基于CT影像的早期肺腺癌病理类型预测方法研究进展.pdf

第 卷 第 期 年 月北京生物医学工程 综述基于 影像的早期肺腺癌病理类型预测方法研究进展苏悦 龚敬 贾守强 聂生东摘 要 肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的类型。由于肺腺癌发生早期并没有明显的临床症状，多数患者发现时已处于晚期，晚期肺腺癌患者的预后情况极其不理想。早发现、早诊断和早治疗是提升患者生存率最有效的措施。根据癌细胞对周围组织浸润程度的不同，可将早期肺腺癌分为微浸润性腺癌和浸润性腺癌，同时腺体前驱病变也需长期观察随访，以防进一步发展恶化。不同病理类型的早期肺腺癌术后五年无病生存率存在很大差异，准确预测肺腺癌病理类型能够辅助医师更好地制定治疗方案，进一步改善病患的预后。早期肺腺癌与磨玻璃肺结节（，）密切相关，凭借无创和高分辨率的优势成为了观察 最主要的影像方法。现有的早期肺腺癌病理类型预测研究主要围绕人工智能技术开展：传统影像组学基于计算机高通量提取和筛选 的定量特征来构建分类模型；而深度学习方法则自动提取 的深层特征并学习其与类别之间的隐含关系，以完成类别预测任务。目前国内外研究者基于 的 影像以及影像组学和深度学习模型已发表了大量的早期肺腺癌病理组织类型预测的文献。本文主要就 的 影像学特征、影像组学特征及深度学习方法在预测早期肺腺癌组织学类型方面的研究进展予以综述，以期为相关研究者提供有价值的参考。关键词 磨玻璃肺结节；早期肺腺癌；影像组学；深度学习；病理类型：中图分类号 文献标志码 文章编号（）本文著录格式 苏悦，龚敬，贾守强，等 基于 影像的早期肺腺癌病理类型预测方法研究进展北京生物医学工程，（）：，（）：，；，；，：（：）；（：）【】，（）：；，【】；基金项目：国家自然科学基金重点项目（）、上海市自然科学基金项目（）、上海市抗癌协会雏鹰计划（）、上海市徐汇区人工智能医疗院地合作项目（）资助作者单位：上海理工大学健康科学与工程学院（上海）复旦大学附属肿瘤医院放射科（上海）山东第一医科大学附属济南市人民医院影像科（济南）通信作者：贾守强，：；聂生东，：引言据 年全球癌症数据统计报告，肺癌的死亡率居于癌症之首，其中约 的肺癌是非小细胞肺癌，肺腺癌则是非小细胞肺癌中最常见的类型。多数肺腺癌患者在癌症发生早期没有明显临床表现，发现时已处于晚期，而晚期肺腺癌患者的五年无病生存率仅不到，早发现、早治疗是改善患者预后情况最有效的措施。多层螺旋计算机断层扫描（，）是筛查肺腺癌的主要方法，早期肺腺癌在 影像上表现为磨玻璃样结节（，），其密度稍高于正常肺组织，表现为实性或亚实性肺部阴影。不同病理组织类型的早期肺腺癌具有相似的影像特征，如何快速准确判断早期肺腺癌的病理类型仍是目前临床上的难题，影像组学和深度学习的出现为其提供了新的思路。本文主要总结影像组学和深度学习在预测肺腺癌组织类型方面的研究进展，就 的影像学特征和影像组学特征以及深度学习方法在早期肺腺癌鉴别诊断中的应用进行综述。肺腺癌的组织病理学分类根据 年世界卫生组织发布的肺部肿瘤组织学 分 类 方 法，肺 腺 癌 分 为 微 浸 润 腺 癌（，）和浸润性腺癌（，）。虽然非典型腺瘤样增生（，）和原位癌（，）在新的分类方法中被归入腺体前驱病变（），但并不表示其不具有风险，仍需长期随访。有研究表明，肺腺癌遵循 直线式的发展模型。不同病理阶段的肺腺癌的治疗方法和预后也具有较大差异。组织病理类型为 和 均生长缓慢，具有较好的预后效果，术后总体五年无病生存率接近。在新的分类方法中 被划分为腺体前驱病变，是否进行手术切除治疗需要医生慎重考虑。而 具有多种亚型，其浸润范围明显高于，即使术后配合放、化疗等辅助治疗，五年无病生存率仅为 。因此，尽早发现和准确分类是提升肺腺癌第 期 苏悦，等：基于 影像的早期肺腺癌病理类型预测方法研究进展患者生存率的重要措施。影像学特征和影像组学特征在肺腺癌分类中的应用 影像学特征在早期肺腺癌侵袭性预测中的应用影像学特征可分为形态学特征与定量特征。实际应用中，医师常根据 的形态学特征（胸膜凹陷征、边缘征、血管集束征、支气管充气征、空泡征等）初步判断肺腺癌侵袭性。等分析主观评估的影像学特征，发现血管改变、边缘不光滑和清晰的肺肿瘤界面是诊断直径小于 的纯磨玻璃结节（，）为 的重要特征。定量特征分析方法首先提取 图像中 的直径、体积、质量、实性成分占整个肿瘤的比例以及 值等特征，再用单因素分析法与多因素分析法筛选出具有统计学意义的特征，最后基于机器学习算法建立分类模型。直方图特征的改变能够反映 的细微变化。等研究了直径在 之间的小型，发现 值大于 的 更有可能是。与 之 不 同，等利 用 多 因 素 回归分析发现标准摄取值和 均值是预测 的独立预测因素，研究显示非侵袭性腺癌组的 均值为（），组的 均值为（）。以上两个研究结论不同的原因主要是由于研究对象不同，后者的研究对象是更大直径范围的。的直径和实性成分在整个 中的占比在肺腺癌的侵袭性预测方面有着重要的意义，根据 中是否含有实性成分可将 分为 和混和 性 磨 玻 璃 结 节（，）。等研究表明肺腺癌的浸润程度随着 中实性成分比例的增加而增大，且实性成分的占比大于 的 更有可能表现为。但 也有可能被诊断为。等研究发现最大横截面积是 被诊断为 的独立预测因子。然而，最大横截面积只代表单个肿瘤切面而不是整个肿瘤，具有一定局限性。等分析了直径不超过 的 的定量影像学特征，发现最大直径是区分 型肺腺癌是否具有侵袭性（诊断为 和）的显著独立预测因素，最大直径的截止值为 ，且 型肺腺癌的侵袭性风险随着最大直径的增大而增大。此外，也有学者仅对 进行研究。等发现当肿瘤实性部分的最大径在肺窗和纵隔窗中分别为 和 时，可以区分 是否为。与之不同，等的研究表明，相较于直径与体积，的质量因素具有更高的分类价值，判断 是否为 的临界值为 。此外，肿瘤周围的微环境与癌症的发生、生长和转移也有着紧密的联系。等提取了肿瘤及围绕其 区域的影像组学特征，发现基于肿瘤及其周围区域的混和特征建立模型比单独基于肿瘤自身或基于瘤周区域特征建立的模型更有优势。目前临床上并没有统一的基于形态学特征判定早期肺腺癌类型的标准，相比于定性分析法，定量分析法以定量特征作为分类的依据，得到的结果更为客观。但单个影像特征难以描述复杂的，因此，需要考虑结合多个具有诊断价值的影像学特征，全面评估 的特征，进一步提升预测早期肺腺癌的病理类型的准确率。影像组学特征在早期肺腺癌侵袭性预测中的应用 在 的 图像中，不仅存在可度量的影像学特征，还有大量人眼无法识别的高阶特征，这些特征对预测肺腺癌的侵袭性也有重要作用。影像组学可以通过算法自动提取和筛选感兴趣区域的灰度直方图特征、几何特征、纹理特征、分形特征与其他高阶特征，利用筛选出的有效特征构建影像组学分类模型。目前，已有大量基于影像组学方法的回顾性研究被报道。等提取了 个影像组学特征来描述不同病理类型的肺腺癌，对于鉴别 是否为，分类的准确率是 ，高于医师的诊断性能（准确率为 ），但此研究仅用准确率评价模型，不足以说明模型的整体性能。而 等则采集了高分辨率薄层 的数据，利用 回归对 个影像组学特征进行特征降维，采用 个影像组学特征（最大直径、均方根值、熵、标准差和长游程优势）建立二元 回归模型来区分 的病理类型是否为，在内部和外部验证队列中均表现优异，其 曲线下面积分别为 和 。相较于其他模型，回归模型的表现在小数据集分类中更为突出。此外，也有研究对比了影像学模型和影像组学北京生物医学工程 第 卷模型在预测肺腺癌侵袭性方面的表现。等将 个影像组学特征简化为 个预测因子构成影像组学模型，并将其与采用多因素 回归分析建立的影像学模型进行对比，影像组学模型的结果显著高于影像学模型。等构建了由实性成分的有无和分形维数两个特征组建的临床影像组学组合模型，在鉴别 是否具有侵袭性（诊断为 和）中取得了较好效果。事实上，影像学特征和影像组学特征对肺腺癌的分类均有贡献，将两类特征融合到一个模型能够更好地帮助提升模型的性能。但目前将二者融合的研究并不多见，对于传统影像组学方法，恰当地融合影像学特征与影像组学特征，并在模型构建方面将各类机器算法进行组合与改进，最大限度地发挥各类算法的优势，这将是未来影像组学在早期肺腺癌诊断领域发展的趋势。深度学习在肺腺癌分类中的应用与传统影像组学不同的是，深度学习的特征提取过程不依赖于人工参与，而是通过组合浅层特征，挖掘并提取深层特征来学习样本的内在规律，从而实现自动提取特征。深度学习方法的成功主要依赖于大量带标签的数据，但获取大量的医学图像数据是较为困难的，数据量较少时，有学者采用二维卷积神经网络（，）来预测早期肺腺癌的病理类型。等将经过 中心点的轴、冠和矢的三个方向的 切片合并为一张 图像作为 的输入，其分类性能与专家医生相当。为弥补数据量不足的问题，等选取了以病灶中心切片为中心的上下 张相邻的 图像，将更多包含病理信息的数据作为模型的输入，分别在 与 的基础上改进网络，进一步提升了肺腺癌分类的准确率。三维卷积神经网络（，）能够获取到更全面的结节信息。等比较分析了放射科医生和 的分类结果，发现 的诊断性能几乎与经验丰富的医师相同，且可以帮助经验较少的放射科医师提升分类准确率。研究者们采用固定大小的结节体积块训练神经网络完成分类任务，为一次性获取完整的结节，通常选取样本中最大结节的体积作为模型的输入尺寸，然而这也为小结节的分类带来了困难，因此 等将尺度转换模块引入 中，提出了一种能适应不同分辨率图像的网络，解决了小结节目标的分类问题。该网络可成为适应结节多样性分类的范本。此外，有研究表明，利用在结节立方体上叠加其分割掩膜从而去除磨玻璃肺结节的周围肺实质区域的方法也有助于提升分类准确性能。深度学习在大量数据的基础上仅处理单个任务是比较耗费资源的，有学者在 分类任务的基础上加入了分割或检测等辅助任务来帮助得到更好的结果。等将检测任务与分类任务相结合，提出了一种可以组合多尺度分辨率数据的多任务学习网络框架，该网络先基于 检测结节，再将分类任务作为解码器的分支添加到检测网络中，其 值优于传统分类方法和经验丰富的医师。在肺腺癌的多任务学习研究中，分割任务和分类任务的联合更为常见。等设计了一种联合训练的神经网络，该网络由具有两条分支的主干网络构成，一条分支由卷积层、全局池化层、全连接层构成，最后经 层输出当前结节的分类概率值，另一分支将主干网络提取的结节特征进行上采样输出结节分割掩膜，其整体分类性能甚至超过了放射科医师。在该网络中，分割任务作为分类任务的辅助任务，在损失函数中占比并不高，在保证精确分类的前提下进一步提升了模型的泛化性能。与之不同，等在多任务学习网络中对分类和分割任务的损失采用相同的权重，但进一步细化了分类任务的损失函数，同时强调了类间相似性和类内差异性，得到了更高的准确率和 值。深度学习模型结构的设计是决定分类结果优劣的关键因素，过于简单的模型容易出现欠拟合现象，而更为常见的是过拟合现象，数据量不足和模型过于复杂是引起过拟合的主要原因，在训练过程中需通过数据增强、正则化、等方法来降低过拟合对模型的影响。在小样本数据的分类任务中具有优势，而当数据量较大时，在分类任务中比 更为有效，原因是医学图像具有连续性，在 的基础上增加提取了 图像的层间特征，进一步提升了模型的泛化性能，但三维卷积同时也带来了计算量大幅提升的问题，如何通过改进网络结构来减小计算量和提升 的训练速度未来需要被进一步探索。第 期 苏悦，等：基于 影像的早期肺腺癌病理类型预测方法研究进展 传统机器学习与深度学习的结合方法在肺腺癌分类中的应用 深度学习虽然只需将 的 图像作为网络输入就可以挖掘深层次特征，但实则非常依赖于大数据的支持；传统影像组学方法对数据量要求较低，且临床获取病理和影像学特征较为方便，然而也需要大量的人工参与，提取的特征不能完全地表现目标区域的特征。两类方法各有优缺点，等对比研究了两种方法在肺腺癌组织病理类型分类方向的结果，虽然基于支持向量机（，）的方法在准确度和特异性方面略高于基于 的方法，但是后者的灵敏度高于前者。单一的方法总是存在局限性，有研究表明，将深度学习编码器提取的特征与影像学或影像组学特征结合而建立的模型，其预测结果更具稳健性。等将传统方法提取的影像组学特征作为输入传入神经网络，取得了比自动提取特征的深度学习方法更高的预测精度。与之不同，等将 的形态学特征、临床特征以及在 中提取的深度学习特征进行融合，将其应用于肺腺癌二分类、三分类以及 的亚型分类，均取得了不错的结果。此外，传统机器学习与深度学习的结合也可以帮助减轻工作量，等基于集成学习的思想来减少模型的计算量相互独立的子分类器共享 层的参数，使用 方法组合子分类器，从而构建一个强分类器来预测肺腺癌类型，在降低网络计算量的同时，也提升了分类网络的泛化能力，此方法可作为结合网络应用的新思路。等先通过 分割结节区域，在分割网络的基础上添加全连接层分支进行微调完成分类任务，此外还基于 分类器建立了放射组学模型，通过加权融合的方式得到了两个融合方案的分类分数，由于研究数据较少，方法在结果中表现出了较大的优势。传统机器学习可以直观地解释不同类别之间的特征差异，在小数据集的分类任务中有着较大优势，但当数据量较大或不同类别样本之间差异性较小时，用简单的传统机器学习模型来表征复杂样本与标签之间的非线性关系具有挑战性。深度学习的学习能力和泛化性能更强，数据集的大小和质量是决定深度学习模型的性能优劣的关键。融合方案将二者的优势进行结合并取得了较好的效果，目前的融合策略主要包括：（）将传统机器学习提取的特征直接输入 继续学习；（）将传统机器学习和 提取的特征拼接后进行分类；（）将集成思想融入 以缓解数据量不足引起的过拟合问题；（）最大、最小及加权融合策略。但融合方案的分类效果优于单独的深度学习方案或传统机器学习方案的结论仍需进一步研究，如何设计合适的融合策略来为临床提供更准确的辅助诊断信息将是下一阶段的发展方向。分类方法的评价指标训练后的模型若直接用于测试，可能会出现过拟合或欠拟合现象，因此需先采用验证方法来初步评估模型和调整参数。留出法是最经典的验证方法之一，在验证过程中需要尽可能保证数据分布一致，且需多次验证。当数据集较小时，一般采用留一验证法和自助法，而当数据集较大时，则采用 折交叉验证法。对于验证产生的结果，需对其进行评估，即用定量的数值来描述模型预测结果和标签之间的差距，以达到衡量模型分类性能的目的。受试者工作特性（，）曲线可以直观地通过图像来可视化分类结果，一般使用 曲线 下 面 积（，）、准 确 率（，）、灵敏度（，）、特异度（，）和 分数来评价分类模型，其中 值不易受正负样本比例变化的影响，是最重要的评价指标之一，值越接近，模型可靠性越高。表 总结了不同深度学习方法在肺腺癌二分类中的评价，其中“内部验证”表示模型在与训练集同一来源的数据集上进行验证，“外部验证”表示模型在与训练集不同来源的数据集上进行验证。总结与展望目前临床对于术前预测肺腺癌组织学类型的需求十分迫切，尽早准确地鉴定肺腺癌的侵袭性能够有效促进患者的临床疗效。本文对影像组学和深度学习方法在早期肺腺癌组织学分类中的应用进行综述，主要介绍了深度学习及其与影像组学结合的研究方法。影像组学需要人工参与来提取和筛选 的形态学特征、定量特征和影像组学特征从而北京生物医学工程 第 卷表 深度学习方法在肺腺癌二分类任务中的评价指标结果（）（）分类方法验证方式 数量 等内部外部 等内部 等内部 等内部 等内部 等内部 等内部外部 等内部 等内部外部 等内部外部 注：“”表示相应文献未报道。建立模型，深度学习则进行端到端的学习，自动提取深层次特征，快速准确地完成分类任务，预测产生的结果甚至高于医学专家水平。目前深度学习已经成为了预测早期肺腺癌的主流方法，在大数据和不断改进的网络模型的支持下，未来深度学习将拥有更多的可能性。深度学习方法在预测肺腺癌组织病理分型方面取得了一定的成绩但仍存在一些不足，现对深度学习方法的未来发展提出以下展望：（）构建早期肺腺癌多中心数据库，增加数据量与数据多样性，模型的泛化性能将进一步提升；（）基于深度学习模型只能学习到 图像中的信息，将有价值的临床特征与影像组学特征恰当地融入深度学习网络中或能提供更好的分类结果；（）目前在该领域监督学习是最主要的深度学习形式，训练过程中需要大量有标签的数据，为降低训练成本，未来无监督学习和半监督学习在该领域将有更广泛的应用。参考文献 ，：，（）：管雅喆，任萌，郭冬利，等 肺癌筛查研究进展 中国肺癌杂志，（）：，（）：，（）：张晓菊，白莉，金发光，等 肺结节诊治中国专家共识（年版）中华结核和呼吸杂志，（）：，（），（）：，（）：王思齐，付泽辉，邱建国 表现为磨玻璃结节的肺腺癌诊断研究进展 国际医学放射学杂志，（）：，（）：，姚锋锋，刘永靖，于奇 从新分类看肺腺癌病理学特征及预后 临床肺科杂志，（）：，（）：，（）：第 期 苏悦，等：基于 影像的早期肺腺癌病理类型预测方法研究进展 ，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：（收稿，修回）北京生物医学工程 第 卷