乙肝相关性肾炎的治疗.pptx

慢乙肝抗病毒治疗及在肾内科应用慢乙肝抗病毒治疗及在肾内科应用浙江省杭州市第一医院肾内科浙江省杭州市第一医院肾内科王王 鸣鸣全球乙肝流行状况WHO and CDC fact sheets,available at www.who.int and www.cdc.govFattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;IkedaKetal.JHepatol1998.世界人口60亿约20 亿人具有HBV感染的证据3.5 亿慢性HBV感染者6%20%将死于肝硬化和肝癌每年约100万人死于HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝癌 HBV感染的可能转归急性乙肝感染慢性 HBV 感染5%-10%成年期感染95%围产期/婴幼儿期感染肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞癌慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10-30%Fattovich G et al.Hepatology 1995;Liaw YF et al.Liver 1989;Ikeda K et al.J Hepatol 1998.病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要因素乙肝病毒水平越高，肝硬化和肝癌的发生率越高乙肝病毒水平越高，肝硬化和肝癌的发生率越高 Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35)台湾队列研究：3851例HBsAg阳性者经13年随访与肝癌的相关性与肝硬化的相关性乙肝病毒与肝硬化/肝癌相关性l HBV cccDNA在细胞核内，目前的药物难以清除l HBV基因变异l HBV DNA与肝细胞发生基因整合l HBV的泛嗜性 l 宿主免疫耐受或免疫功能低下 l 尚无理想的抗病毒药物乙肝病毒为何难以清除？HBeAganti-HBeHBV DNA ALT免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682慢性HBV感染的自然病程 慢性HBV感染自然病程的时相特征时相名称特 征ALT肝组织学HBV DNAHBeAgHBsAg免疫耐受期正常或轻微增高轻微变化，无或轻微纤维化高水平，20 000 IU/ml阳性，抗HBe阴性阳性6月免疫清除期(HBeAg阳性CHB)常持续或间歇增高活动炎症性，坏死性炎症计分4高水平，20 000 IU/ml阳性，抗HBe阴性阳性6月非活动性携带状态持续正常非活动性，肝有不同程度纤维化，通常轻度(坏死炎症计分4)血清内水平很低或测不出（20,000IU/mLHBVDNA20,000IU/mLHBVDNA2,000IU/mLHBVDNA20,000IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA104cp/mLHBVDNA2,000IU/mLHBVDNA2,000IU/mLHBVDNA2,000IU/mLALT2ULN或ALT2ULN，或年龄40岁且ALT接近ULN的患者，建议进行肝活检*ALTULN，或ALT正常但年龄35-40岁，证实有组织学病变和/或血清ALTULN且肝组织活检或有效的非创伤性指标MetavirA2F2ALT2ULN或ALT2ULN肝活检显示中重度炎症或显著纤维化1.慢性乙型肝炎防治指南Chinese Hepatology,Dec2005,10(4)：3483572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:131513415.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001*ALT 的正常上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L选择什么药物进行治疗？乙肝抗病毒药物发展情况PegIFN-2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定 恩替卡韦PegIFN-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA新品种：克立夫定、替诺福韦、恩曲他滨、帕拉德福韦、truvada（FTC/TFV）抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者l疗程相对不固定lHBeAg血清学转换率低l疗效不够持久l长期应用可产生耐药突变l停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定e抗原与s抗原转换率略高疗效相对持久耐药变异较少l需要注射给药l不良反应较明显l不适于肝功能失代偿者干扰素的作用机制前基因前基因mRNAmRNA逆转录酶逆转录酶逆转录酶负链负链DNADNAIFNNK+_+cccDNAcccDNAmRNAmRNA细胞核细胞核THTcTc细胞膜HBV颗粒MHCIHBsAg 衣壳部分双链 DNA拉米夫定替比夫定阿德福韦恩替卡韦A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组 mRNA核苷(酸)类似物的作用机制核苷类药物疗效抗病毒治疗HBeAg(+)核苷初治患者疗效比较：HBV DNA不可测1.LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.MarcellinP,etal.40thEASLMeeting2005,Paris,France.Oralpresentation.J Hepatol.2005;42:31-2(Abstract73);3.ChangTT,etal.N Eng J Med.2006;354:1001-10.4.GishR,etal.Hepatology.2005;42(S1):267-8A(Abstract181);5.LauGKK,etal.N Eng J Med.2005;352:2682-95;6.JanssenH,etal.Lancet.2005;365:123-9.1 12 21 13 32 2300 300 拷贝拷贝/mL/mL替比夫定替比夫定1 1300300拷贝拷贝/mL/mL拉米夫定拉米夫定1 1阿德福韦阿德福韦2 210001000拷贝拷贝/mL/mL恩替卡韦恩替卡韦3434300300拷贝拷贝/mL/mL治疗时间（年）治疗时间（年）治疗时间（年）治疗时间（年）1 12*2*1 12 21 1Peg-IFN5400400拷贝拷贝/mL/mL1 1PegIFNalpha-2b6400400拷贝拷贝/mL/mL*累积确定分析累积确定分析对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非头对头研究非头对头研究HBV DNAHBV DNA不可测水平的患者比例不可测水平的患者比例不可测水平的患者比例不可测水平的患者比例(%)(%)拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定1 1阿德福韦阿德福韦阿德福韦阿德福韦2 2恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦3434替比夫定替比夫定替比夫定替比夫定1 11 1 3 3 2 2 HBeAgHBeAg血清转换的患者比例血清转换的患者比例血清转换的患者比例血清转换的患者比例(%)(%)治疗时间（年）治疗时间（年）治疗时间（年）治疗时间（年）HBeAg血清转换率1 12 21 12*2*1 12 21 1随访结束随访结束随访结束随访结束 Peg-IFN51.LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.MarcellinP,etal.J Hepatol.2005;40(S2):S31-2(Abstract73);3.ChangTT,etal.N Eng J Med.2006;354:1001-10;4.GishR,etal.Hepatology.2005;42(S1):267-8A(Abstract181);5.LauGKK,etal.N Eng J Med.2005;352:2682-95;6.JanssenHetal.Lancet.2005;365:123-9.*累计确定累计确定 Kaplan-MeierKaplan-Meier分析分析Peg IFN alpha-2b61 1随访结束随访结束随访结束随访结束 治疗结束后治疗结束后24262426周周对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非头对头研究非头对头研究*累积确定分析累积确定分析1.LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.MarcellinP,etal.40thEASLMeeting2005,Paris,France.Oralpresentation.J Hepatol.2005;42:31-2(Abstract73);3.ChangTT,etal.N Eng J Med.2006;354:1001-10.4.DeManR,etal.12thISVHLD,July15,2006,Paris,France.Posterpresentation.J Clin Virol.2006;36(Suppl2):S89(AbstractP.090);5.LauGKK,etal.N Eng J Med.2005;352:2682-95;6.JanssenHetal.Lancet.2005;365:123-9.1 12*2*1 12 21 12 21 13 32 2ALTALT复常德患者比例复常德患者比例复常德患者比例复常德患者比例(%)(%)治疗时间（年）治疗时间（年）治疗时间（年）治疗时间（年）1 1拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定1 1阿德福韦阿德福韦阿德福韦阿德福韦2 2恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦3434替比夫定替比夫定替比夫定替比夫定1 1Peg-IFN5Peg IFN alpha-2b61 1抗病毒治疗HBeAg(+)核苷初治患者疗效比较：ALT复常对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非头对头研究非头对头研究抗病毒治疗HBeAg()核苷初治患者疗效比较：HBV DNA不可测1.LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.HadziyannisSJ,etal.N Eng J Med.2003;348:800-7;3.HadziyannisSJ,etal.N Eng J Med.2005;352:2673-81;4.HadziyannisSJ,etal.Hepatology.2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14);5.LaiCL,etal.N Eng J Med.2006;354:1011-20;6.ShouvalD,etal.41stEASLMeeting2006,Vienna,Austria.Oralpresentation.J Hepatol.2006;44(suppl2):S21-2(Abstract45);7.MarcellinP,etal.N Eng J Med.2004;351:1206-17.治疗时间（年）治疗时间（年）治疗时间（年）治疗时间（年）拉米夫定拉米夫定1 1阿德福韦阿德福韦2424恩替卡韦恩替卡韦5,65,610001000拷贝拷贝/mL/mL300300拷贝拷贝/mL/mL替比夫定替比夫定1 1Peg-IFN7400400拷贝拷贝/mL/mL1 12 21 13 32 21 15 52*2*1 12 21 14 4*累积确定分析累积确定分析HBV DNAHBV DNA不可测的患者比例不可测的患者比例不可测的患者比例不可测的患者比例 (%)(%)300300拷贝拷贝/mL/mL300300拷贝拷贝/mL/mL对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非头对头研究非头对头研究1 13 32 24 45 51 12 21 12*2*1 12 21.LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.HadziyannisSJ,etal.N Eng J Med.2003;348:800-7;3.HadziyannisSJ,etal.N Eng J Med.2005;352:2673-81;4.HadziyannisSJ,etal.Hepatology.2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14);5.LaiCL,etal.N Eng J Med.2006;354:1011-20;6.ShouvalD,etal.41stEASLMeeting2006,Vienna,Austria.Oralpresentation.J Hepatol.2006;44(suppl2):S21-2(Abstract45);6.MarcellinP,etal.N Eng J Med.2004;351:1206-17.抗病毒治疗HBeAg(-)核苷初治患者疗效比较：ALT复常累积确定分析累积确定分析ALTALT复常德患者比例复常德患者比例复常德患者比例复常德患者比例(%)(%)治疗时间（年）治疗时间（年）拉米夫定拉米夫定1 1阿德福韦阿德福韦2424恩替卡韦恩替卡韦5,65,6替比夫定替比夫定1 1Peg-IFN61 1对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非头对头研究非头对头研究治疗1年组织学改善情况HBeAg 阳性患者HBeAg 阴性患者组织学改善的患者比例组织学改善的患者比例(%)(%)LAMADVETV LdT PegIFN*治疗48周，72周时进行肝活检LAMADVETVLdT PegIFN*0204060801007067486460-66020406080100组织学改善的患者比例组织学改善的患者比例(%)(%)1.LokASF&McMahonBJ.Hepatology.2007;45:50739;2.JanssenHetal.Lancet.2005;365:123-9.2249-5653386572PegIFNalpha-2b2核苷类药物耐药什么是HBV抗病毒耐药？耐药有哪些临床影响？怎样减少耐药发生的危险？什么是HBV抗病毒耐药？耐药有哪些临床影响？怎样减少耐药发生的危险？什么是HBV耐药？基因型变异基因型变异基因型变异基因型变异=在药物存在的条件下出现新的在药物存在的条件下出现新的在药物存在的条件下出现新的在药物存在的条件下出现新的氨基酸位点置换氨基酸位点置换氨基酸位点置换氨基酸位点置换表型耐药表型耐药表型耐药表型耐药=体外试验中与参考株相比体外试验中与参考株相比体外试验中与参考株相比体外试验中与参考株相比药物的敏感性下降，药物的敏感性下降，药物的敏感性下降，药物的敏感性下降，通常以通常以通常以通常以“改变倍数改变倍数改变倍数改变倍数”表示表示表示表示基因型耐药基因型耐药基因型耐药基因型耐药=出现出现出现出现HBV HBV 变异并变异并变异并变异并由此导致药物的敏感性下降由此导致药物的敏感性下降由此导致药物的敏感性下降由此导致药物的敏感性下降可能出现的临床结果可能出现的临床结果可能出现的临床结果可能出现的临床结果病毒学反弹病毒学反弹病毒学反弹病毒学反弹生化学反弹生化学反弹生化学反弹生化学反弹肝脏疾病进展肝脏疾病进展肝脏疾病进展肝脏疾病进展LokASF&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507539.1 log10病毒学反弹基因型耐药、病毒学反弹和生化学反弹最低值最低值时间时间抗病毒药物抗病毒药物HBV DNA(log10 IU/mL)ALT(IU/L)检测到基因型耐药SiAhmedS,etalHepatology2000;32:1078-1088.LokASF&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507539.465321 x ULN生化学反弹什么是HBV抗病毒耐药？耐药有哪些临床影响？怎样减少耐药发生的危险？HBV耐药的临床结果病毒学和生化学失败病毒学和生化学失败1,2,3肝脏疾病组织学进展肝脏疾病组织学进展3,4HBeAg血清转换滤减少血清转换滤减少5,6肝硬化的患者出现失代偿和死亡肝硬化的患者出现失代偿和死亡1,2原位肝移植后肝炎的复发增加原位肝移植后肝炎的复发增加7可能导致耐药可能导致耐药HBV的传播的传播8HBV耐药的出现可影响将来治疗的选择耐药的出现可影响将来治疗的选择91.SiAhmedS,etalHepatology2000;32:1078-1088.2.FungSandLokASF.AntivirTher.2004;9:1013-26.3.LokASF,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-22.4.DienstagJL,etal.Gastroenterology2003;124:105-17.5.LeungNWY,etal.Hepatology.2001.;33:1527-32.6.Zoulimetal,JViralHepat.2006Apr;13(4):278-887.7.MutimerD,etal.Gut.2000;46:107-13.8.ThibaultV,etal.AIDS.2001;16:131-33.9.LokAS-F.NEngJMed.2005;352:2743-46.野生型野生型野生型野生型(n=221)(n=221)随机抽样后的时间（月）随机抽样后的时间（月）随机抽样后的时间（月）随机抽样后的时间（月）0 05 510101515202025250 06 612121818242430303636疾病进展的患者比例（疾病进展的患者比例（疾病进展的患者比例（疾病进展的患者比例（%）安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(n=215)(n=215)5%5%21%21%拉米夫定耐药导致疾病进展加速M204I/V M204I/V 变异变异变异变异(n=209,49%)(n=209,49%)13%13%Adpatedfrom:LiawY-F.SeminLiverDis.2005;25:40-7.LiawY-F,etal.NEngJMed.2004;351:1521-31.1 10.10.1核苷初治患者核苷初治患者LVD耐药患者耐药患者1010HBV DNA自基线的平均改变自基线的平均改变(log10 拷贝拷贝/ml)ADV耐药突变的患者比例耐药突变的患者比例*(%)阿德福韦单药治疗核苷初治（n=38）和拉米夫定耐药患者（n=57）48周应答情况p=0.01p=0.01-4.04-2.39拉米夫定耐药导致“难治”患者群的出现LeeY-Setal.Hepatology2006;43:1385-910 02020404060608080100100核苷初治患者核苷初治患者LVD耐药患者耐药患者18%10/5710/570/38*N236T或A181T/V什么是HBV抗病毒耐药？耐药有哪些临床影响？怎样减少耐药的发生？1.FungSK&LokASF.1.FungSK&LokASF.Antivir TherAntivir Ther2004;9:101310262004;9:101310262.LocarniniS,etal.2.LocarniniS,etal.Antivir TherAntivir Ther2004;9:6796932004;9:679693治疗开始治疗开始耐药突变药物敏感病毒自然状态下发生的病毒突变抑制不彻底抑制不彻底1,2-药物效力不够药物效力不够-血清药物浓度不够血清药物浓度不够-患者依从性差患者依从性差-以前存在耐药以前存在耐药时间时间 HBV复制复制病毒复制抑制不彻底导致耐药病毒被选择出来LocarniniS,etal.LocarniniS,etal.Antivir TherAntivir Ther2004;9:6796932004;9:679693 HBV复制复制时间时间治疗开始治疗开始最大程度抑制最大程度抑制=最低耐药发生最低耐药发生药物敏感病毒自然状态下发生的病毒突变复制的阈水平通过选择强效抗病毒药物降低耐药发生的危险病毒抑制越强，长期治疗耐药率越低DiBisceglieAM,etal.Hepatology.2006;44(4,suppl1):230A(Oral112)2424周时血清周时血清周时血清周时血清 HBV DNA HBV DNA 水平水平水平水平HBeAg(+)HBeAg(+)发发发发生生生生耐耐耐耐药药药药的的的的患患患患者者者者比比比比例例例例%2031465763837911517520314657638379115175n=n=4 42525292930309 92424414145450 01010202030304040505060607070QL44替比夫定替比夫定替比夫定替比夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定抗病毒药物耐药的基因屏障236+/or 181ADV inLVD-耐药患者耐药患者31,2 和和3年年4每年每年耐药率耐药率1%204 180184/202/250ETV4 236+/or 181ADV2LVD 然后然后 ETV4 204 180184 or 202 或或 250204+180野生型病毒阿德福韦耐药病毒恩替卡韦耐药病毒拉米夫定耐药病毒204 180LVD11.LocarniniS,etal.JHepatology.2006;44:422-31.2.EuropeanMedicinesAgencySpecificProductCharacteristicsforHepsera(2006).3.LeeY-S,etal.Hepatology.2006;43:1385-91.4.ColonnoRJ,etal.AASLD,2006,Boston,Massachussets,USA:Oral110(Hepatology.2006;44:229A-30).拉米夫定1恩替卡韦*4 4替比夫定2,3阿德福韦1核苷类药物耐药数据 *耐药累积可能性;初治HBeAg(+)患者;初治HBeAg(-)患者3年年1.2%55%11%4年年1.2%71%18%2年年1%46%3%25%1年年1%23%0%5%5 年年80%29%1.2%6年年1.LocarniniS.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Tenneyetal.EASLApril2226,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.1.2%各各指南指南对抗病毒药物的选择对抗病毒药物的选择建议建议1.KeeffeEB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol2008;6:13151341.2.LiawYF,et al.Hepatol Int2008;2:263283.3.EASL.J Hepatol2009;50:227242.2008 HBV治疗策略治疗策略1“可行之下，应采用最强效、基因型耐药最低的核苷可行之下，应采用最强效、基因型耐药最低的核苷(酸酸)类似物，作为类似物，作为核苷初治患者的核苷初治患者的起始起始治疗选择治疗选择”1 12008 APASL 共识共识2 2“干扰素干扰素治疗有明确的疗程、长期的益处、没有耐药的发生治疗有明确的疗程、长期的益处、没有耐药的发生”“在选择直接抗病毒药物作为起始治疗时，除了药效及价格因素外，耐在选择直接抗病毒药物作为起始治疗时，除了药效及价格因素外，耐药性更是必须纳入考虑药性更是必须纳入考虑的因素的因素”2 22009 EASL 指南指南3 3“应采用最强效、耐药性表现最佳的药物，应采用最强效、耐药性表现最佳的药物，作为作为第一线的单药疗法。第一线的单药疗法。无论采用何种药物，宜维持无论采用何种药物，宜维持 HBV DNA 于不可测水平于不可测水平(实时实时 PCR)”2 22008 Keeffe 2008 Keeffe 诊疗规范诊疗规范1 1核苷核苷初治患者初治患者治疗治疗药物药物推荐推荐指南指南有关如何治疗初治患者的关键性推荐有关如何治疗初治患者的关键性推荐APASL(2008)2可以给予：ADV；ETV、LdT、LVD、(peg)IFN-也可使用Thymosin-1HBVKeeffe诊疗规范(2008)4ETV、TDF和pegIFN-可以作为一线药物考虑如果HBVDNA较高，以及/或者ALT正常，首先ETV或TDF。LVD和LdT不作为一线药物EASL(2009)3聚乙二醇干扰素和核苷类似物的有限疗程治疗以及核苷类似物的长期治疗长期治疗：高耐药屏障的强效NA（ETV或TDF）AASLD(2009)1初治首选pegIFN-TDF或ETV（不推荐首选LVD、ADV和LdT）经（peg）IFN治疗未产生应答的患者可以考虑再给予NA治疗NA,核苷类似物1.LokASF,McMahonBJ.Hepatology.2007;45:50739.2.LiawY-F,LeungN,KaoJ-H,etal.HepatolInt.2008.DOI:10.1007/s12072-008-9080-3.3.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2009;50.Inpress.4.KeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008.DOI:10.1016/j.cgh.2008.08.021.何时停止治疗？何时停止何时停止IFN治疗治疗指南指南有关何时停止有关何时停止IFN治疗的关键性推荐治疗的关键性推荐APASL(2008)HBeAg(+):46个月(IFN-);6个月(pegIFN-)HBeAg(-):12个月(IFN-);12个月(pegIFN-)HBV Keeffe诊疗规范诊疗规范(2008)HBeAg(+):出现血清转换，HBVDNA达到测不出水平之后12个月，或者血清转换后6个月，HBVDNA可测出，但水平保持稳定HBeAg(-):尚不清楚，不过长期疗程治疗（12个月）可能比短期治疗(4-6个月)更好EASL(2009)48周(pegIFN-)HBeAg+/-AASLD(2009)HBeAg(+):16周(标准IFN-)；48周(pegIFN-)HBeAg(-):48周(标准IFN-或pegIFN-)何时停止何时停止NA治疗治疗指南指南有关何时停止有关何时停止NA治疗的关键性推荐治疗的关键性推荐APASL(2008)HBeAg(+):HBVDNA转阴并且至少有间隔6个月的2次独立检查显示HBeAg血清转换HBeAg(-):至少有间隔6个月的3次独立检查显示HBVDNA达到测不出水平HBV Keeffe诊疗规范诊疗规范(2008)HBeAg(+):HBVDNA达到测不出水平，并且出现血清转换之后12个月，或者血清转换后6个月，HBVDNA可测出，但水平保持稳定HBeAg(-):长期EASL(2009)HBeAg(+):HBVDNA转阴并且HBeAg血清转换之后6-12个月HBeAg(-):不确定AASLD(2009)HBeAg(+):HBVDNA转阴并HBeAg血清转换6个月HBeAg(-):不确定（治疗到HBsAg血清转换为止）核苷类似物在肾病领域应用谢谢 谢！谢！