2021NSCLC联合治疗研究进展盘点.pdf

1+12早期NSCLC联合治疗CheckMate-816研究IMpower010 研究合治疗晚期NSCLC联合治疗WJOG9717L研究ALTER-L004 研究POSEIDON研究CheckMate-9LA研究CheckMate-227研究KEYNOTE 407研究GEMSTONE-302研究CHOICE-01研究DUBLIN-3研究EMPOWER-Lung 3研究RATIONALE 307研究1.Mok T et al.NEJM,2017,376(7):629-640.2.Papadimitrakopoulou V,et al.Ann Oncol,2020,31(11):1536-1544.3.Forde PM,et al.AACR 2021,CT003CheckMate-816研究设计数据库锁定:2020年9月16日;最短随访时间:NIVO+化疗和化疗组为7.6个月.aNCT02998528;本研究包括探索性队列：NIVO 3mg/kg Q2W(3个周期)+伊匹木单抗1mg/mg(1个周期),本次汇报的数据不包括探索性队列;b采用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay(Dako)检测);c包括PD-L1表达水平不可评估和无法确定的患者;dNSQ:NSQ:培美曲塞+顺铂或紫杉醇+卡铂;SQ:吉西他滨+顺铂或紫杉醇+卡铂;e长春瑞滨+顺铂、多西紫杉醇+顺铂、吉西他滨+顺铂(仅SQ)、培美曲塞+顺铂(仅NSQ)或紫杉醇+卡铂N=358R 1:1关键入组标准初次诊断为可切除的IB期(4cm)-IIIA期NSCLC(根据第7版TNM分期)ECOG PS评分01没有已知的EGFR/ALK敏感性突变分层因素疾病分期(IBII vs IIIA)PD-L1b(1%vs 1%a II-IIIA期，所有随机化II-IIIA期和ITT人群的DFS(主要终点)1Clinical cutoff:2021年1月21日。a Per SP263 assay.b Stratified log-rank.c DFS跨越显著性边界.d DFS未跨越显著性边界.1.Wakelee H,et al.J Clin Oncol.2021;39(suppl 15):8500Atezolizumab(n=248)BSC(n=228)Median DFS(95%Cl),moNE(36.1,NE)35.3(29.0,NE)Stratified HR(95%Cl)0.66(0.50,0.88)P valueb0.004cAtezolizumab(n=442)BSC(n=440)Median DFS(95%Cl),mo42.3(36.0,NE)35.3(30.4,46.4)Stratified HR(95%Cl)0.79(0.64,0.96)P valueb0.02cAtezolizumab(n=507)BSC(n=498)Median DFS(95%Cl),moNE(36.1,NE)37.2(31.6,NE)Stratified HR(95%Cl)0.81(0.67,0.99)P valueb0.04dPD-L1 TC1%II-IIIA期人群所有随机化II-IIIA期人群ITT人群（所有随机化IB-IIIA期）Felip E,et al.ESMO 2021,LBA9.Lu S,et al.ASCO 2021,9013.DFS：PD-L1亚组分析所有随机化II-IIIA期人群(已知/未知EGFR/ALK+)Clinical cutoff:2021年1月21日。a Per SP263 assay.b 对PD-L1 TC1%患者进行分层，其他亚组不分层；c 探索分析PD-L1 TC 1%和TC 1-49%亚组的DFS。d 23例患者SP263检测PD-L1状态未知。e 排除已知EGFR/ALK+NSCLC患者.f 所有亚组未分层。g 排除EGFR/ALK+事后分析。h 21例患者SP263检测PD-L1状态未知。Felip E,et al.ESMO 2021,LBA9.WJOG9717L研究：奥希替尼（O）联合贝伐珠单抗（B）vs奥希替尼单药治疗初治EGFR突变非鳞NSCLC患者的随机II期研究主要结果分析Kenmotsu H,et al.ESMO 2021,LBA44.ALTER-L004 研究：安罗替尼+埃克替尼一线治疗EGFR共突变NSCLC的一项前瞻性、单臂、多中心研究结果更新（NCT03736837）2018 年 7 月至 2020 年 12 月期间，共招募60 名EGFR 突变的局部晚期和/或转移性 b-期非鳞状 NSCLC 患者，其中 56 名接受了至少一次肿瘤评估。主要终点：PFS；次要终点：OS、ORR、DCR 和安全性。关键入组标准局部晚期和/或转移期-期非鳞状细胞癌未接受过治疗EGFR突变阳性（第19外显子缺失或第21外显子L858R突变）ECOG PS 0-2安罗替尼（12 mg 口服，qd，1-14，Q3W）+埃克替尼（125mg口服，tid）直到出现疾病进展或严重不良反应 Dingzhi Huang,et al.ESMO 2021,1219P.ALTER-L004 研究：安罗替尼+埃克替尼一线治疗EGFR共突变NSCLC疗效佳表2 EGFR突变和伴随突变患者的肿瘤反应表1 可评估患者的肿瘤反应数据截止2021 年 4 月 30 日，中位随访时间为18.2 个月。mPFS 为 15.1个月（95%CI：11.3-18.9）；ORR=67.9%；DCR=98.2%；58.9%的患者在第一次评估中经历了30%的肿瘤收缩，为早期肿瘤收缩（ETS）。23名患者仍在接受治疗，最长暴露时间为30个周期。图1 所有可评估患者或伴共突变患者或伴致病性共突变患者的PFSALTER-L004 研究：安罗替尼+埃克替尼一线治疗EGFR共突变NSCLC耐受性良好表1 发生率10%的不良反应结果显示，100%的患者发生了不良事件(AE)，3/4 级 AE 的发生率为 40%。最常见的 AE 为高甘油三酯血症、腹泻、高胆固醇血症、高血压、皮疹、蛋白尿、手足皮肤反应、ALT 升高、甲状腺功能减退、促甲状腺激素升高、AST 升高、尿潜血。最常见的 3/4 级 AE 是高血压和腹泻。1例药物相关的严重不良反应-急性冠脉综合征。26.7%的患者因不良反应调整治疗剂量。ALTER-L004 研究结论1.安罗替尼加埃克替尼对未经治疗的 EGFR+晚期 NSCLC 患者显示出令人鼓舞的疗效，可能成为共存突变患者的新治疗选择。2.患者耐受性良好，不良反应可控。POSEIDON研究：度伐利尤单抗Tremelimumab+化疗一线治疗转移性NSCLCJohnson ML,et al.WCLC 2021,PL02.01.度伐利尤单抗+CT vs CT:PFS、OSJohnson ML,et al.WCLC 2021,PL02.01.度伐利尤单抗+Tremelimumab+CT vs CT:PFS、OSJohnson ML,et al.WCLC 2021,PL02.01.确认的ORR和DORD+CTD+T+CTCT反应数*,n13713081中位 DoR,月(95%CI)7.0(5.79.9)9.5(7.2NE)5.1(4.46.0)12个月仍持续反应,%38.949.721.4反应持续时间（DOR）*对于基线具有可测量病灶受试者，经BICR评估确认客观缓解率，；并不是每个方案都要求确认(事后分析)数据截止日期 PFS 最终分析:2019.7.24NE,未评估Johnson ML,et al.WCLC 2021,PL02.01.*对于基线具有可测量病灶受试者，经BICR评估确认客观缓解率，；并不是每个方案都要求确认(事后分析)数据截止日期 PFS 最终分析:2019.7.24NE,未评估CheckMate-9LA研究：纳武利尤单抗(NIVO)+伊匹木单抗(IPI)+化疗 vs 单纯化疗一线治疗晚期NSCLC的随机期临床研究患者以1:1的比例随机分配至NIVO 360 mg Q3W+IPI 1 mg/kg Q6W+化疗（2个周期）组或单独化疗（4个周期）组，治疗至出现疾病进展、不可接受的毒性或持续2年的免疫治疗。所有患者在BL时接受脑MRI/CT，治疗期间有脑转移病史/症状的患者在2次随访以及此后每3个月进行一次脑MRI/CT，直至疾病进展。由 盲 态 独 立 中 心 审 查 根 据 改 良 的RECIST（适用于脑转移）进行颅内肿瘤缓解的影像学评估。相较化疗组，在有/无脑转移的患者中，NIVO+IPI+化疗组的OS均延长有脑转移患者无脑转移患者相较化疗组，在有/无脑转移的患者中，NIVO+IPI+化疗组的PFS、ORR均更佳有脑转移患者无脑转移患者对于脑转移患者，NIVO+IPI+化疗组的颅内ORR、中位颅内PFS高于化疗组基线有脑转移患者的颅内结果基线有脑转移患者的颅内PFSCheckMate-227研究：纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗对比化疗一线治疗转移性NSCLC的随机期临床研究更新4年随访数据随访至少49.4个月，中位随访时间为54.8个月（数据截止：2021年2月18日）与化疗组相比，NIVO+IPI组晚期NSCLC患者的OS获益更长PD-L11%的患者中，NIVO+IPI组的4年中位OS为17.1个月，相对于化疗组的风险比（HR）为0.76(95%CI:0.65-0.90)。NIVO/IPI治疗组为15.7个月，化疗组为14.9个月；PD-L150%的患者中，NIVO+IPI组、NIVO/IPI组、化疗组的4年中位OS分别为21.2、18.1、14.0个月；PD-L11%的患者中，NIVO+IPI组、NIVO+化疗组、化疗组的4年中位OS分别为15.2、17.2、12.2个月。不同PD-L1表达和组织学类型患者中NIVO+IPI组和化疗组的OS随访至少49.4个月，中位随访时间为54.8个月（数据截止：2021年2月18日）KEYNOTE 407研究：帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期、转移性鳞状NSCLC的全球、随机、双盲、期临床研究中国患者的结果数据截至 2020 年 9 月 30 日中位（范围）研究随访时间：28.1（25.1-40.9）个月在中国转移性鳞状 NSCLC 患者中，帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂化疗相比延长了患者的OS、PFS与安慰剂-化疗相比，帕博利珠单抗-化疗改善了 OS（两年 OS 分别为 56.9%和 31.7%；HR=0.44；95%CI：0.28-0.70）与安慰剂-化疗相比，帕博利珠单抗-化疗改善了 PFS（两年PFS率分别为24.2%和3.3%；HR=0.35；95%CI：0.24-0.52）GEMSTONE-302研究：舒格利单抗或安慰剂联合铂类为基础的化疗一线治疗转移性NSCLC随机、双盲、期研究Zhou CC,et al.WCLC 2021,MA13.07.GEMSTONE-302研究：PFS、OSCHOICE-01研究:特瑞普利单抗vs安慰剂联合化疗一线治疗晚期NSCLC的期研究Wang J,et al.WCLC 2021,MA13.08.CHOICE-01研究:联合治疗组vs安慰剂组的PFSmPFS:8.3 vs 5.6个月,HR 0.58(95%CI:0.44-0.77),P=0.0001普那布林联合多西他赛 vs.多西他赛（NCT02504489）非鳞/鳞状NSCLCB/期ECOG PS2在1或2线包含铂类的治疗方案治疗中或治疗后进展至少有一个可测量的肺部病灶既往使用免疫检查点抑制剂治疗的亦可入组经书面同意随机1：121天为1个周期（n=559）多西他赛+安慰剂（N=281）所有的周期：第1天：多西他赛 75 mg/m2+安慰剂第8天：安慰剂主要终点：OS次要终点：ORR，PFS，C1D8患者出现4级中性粒细胞减少的比例，24个月的OS率，36个月的OS率，DoR，Q-TWiST，QoL，患者接受多西他赛治疗8周期、10周期及12周期的百分比DUBLIN-3(BPI-2358-103)：普那布林（Plinabulin）联合多西他赛 vs 多西他赛二线/三线治疗既往铂类基础化疗进展的EGFR野生型NSCLC患者的全球期试验（NCT02504489）所有的周期：第1天：多西他赛 75 mg/m2+普那布林30 mg/m2第8天：普那布林30 mg/m2多西他赛+普那布林（N=278）总生存期(OS)达到初步研究目的Han BH,et al.ESMO 2021,LBA48.PFS率6个月12个月18个月多西他赛+安慰剂普那布林（30mg/m2)+多西他赛多西他赛+安慰剂多西他赛+普那布林（30mg/m2)次要研究终点（ITT人群）多西他赛（75mg/m2）N=281 普那布林（30mg/m2)+多西他赛（75mg/m2)N=278*研究者评估的DUBLIN-3：普那布林显著改善PFS，使ORR提高一倍DUBLIN-3：安全性Han BH,et al.ESMO 2021,LBA48.多西他赛+安慰剂多西他赛+普那布林多西他赛+普那布林多西他赛+安慰剂首选术语白细胞计数下降中性粒细胞计数减少恶心腹泻高血压安全性：10%的患者出现的治疗相关不良事件每个患者每年 3/4 级事件 AE 分析随着周期数进行调整共计 N出现事件的患者数，n（%）总年数总事件数每年观察到的事件率每例患者每年预估事件发生率（95%CI）率比 vs 多西他赛+安慰剂（95%Cl）P值 vs 多西他赛+安慰剂EMPOWER-Lung 3（第2部分）研究：对比Cemiplimab联合铂类双药化疗与安慰剂联合化疗一线治疗晚期（III/IV 期）鳞状（SQ）或非鳞状（NSQ）NSCLC的随机、III期研究（NCT03409614）组B安慰剂 Q3W+研究者决定的含铂双药化疗 Q3W 4个周期组A西米普利单抗 350 mg Q3W+研究者决定的含铂双药化疗Q3W 4个周期关键入组标准未经治疗的晚期NSCLC（组织学鳞癌/非鳞癌，B/C，期）任何水平PD-L1表达无EGFR,ALK 或 ROS1突变ECOG PS 0或1经治，临床稳定的CNS转移分层因素：PD-L1表达：1%vs 1-49%vs 50%组织学：鳞癌 vs 非鳞癌R 2:1PD或108周随访N=466PD或108周背景：西米普利单抗（一种高亲和力、全人源抗PD-1）被批准单药用于一线治疗PD-L150%的晚期NSCLC（EMPOWER-Lung 1研究1）研究终点主要终点：OS关键次要终点：PFS和ORR额外次要终点：DOR、BOR、安全性和PRO方案预先设计2次期中分析，本次展示的是第二次期中分析（2021年6月14日）1.Sezer A et al.Lancet 2021；397:592-604.患者不适合进行明确的放化疗；患者必须在神经功能上恢复到基线水平（除与中枢神经系统治疗相关的残留体征或症状外）；对于非鳞NSCLC，初始治疗接受指定的包含培美曲塞的方案的患者，必须采用培美曲塞进行维持治疗；ALK，间变性淋巴瘤激酶基因；BOR，最佳总缓解；CNS，中枢神经系统；DOR，缓解持续时间；ECOG PS，东部肿瘤合作组体力状态评分；EGFR，表皮生长因子受体；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PD，疾病进展；PFS，无进展生存期；PRO，患者报告结局；Q3W，每 3 周；R，随机化；ROSI,c-ros 癌基因 1研究设计OS西米普利单抗+化疗安慰剂+化疗西米普利单抗+化疗安慰剂+化疗中位随访时间（范围）：16.4（8.5-24.0）数据截止日期：2021年6月14日PFS西米普利单抗+化疗西米普利单抗+化疗安慰剂+化疗安慰剂+化疗中位随访时间（范围）：16.4（8.5-24.0）数据截止日期：2021年6月14日Chemo,化疗；Cl,置信区间；HR,风险比；PFS,无进展生存期.肿瘤缓解与DOR西米普利单抗+化疗安慰剂+化疗安慰剂+化疗西米普利单抗+化疗西米普利单抗+化疗安慰剂+化疗客观缓解的患者数据截止日期：2021年6月14日Chemo,化疗；Cl,置信区间，CR，完全缓解；DOR：缓解持续时间；NE，不可评估；NO.，数量；ORR，客观缓解率；PR，部分缓解安全性及PRO总结数据截止日期：2021年6月14日G根据申办方确认的条目列表AE,不良事件；chemo，化疗；GHS，整体健康状态，HR，风险比；PRO，患者报告结局；QoL，生活质量GHS/QoL HR,0.78(95%Cl,0.51-1.19);P=0.248和疼痛症状HR,0.39(95%Cl,0.26-0.60);p0.0001发生明确临床意义恶化的时间延迟；与基线相比，GHS/QoL 0.61(95%Cl，-2.23，3.45)P=0.673和疼痛症状-4.98(95%Cl，-8.36，-1.60)；P=0.004有了整体的改善。RATIONALE 307研究：替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗吸烟和不吸烟的鳞状非小细胞肺癌患者吸烟是成人患肺癌的首要危险因素，吸烟者患肺癌的风险比不吸烟者高出30倍1，2。替雷利珠单抗是一种对程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)受体具有高度亲和力的单克隆抗体，能最大限度地减少 Fc 受体与巨噬细胞的结合，从而消除抗体依赖性吞噬作用、T 细胞清除机制和抗 PD-1 治疗的潜在耐药性3，4。RATIONALE 307研究(NCT03594747)的主要结果显示，与单纯化疗相比，在晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌一线治疗中，替雷利珠单抗联合化疗可显著提高PFS，并具有可控的安全性和耐受性5。该研究报告了III期RATIONALE 307研究中吸烟者和不吸烟者的亚组分析结果。1.Walser T,et al.Proc Am Thorac Soc 2008;5(8):811815。2.Youlden DR,Cramb SM,Baade PD.The International Epidemiology ofLung Cancer:geographical distribution and secular trends.J Thorac Oncol 2008;3(8):819-31。3.Dahan R,et al.Cancer Cell2015;28(3):285295。4.Zhang T,et al.Cancer Immunol Immunother 2018;67:107990。5.Wang J,et al.JAMA Oncol 2021.doi:10.1001/jamaoncol.2021.0366.Online ahead of print。6.Wang J,et al.JAMA Oncol 2021.doi:10.1001/jamaoncol.2021.0366.Onlineahead of print.Supplement 1结果在2018年7月至2019年12月期间，360例年龄在34-74岁的患者被随机分入替雷利珠单抗组联合紫杉醇+卡铂(Arm A)(n=120)、替雷利珠单抗组联合白蛋白紫杉醇+卡铂(Arm B)(n=119)或紫杉醇+卡铂组(Arm C)(n=121)3。中位年龄为62.0岁，330例(91.7%)为男性。大部分患者为既往吸烟者(63.6%)，20.0%为目前吸烟者，16.4%患者从不吸烟。66.1%为IV期疾病33.9%为IIIB期(表1)。数据截止2019年12月6日，共有129例患者仍在接受治疗，其中108例(83.7%)患者为吸烟者，21例(16.3%)患者为不吸烟者：3.Dahan R,et al.Cancer Cell 2015;28(3):285295患者基本信息-吸烟者中断治疗的最常见原因是完成化疗(22.3%)和病情进展(18.9%)；-不吸烟者中断治疗的最常见原因是完成化疗(25.4%)和疾病进展(20.3%)。PFS结果数据截止日期:2019年12月6日；CI，置信区间；IRC，独立审查委员会；ITT，意向性治疗；NE，不可评估；PFS,无进展生存期ORR和DoR结果不吸烟者吸烟者ORR，n（%）中位DoR，月，中位值（95%CI）HR（95%CI）95%CI优势比(95%CI)ORR差异，%(95%CI)数据截止日期:2019年12月9日；CI，置信区间；DoR，缓解持续时间；HR，风险比；IRC，独立审查委员会；ITT，意向性治疗；NE，不可评估；ORR，客观缓解率；nab,纳米颗粒白蛋白结合型；PC，紫杉醇+卡铂；TIS，替雷利珠单抗表2.IRC评估的吸烟者和不吸烟者的疾病缓解和DoR（ITT分析集）表3.吸烟者和不吸烟者TEAEs的总结(安全性分析集)数据截止日期:2019年12月6日；nab，纳米颗粒白蛋白结合型；PC，紫杉醇+卡铂，TEAE：治疗期间出现的不良事件；TIS，替雷利珠单抗；TRAE，治疗相关不良事件1次TEAE的患者数1次TRAE的患者数3级严重的3级严重的导致治疗中断3级严重的导致死亡导致死亡吸烟者不吸烟者安全性结果吸烟者或非吸烟者中，替雷利珠单抗联合化疗和单纯化疗的安全性与总体患者人群一致(表3)3无论是否吸烟，大多数患者经历1次治疗期间出现的不良事件(TEAE)。在吸烟者中，A组和B组3级的TEAE分别为90.6%和85.8%，C组的87.2%在不吸烟者中，A组和B组3级的TEAE分别为79.2%和91.7%，C组的69.6%3.Dahan R,et al.Cancer Cell 2015;28(3):285295。数据截止日期:2019年12月6日；nab，纳米颗粒白蛋白结合型；PC，紫杉醇+卡铂；TIS，替雷利珠单抗；TRAE，治疗相关不良事件表4.吸烟者和非吸烟者的TRAE(20%)(安全分析集)任意级别3级任意级别3级任意级别3级任意级别3级任意级别3级任意级别3级吸烟者不吸烟者贫血脱发1例TREA患者白细胞减少症中性粒细胞减少症中性粒细胞计数减少白细胞计数减少丙氨酸转氨酶升高血小板减少症天冬氨酸转氨酶升高血胆红素升高皮疹纳差低钾血症主要的不良事件，n（%）-所有治疗组中发生率20%的治疗相关不良事件(TRAEs)列于表4。-对于吸烟者，A 组 30 例(31.3%)患者、B 组 34(32.1%)例患者报告了经证实的免疫介导的TEAEs，对于不吸烟者A 组 7 例(29.2%)患者、B 组 1 例(8.3%)报告了经证实的免疫介导的TEAEs：大多数为轻度或中度，并没有导致任何治疗药物的中断；对于吸烟者，任意级别最常见的免疫介导的TEAE是甲状腺功能减退(A组中有11例患者11.5%，B组14 例13.2%）；对于不吸烟者，任意级别最常见的免疫介导的TEAE是皮疹(A组中有3例患者12.5%，B组0 例0.0%）。安全性结果总结与展望 随着免疫治疗、靶向治疗等不断发展，双免治疗、免疫联合化疗、靶向联合化疗等联合治疗方法全面开花；联合治疗方法在增加患者临床获益的同时，也发现了一系列问题，如耐药、增毒等，有待进一步探索；临床可选择方法增多，基于精准检测的精准治疗成为趋势。感谢聆听！