SDF-1_CXCR4信号轴在MSCs修复损伤组织中作用的研究进展.pdf

第 卷 第 期 年 月北京生物医学工程 综述基金项目：重庆市自然科学基金（）资助作者单位：重庆市第六人民医院（重庆）重庆市红十字会医院（江北区人民医院）（重庆）通信作者：宋关君，副主任医师。：信号轴在 修复损伤组织中作用的研究进展杨凌霄 宋关君摘 要 骨髓间充质干细胞（，）具有自我更新和多向分化潜能，在损伤组织修复中起着重要作用。基质细胞衍生因子（，）趋化因子受体（，）信号轴是由 与其受体 相互作用构成的耦联分子对，能够进行细胞间信号转导、诱导细胞的定向迁移，参与细胞的多种生物学过程。研究证实，信号轴在 参与心肌缺血、肾脏病变、骨组织损伤等损伤组织修复过程中有重要的促趋化和增殖的作用。本文简要介绍了 和 的分子结构，重点阐述了 信号轴在 参与相关损伤组织修复中的作用，归纳总结了该领域的研究进展，并展望了该领域未来的发展方向，为深入理解 信号轴及其在 参与组织损伤修复过程中的作用提供理论基础，也为临床上更好地将 应用于损伤组织修复提供参考。关键词 基质细胞衍生因子；趋化因子受体；间充质干细胞；组织损伤；组织修复：中图分类号 文献标志码 文章编号（）本文著录格式 杨凌霄，宋关君 信号轴在 修复损伤组织中作用的研究进展 北京生物医学工程，（）：，（）：，；（），：（：）【】（），（）（），【】；引言骨髓间充质干细胞（，）是一类多能成体干细胞，在特定环境条件下可分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等多种细胞。除具有易于分离获取、体外增殖能力强、不涉及伦理、低免疫原性等特点外，还具有趋化、迁移特性，在损伤组织的修复中起着重要作用。基质 细 胞 衍 生 因 子 （，）主要由骨髓基质细胞和不成熟的成骨细胞分泌，是一种对免疫细胞有趋化作用且相对分子量较小的趋化因子蛋白。又叫前 细胞生长刺激因子（，），在分类上归为趋化因子 亚组，系统命名为（），有 和 两个异构体，其 末端是绑定和激活趋化受体的主要功能区，具有 个耦合到 蛋白上的跨膜 结 构 域。趋 化 因 子 受 体 （，）属于一种 蛋白耦联受体，是目前人们了解最清楚的 主要受体，包括 个跨膜螺旋，由 个氨基酸组成。激活后的 信号能够诱导细胞的定向迁移或参与细胞的多种生物学过程，如血管生成、造血作用、免疫应答、炎症响应、癌症转移等。越来越多的研究发现，轴在组织损伤及修复中起着重要的作用。本文主要介绍 轴在 参与损伤组织修复中作用的相关研究进展。在 参与心肌梗死修复中的作用心肌梗死（，）导致的心脏功能失调是当今人类面临的重大健康问题之一，主要表现为长期的肌肉损伤、瘢痕形成、心脏功能衰退和冠状动脉瞬时堵塞。由 参与的基于 的细胞疗法是治疗 的潜在手段之一。在对 模型的研究中，等发现 修饰后的 能够提高成活率并且促进 表达、血管内皮生长因子（，），进而激活抗凋亡激酶 和 信号通路。修饰后的 移植后具有心肌细胞的表型特征（如表达肌钙蛋白）和内皮细胞的表型特征（如表达）。等发现 分泌的 能够有效地阻止由于组织部位的缺血导致的心肌细胞死亡，并能够使受损心肌处的胶原（，）、胶原（，）和基质金属蛋白酶（，）、基质金属蛋白酶（，）、转化生长因子（，）表达降低。等将 注入兔 模型中，发现不但 向受伤心肌处的迁移增加，而且受损处的新血管形成能力明显提高。采用 处理 后再移植，都呈现不同程度的左心室壁厚度增加、梗死面积减少、毛细血管和小动脉数量增加、心室扩张减小等心脏功能改善的现象。有研究发现心肌中 的表达只在 的早期阶段出现。将 注射到缺血心肌处后的 内能够起到改善心肌的效果，而在注射后的 和 观察这种积极的作用消失，与此同时心肌中 的表达也很低。最近的研究也证实，介导的干细胞动员参与了电针对心肌梗死小鼠的心脏保护作用。这些结果提示，是募集 的关键作用因子。同时，在 的早期阶段表达也提示，在应用 进行 治疗中，对患者进行 治疗的最佳时间也是一个不容忽视的问题。总的来看，信号轴能促进 向 部位定向迁移，迁移到损伤部位的 能阻止心肌细胞凋亡，促进血管生成，对 北京生物医学工程 第 卷导致的心脏损伤组织表现出良好的修复作用，但由于 在 中的表达呈现出时效性，因此，在临床上应用 进行 患者治疗中如何确定 治疗的最佳时间以取得更好的疗效还需进一步探究。在 参与肾脏疾病修复中的作用新近的研究发现，可能通过其旁分泌和自分泌的机制实现对肾脏疾病的修复，包括促有丝分裂、抗凋亡、抗炎、抗纤维化和促血管生成等作用实现，而在此过程中 的分化效果却并不十分明显。能 够 增 强 低 氧 预 处 理（，）后的 对肾脏疾病的治疗作用，包括促进 分泌 和其受体、。其中，提高 的趋化性，而 增加迁移后 的成活数量。通过建立肾脏疾病模型，等发现 对高表达 受体的细胞起到重要的募集和归巢作用。对肾脏缺血的这种响应是受低氧条件中调节细胞反应的主要转录因子（）所调节。还能够显著提高 对其他细胞因子的旁分泌作用，比如：诱导血管内皮生长因子（，）、碱性成纤维细胞生长因子（，）、胰岛素样生长因子（，）、肝 细 胞 生 长 因 子（，）等的分泌。另外，也能诱导 细胞的排斥反应，从而呈现出在受损组织处的抗炎症反应。也有研究发现缺血肾脏处自身表达 也在一定程度上增加了 向其部位的迁移、粘附功能，促进了 对肾脏损伤的修复作用。定向迁移到损伤部位后，主要以旁分泌和定向分化两种机制实现对损伤组织的修复作用。在 参与肾脏损伤组织修复研究中，发现 能提高 的趋化性，促进其旁分泌作用，进而展现出促肾脏细胞增殖、促血管生成、抗凋亡、抗炎、抗纤维化等系列修复作用，但在该修复过程中 的定向分化作用并不明显，其原因值得深入探讨。在该过程中若能同时发挥 的旁分泌功能和定向分化两种作用，应该会收到更好的修复效果。在 参与骨组织损伤修复中的作用在骨组织工程和骨组织损伤修复领域，提高 向受损组织处的定向募集和归巢能力是一种有效的方法。能够刺激 向异位植入位点的迁移。对骨形成蛋白（，）诱导的 向成骨细胞分化的调节作用也是学者关注的关键问题之一。等的研究发现，在骨修复的初期，骨移植处的 表达水平增高，进而 通过与其受体 之间的相互作用招募 到达受伤位点，从而加速新骨形成。而在 诱导 向骨细胞分化方面，有实验研究显示，阻断 信号显著降低 诱导的 成骨分化中前 成 骨 细 胞 标 志 物 碱 性 磷 酸 酶（，）的活性和成熟成骨细胞标志物骨钙蛋 白（，）的 合 成。其 次，在 成骨分化过程中，破坏 信号会损害受伤位点处的骨结节矿化。阻断 信号也抑制 诱导的 成骨分化的两个关键因子（）和（）的早期表达。进一步的研究发现，这种影响主要是通过 轴对细胞内的 和 的活性调节来实现的。此外也有研究发现，在含 的植入物中添加，可以提高从骨髓中募集骨祖细胞的效率，增加 诱导的异位骨的形成。在 参与脑损伤修复中的作用将 移植到中枢神经系统紊乱的动物模型（如脑卒中）中，可以向中枢神经受损处募集、迁移，并且能够提高神经细胞特异性蛋白的表达，进而提高局部神经系统的功能。等深入探究了其分子机制，发现移植后的 通过自分 泌 和 旁 分 泌 的 方 式 上 调 及 其 受 体 的 表 达，促 进 自 身 的 增 殖 和 存 活。等首次直接通过体内 敲除的小鼠动物模型实验，发现脑卒中区域能够激活星形胶质细胞分泌，与 上表达的 作用，诱导 向卒中处的迁移。迁移后的 又通过自身表达的 促进其本身在宿第 期 杨凌霄，等：信号轴在 修复损伤组织中作用的研究进展主大脑处的增殖和成活，通过调动体内的相关修复机制，最终参与神经系统功能的恢复。该研究结果揭示了 对移植后 存活和增殖的作用机制。等的研究也发现，和其受体 在诱导干细胞向受伤组织处的迁移中发挥的积极作用，并且通过绿色荧光蛋白（，）标记的 发现，在脑卒中损伤中，的迁移是沿着嗅神经 丘脑和海马皮质路线这一轨迹进行的。在受 伤 脑 组 织 中，能 够 诱 导 的募集和迁移、粘附以及调节造血作用等。同时，由于很多白细胞能够表达 受体，所以 也表现出了抗炎的潜在作用，即 能够调动脑卒中处的固有免疫反应。等还发现大脑初级神经元中存在以 为基础的生存信号，以保护神经前体细胞免受缺氧造成脑部损伤引起的细胞凋亡，证明 具有抗凋亡的作用。近年来发现，的另一受体 在这一过程中也发挥重要的作用，但对其分子机制尚缺乏深入认识。因此，和 两种受体在该过程中的作用方式（独立或协同）以及贡献大小等问题都需要进一步明确。在 参与肿瘤微环境重塑中的作用正常组织发生恶变可被视为一种特殊的组织损伤，炎性微环境是肿瘤组织的重要特征之一。肿瘤组织能募集 参与肿瘤微环境的重塑，并对肿瘤细胞的生物学行为产生重要影响。肿瘤细胞与 之间的交互对话及相互影响成为近年来肿瘤领域的研究热点，但是，目前人们对于 如何参与肿瘤微环境的重塑以及 如何影响肿瘤细胞的生物学行为还缺乏系统认识。有研究发现，迁移到肿瘤组织的 对肿瘤细胞的增殖起抑制作用。等将小鼠骨髓来源 与小鼠肝癌细胞系、淋巴瘤及大鼠胰岛瘤细胞系共培养，发现 对鼠瘤的生长起抑制作用，并且抑制效果与 的量成正比。等也发现 对卡波西肉瘤的抑制是剂量相关的，提示 对肿瘤细胞的抑制行为可能呈现出剂量依赖关系。皮下注射 到黑色素瘤鼠体内发现肿瘤 细 胞 凋 亡 明 显 增 加，其 生 长 也 受 到 明 显抑制。多种细胞因子或趋化因子能促进 向肿瘤组织迁移。研究发现，与肿瘤细胞（或其条件培养基）共培养时，能高表达，诱导 向肿瘤细胞迁移。相关研究进一步探讨了后续信号的传递，发现 激活了信号通路 和，进而活化下游信号（）和，导致细胞骨架的重排和细胞迁移行为的变化。在诱导 对急性髓性白血病（，）的修复中也具有重要作用。研究发现，患者的外周血中 的分泌量有所下降，对 的迁移效率带来不利影响，但 的这种不足可以在外源加入 之后得到明显改善。在 参与肿瘤微环境的重塑中，也有研究发现 促进了多种类型肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，或者促进肿瘤血管形成，提示 对肿瘤细胞的生物学行为呈现双向影响。轴在肿瘤的侵袭转移中发挥了重要作用，对其有效干预可能成为肿瘤治疗的新靶点。但是，由于 对肿瘤细胞的生物学行为呈现出双向影响效应，因此如果要应用 进行肿瘤患者损伤组织的修复，应该特别警惕 在肿瘤微环境重塑中的负面作用。将来的研究工作需进一步深入探究 对肿瘤组织的作用并揭示其分子机制，这样不仅能更好地认识 重塑肿瘤微环境后，肿瘤细胞生物学行为的变化特征，而且能为将 发展成为安全有效的抗肿瘤和损伤组织修复工具提供理论指导。结语 及其受体 构成的 轴对细胞的多种生物学行为起着重要调控作用。近年来，越来越多的研究证实了 轴在 对损伤组织进行修复过程中所扮演的重要角色。本文主要总结了 在参与心肌梗死、肾脏疾病、骨组织损伤、脑损伤修复以及肿瘤微环境重塑中的主要生物学效应以及 信号轴在该过程中的关键信号介导作用（表）。尽管人们在该领域的研究已取得了不少成果，但目前人们对于 轴参与 介导的损伤组织修复的详细分子机制还缺乏系统、深入的认识。另一北京生物医学工程 第 卷方面，近年的研究发现 是 的另一受体。对于 在 参与的损伤组织修复中的作用以及 与 之间的关系，有许多工作尚需进一步深入探索。随着国内外学者对 和 影响 增殖、迁移、分化等生物学行为研究的不断深入，和 参与 进行组织修复的分子机制及相关信号调控网络将被逐步阐明，这对更好地将 应用于损伤组织修复和再生医学具有重要意义。表 在不同损伤组织修复中的生物学效应 损伤组织类型主要生物学效应参考文献心肌梗死 促进 定向迁移；阻止心肌细胞凋亡，促进血管生成肾脏组织损伤 提高 趋化性，促进其旁分泌作用；促肾脏细胞增殖、抗凋亡、抗炎、抗纤维化和促血管生成骨组织损伤 增强 的募集和归巢；诱导 的成骨分化，加速新骨形成脑组织损伤 上调 和 表达；诱导 的迁移、粘附；调节脑卒中组织的免疫反应和造血作用肿瘤微环境重塑 促进 向肿瘤组织迁移；对肿瘤细胞增殖、侵袭和转移起抑制或促进作用，对肿瘤细胞生物学行为的影响呈现双向效应参考文献 ，（）：，（）：，（）（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（，），（）：，（）：，第 期 杨凌霄，等：信号轴在 修复损伤组织中作用的研究进展 ，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，：（收稿，修回）北京生物医学工程 第 卷