转移的危险值更高3、13，其阳性患者预后良好13、14，可用于肿瘤转移评估，且 AR 靶向疗法已在 TNBC 患者中显示出初步效果15。在本组研究中 31 例 TNBC 患者仅有 2例表达 AR，阳性率为 6.5%（2/31），31 例 NTNBC 患者中有高达 26 例表达 AR，阳性率为 83.9%（26/31）。由此推测，AR 潜在的抑癌作用在 TNBC 患者中失去作用，在 NTNBC 患者中起到良好抑制肿瘤细胞作用，对 TNBC患者判断预后、预测肿瘤转移风险及潜在的治疗方面有一定意义。Ki-67 是与核糖体 RNA 转录有关，表达于细胞周期的 G1、S、G2 和 M 期，而 G0 期不表达，用于判断细胞的增殖指数。Ki-67 表达能可以反映恶性肿瘤的增殖率，指数越高，提示肿瘤恶性程度越高，越具侵袭性16。在乳腺癌中 Ki-67 的表达与肿瘤细胞增殖率、细胞周期进程正相关。本研究显示全部 TNBC 患者 Ki-67 增殖指数20%，与 NTNBC 相比，其 P 值0.05，具有统计学意义，表明与 NTNBC 患者相比，TNBC 患者肿瘤细胞周期进展快，增殖活跃，恶性程度更高，预后更差。且与 Sugianto 等17研究显示高达 97的 TNBC 患者的Ki-67 指数20%，提示预后不良结论一致。因此，Ki-67是衡量肿瘤细胞临床病理参数及预后的重要指标，可作为乳腺癌独立的判断预后和疗效预测因子。综上所述，与 NTNBC 相比较，TNBC 具有组织学分级高，P53 突变率高，AR 表达率低，Ki-67 高表达的特点，提示 TNBC 恶性程度更高，生长增殖更快，更易发生转移，患者预后更差。随着精准医疗时代的到来，人们对乳腺癌发生机制、肿瘤的基因分子突变、靶向药物的治疗不断的深入研究探索，组织学分级、P53、AR、Ki-67 等指标有望成为预测 TNBC 预后的辅助指标，为指导临床选择个体化治疗方案提供理论依据。参考文献 1 SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.2张继博,史业辉,贾勇圣,等.三阴性乳腺癌治疗进展J.肿瘤,2017,37(7):788-794.3辛伟.三阴性乳腺癌的临床病理特点及治疗研究进展J.四川解剖学杂志,2021,29(2):192-193.4刘圆圆,刘娟,杨燕,等.缝隙连接蛋白 26 和核转录因子B 在三阴性乳腺癌原发灶及淋巴结转移灶中的表达及临床意义J.蚌埠医学院学报,2019,44(11):1453-1457.5胡江辉,向剑文.三阴性乳腺癌的临床病理特征及预后研究J.当代医学,2021,27(13):54-56.6 张 雪,董 晓 平,管 雅 喆,等.女 性 乳 腺 癌 流 行 病 学 趋 势 及 危 险 因 素 研 究 进 展 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