STP-FX-011-00检验数据引用风险评估报告.doc

STP-FX-011-00检验数据引用风险评估报告 湖北新峰制药有限公司文件编号：STP-FX-011-00湖北新峰制药有限公司GMP管理文件文件标题检验数据引用风险评估报告版本号00文件编码STP-FX-011-00共12页起草部门起 草 人审 核 人批 准 人质 管 部起草日期审核日期批准日期颁发部门质管部执行日期 分发部门质管部、生产部、检验室变更原因及目的：新订检验数据引用风险评估报告一、目的：建立一个检验数据引用的质量风险评估报告，为检验数据引用的风险管理提供指导和参考，并为检验数据引用质量风险管理提供通用性的文件范例。二、适用范围：适用于检验数据引用的风险管理。三、职责：质管部负责组织和实施质量风险管理，检验室负责本规程的具体实施。四、正文：1.概述湖北新峰制药有限公司质管部检验室设置有理化室、仪器室、称量室、试剂库、标准品库、高温室、液相室、气相室、原吸室、微生物检测室等功能间；根据目前公司生产经营品种，检验室购置了相应试剂、标准物质、检验仪器等，能满足公司经营品种的检验。按照药品生产质量管理规范（2010版）及中药饮片附录要求：“中药材和中药饮片应按法定标准进行检验。如中药材、中间产品、待包装产品的检验结果用于中药饮片的质量评价，应经过评估，并制定与中药饮片质量标准相适应的中药材、中间产品质量标准，引用的检验结果应在中药饮片检验报告中注明。”我公司存在部分品种成品检验结果引用原料、中间产品或待包装产品检验结果情况。为最大限度降低引用结果风险并达到可接受水平，以确保检验报告的准确性。根据质量风险管理规程规定，现对原料、中间产品、待包装产品检验结果的引用进行质量风险分析与评估，并制定切实、有效的纠正及预防措施。2.风险分析与评估的方法、目的及内容2.1本次风险识别为事前识别；2.2分析检验结果引用时可能发生的质量风险；2.3根据定量分析方法评估及确定风险等级（执行质量风险管理规程）；2.4根据风险评估的结果确定验证的活动范围及深度；2.5制定降低质量风险的纠正与预防措施；2.6使质量风险降低到可以接受的水平。3.风险评估范围本次评估包括对原料、中间产品、待包装产品检验结果引用于成品检验结果进行风险评估，其它与本风险无关的不在此次风险评估范围内。4.风险评估小组姓名部门职务组内职务签名日期甘海波质管部质量副总经理组长贺铖生产部生产副总经理组员陈利民质管部QC主任组员陈燕质管部QC组员罗郧质管部QC组员索连风质管部QA组员李峰勤质管部QA组员5.评估依据5.1药品生产质量管理规范2010版5.2质量风险管理规程SMP-ZB-018 -005.3质量风险管理操作规程STP-ZB-017-006.加工方法及检验项目6.1各种类别中药材可引用的品种和质量指标说明(举例)类别饮片品种举例生产工可引用的质注意事项艺要求量指标百合、巴戟天、川贝母、穿破石(片)、大黄(片)、地榆(片)、1.净制1.当饮片与1.当部分药材的加工工艺允许产地葛根(片)、干姜(片)、狗脊(片)、黄芪(片)、虎杖(片)、(仅限于药材指标相同时包含净制和切制两初加工的何首乌(片或块)、红木香、金果榄、苦参、老尾漆、绵萆薢、猫挑选、筛同时可引种时，仅净制工艺(仅限根及根茎人参、片姜黄、三棱、三萘、山药、商陆(片)、天花粉、天麻、选等，不用，且原药于挑选、筛选等，不含水类天葵子、藤梨根、土茯苓、薤白、野葡萄根、浙贝母、紫草(新疆含水洗材检验结果洗和干燥等可能影响有软紫草，干切)、珠子参等和干燥数据符合饮效成分变化的操作)和干等可能片项目指标切工艺适合引用操作，如允许产地紫苏梗、益母草、茵陈(干切)、香薷(干切)、垂盆草(干切)、广金初加工的钱草(干切)、麻黄(干切)、鹿衔草(干切)、鸡眼草(干切)、锁阳、影响有规定的；(生)鸡内金生产工艺含有效成分清洗和干燥，因此该品种草类肉苁蓉、淡竹叶(干切)等2.中间产品梅花、玫瑰花、月季花、扁豆花、辛夷、旋覆花、木槿花、合欢变化的不得进行引用；花类花、野菊花、凌霄花、槐花、葛花、芫花、玉米须、代代花、鸡操作)或待包产品2.净选后中间产品中控水冠花(干切)、佛手花、密蒙花、莲须、款冬花、西红花、金银花、因中控检查分检查合格的，药材检验2.切制水分不合格结果可直接引用至饮片；红花、菊花、山银花、厚朴花、蒲黄、丁香、谷精草(干切)等(仅限干的，在经过若中控检查水分不合格覆盆子、青葙子、刀豆、芥子、蛇床子、青蒿子、苍耳子、地肤切)子、冬瓜子、急性子、大豆黄卷、淡豆豉、白扁豆、赤小豆、浮干燥处理的，在经过干燥处理后，小麦、薏苡仁、火麻仁、南鹤虱、车前子、葶苈子、鸦胆子、韭后，至少水至少水分、含量等指标不菜子、苘麻子、使君子、小茴香、马兜铃、芡实、蒺藜、亚麻子、分、含量等得直接引用。3.经过干切处理的，至少果实、种茺蔚子、牵牛子、豆蔻、吴茱萸、黄荆子、天竹子、桃仁、荜澄指标不得直子类茄、山楂(片)、瘪桃干、白果、川楝子(干切)、蔓荆子、楮实子、接引用至饮性状、杂质限度、灰分等片；指标不得直接引用；若干娑罗子、苦杏仁、郁李仁、柏子仁、八角茴香、佛手(干切)、花切后中间产品中控水分椒、木蝴蝶、补骨脂、荔枝核、砂仁、六轴子、山萸肉、五味子、3.经干切后红豆蔻、豆蔻、连翘、罗汉果、栀子、枸杞子、胡椒、荜茇、秫检查不合格的，在经过干米、花椒目、酸枣仁、夏枯草、丝瓜络(干切)、母丁香、橘红等的中间产品燥处理后，至少水分、含或待包产量等指标不得直接引用。叶类罗布麻叶、功劳叶(干切)、侧柏叶、枸骨叶、桑叶、艾叶、番泻品，至少性4.类似大血藤等品种，规叶、银杏叶等状、杂质限定产地切段后再切厚片，允许产地钩藤、首乌藤、天仙藤(干切)、青风藤、桑枝、大血藤(段)*、鸡度、灰分等如果其片形满足企业规血藤、降香(干切)、桂枝、苏木(干切)、川木通、桑寄生、鬼箭羽、初加工的指标不得直格要求的，企业不需再切皂角刺、雷公藤(黄藤)、槲寄生、竹茹(干切)、檀香(干切)、灯芯茎木树脂接引用至饮制加工的可以引用，如果草(干切)、通草(干切)、小通草(干切)、乳香(破碎)、没药(破碎)、类片。企业需要再加工的(干切琥珀(破碎)、血竭(破碎)、阿魏(破碎)、安息香等除外)则不得直接引用。皮类橘络等5.类似琥珀等品种需要破蜂房(干切)、紫河车(破碎)、九香虫、鹿角霜、蛤蚧(干切)、蕲蛇碎的，如果药材与饮片性动物类(干切)、乌梢蛇(干切)、蛇蜕(干切)、金钱白花蛇、海龙、珍珠母状明显差异的，其至少性(破碎)、蜈蚣*、海马、麝香、阿胶(破碎)等状等指标不得直接引用。菌藻类茯苓、马勃(干切)、银耳、冬虫夏草等6.类似蜈蚣等品种，若按紫石英、青礞石、赭石、硼砂、滑石、滑石粉、炉甘石、磁石、矿石类药典规定工艺进行需焙龙骨、阳起石、石膏、赤石脂等黄后剪段则不得引用，若冰片、海金沙、青黛、五倍子、儿茶、夜明砂、蚕砂、五灵脂、按省中药炮制规范工艺加其他类胆南星、天竺黄、芦荟(破碎)、稻芽、麦芽、谷芽、红曲等工的可引用。6.2加工方法、检验项目分析。6.2.1普通饮片的加工方法主要为净制、切制、蒸、炒、炙、煅等方法。检验项目主要分定性鉴别类指标、检查项类指标和有效成分类指标。定性鉴别类指标主要有显微、薄层、理化类项目。检查项类指标主要有杂质、水分、总灰分、酸不溶性灰分、二氧化硫、农残、重金属等项目。有效成分类指标主要有浸出物、挥发油、含量等类指标。6.2.2直接口服饮片的加工方法为粉碎和净制。检验项目主要分定性鉴别：显微、薄层；检查项指标主要有：总灰分、酸不溶性灰分、粒度、微生物限度；有效成分类指标主要有：浸出物、含量。6.2.3物料类别主要分为：原料、中间产品、待包装产品及成品。部分物料不同类别的检验项目相同。7.质量风险项目分析及等级确定7.1本次风险项目分析采取鱼骨头分析法进行，主要从人、机、物、法、环五方面分析出产品共线生产过程中可能存在的所有风险因素，如下图：降温、除湿效果差防虫、鼠效果差无防污染、交叉污染措施厂房文件人员无检验结果引用管理规程引用结果无追溯性无样品检验管理规程专业技能不足引用结果未按照规定进行设备物料设备、器皿清洗消毒不彻底设备产生高温、高湿环境设备无隔离措施或不能有效隔离物料储存期限无规定物料加工过程发生化学反应物料加工周期过长直接口服车间未达到相应洁净环境风险因素鱼骨分析图7.2对上述各方面影响因素进行评估，分析每种因素的潜在危害对产品质量出现的可能性、危害的严重程度和能检测到它们的能力，本次评估采用定量分析的方法进行分析。分别对严重程度（S）、发生的频率(P)、可发现性(D)进行分值计量，并将三个定量分值相乘，计算出风险值(RPN)，根据风险顺序值确定其风险等级。定量分值描述如下表：1）严重程度（S）符号分值定量描述定性描述S11很轻微对产品质量目标产生非常微小的影响。 S22轻度对产品质量目标产生微小的影响。S33严重对产品质量目标产生中度的、实际或潜在的负面的影响。S44很严重对产品质量目标产生重大的、实际或潜在的负面的影响。S55非常严重对产品质量目标产生非常重大的、实际或潜在的负面的影响。2）发生的频率（P）符号分值发生概率概率的定性描述P55很高几乎不可避免，经常发生，如每天1次。P44高时常发生，如每周1次。P33中偶尔发生，但不占有大的比例，如：少于每月一次。P22低有轻度发生的可能，如：少于半年1次。P11很低几乎不可能发生，如：每年最多1次。3）可检测性(D)符号分值可检测性参照说明D55很低很可能检测不出来，风险不容易被发现。D44低有可能检测不出来，必须通过取样等手段才能发现。D33中可能检测出来，定期检查可以发现。D22高有良好的手段可以检测，能够很快被发现。D11很高几乎可以肯定地检测出来，可以随时发现。4）风险控制等级风险值（RPN）=严重性(S)发生的可能性(P)可检测性(D)，根据风险评估值可以判定风险控制的级别：RPN（1125）风险等级管理说明R8低可接受的风险，无需主动采取措施或采取较简单纠正措施即可。88，必须采取措施。R56高关键性风险，必须采取措纠正与预防措施降低风险至R8。根据上述分析方法对评估出来的风险因素按照相应的失败模式计算出风险级别并判定，结果如下表：序号项目影响严重程度（S）发生频率（P）可发现性（D）风险评估SPD风险等级1厂房未设置除尘、排湿降温措施。直接导致药品吸潮、污染和交叉污染。55125中2厂房防虫鼠害等措施不全。容易导致药品污染和交叉污染。53345中3无防污染交叉污染措施。容易导致药品污染、混淆。53345中4直接口服车间未达到相应洁净环境容易导致药品污染。53345中5未制定检验结果引用管理规程容易导致结果引用混乱。55125中6引用结果无法追溯。容易导致检验结果无法查证。54240中7样品检验管理规程缺失。容易导致药品结果不准，样品检验产生差错混淆。45348高8检验人员专业技能不足。检验人员技能缺失，导致检验结果差错。55375高9检验人员不按要求操作。容易导致化验过程中出现操作错误，影响检验结果。54460高10检验人员未按照要求引用。导致不适合引用的结果被引用53230中11物料储存期限过长。导致药品储存过成质量不合格。53380高12物料加工周期长导致物料加工过程中存放质量发生变化。52220中13物料加工过程中发生化学反应。导致成品含量等相关指标发生变化。545100高14设备、容器具清洁不彻底。导致药品生产中被污染和交叉污染。52330中15洁净区设备、容器具清洁消毒不彻底导致直接口服饮片最终成品微生物限度超标545100高16同一区域内有数条包装线同时进行包装，无有效隔离措施。导致药品混淆、差错、污染和交叉污染。52110中17设备运行时产生高温、高湿。导致药品含量类指标发生变化554100高对上述风险评估分值及级别按照是否可接受、是否合理可行、是否不容许的范围进行分类，各范围内风险因素分别按照下述规定采取不同措施进行纠正与预防：可接受范围RPN8该区域内，风险是可以接受的，可以继续生产，不需要主动采取风险控制，或只需进一步强化和规范生产操作管理，对存在的问题按照纠正措施及时予以纠正。合理可行范围8RPN56该区域内，应先考虑接受风险的受益和进一步降低的可行性，然后，对风险与受益进行比较，如果受益超过风险，则风险是可接受的；如果受益小于风险，则风险是不可接受的。在采取措施能够控制风险发生可能性的同时，可以继续生产，要加强培训与沟通，加强生产过程中的监控管理，立即查明原因，采取措施进行整改。任何风险都应降到可行的最低水平。不容许范围RPN56该区域内，风险如果不能予以降低，则判断的结论为不容许。在采取措施消除或降低风险前，不得进行药品生产的任何操作，必须深入调查，查明原因，建立纠正措施，进行整改。并且建立长期预防措施。对纠正与预防措施要进行评估其有效性。8.纠正与预防措施及采取措施后的风险分析针对上述风险控制范围、各风险因素采取相应的纠正与预防措施及采取措施后的风险分析如下表：22序号项目风险等级纠正或预防措施责任人采取纠正或预防措施后分析是否可接受备注（相关文件及记录）严重程度发生频率可发现性风险评估风险等级1厂房未设置除尘、排湿降温措施。中根据厂房设计要求，在产尘房间装除尘设施，产湿房间设置除湿设施张雷5115低是厂房设施确认报告2厂房防虫鼠害等措施不全。中根据实际情况在人流、物流通道口、窗户等与外界直接连通的地方及仓库合理安装或配备灭蝇灯、纱窗、挡鼠板、捕鼠工具等设施，确保防虫鼠害效果。贺铖5115低是厂房设施确认报告3无防污染交叉污染措施。中功能间布局合理，人流与物流严格分开；保证各功能间面积，并设置相应区域标示；建立生产状态标识的使用及管理规程。贺铖4218低是厂房设施确认报告、状态标识管理规程4直接口服车间未达到相应洁净环境中洁净车间聘请有洁净车间设计经验单位施工，建立洁净室环境监测管理规程。贺铖4218低是洁净车间空气净化系统确认、洁净室环境监测管理规程5未制定数据结果引用管理规程中制定检验数据引用管理规程。甘海波5115低是检验数据引用管理规程6引用结果无法追溯。中引用结果均应在检验报告中标示清楚陈利民5111低是检验数据引用管理规程7样品检验管理规程缺失。高制定样品检验管理规程，并严格执行陈利民4111低是样品检验管理规程8检验人员专业技能不足。高检验人员开展相应检验技能培训，并定期考核，发放上岗证。陈利民4128低是人员培训管理规程9检验人员不按要求操作。高制定QC岗位职责和检验室管理规定，并加强对化验结果的考核。陈利民4128低是QC岗位职责、检验室管理规程10检验人员未按照要求引用。中人员培训，对检验结果实行复核管理。陈利民5115低是检验数据引用管理规程11物料储存期限过长。高制定物料储存有效期，产品验收贮存管理规程甘海波4128低是产品验收贮存管理规程12物料加工周期长中制定中间产品有效期及产品验收贮存管理规程甘海波4128低是产品验收贮存管理规程13物料加工过程中发生化学反应。高制定检验数据引用管理规程，对于生产中发生化学反应及用水和辅料处理过的物料均不能进行结果引用甘海波5115低是检验数据引用管理规程14设备、容器具清洁不彻底。中制定容器具清洗标准操作规程，并加强对人员的管理。贺铖4218低是生产用具、容器清洁标准操作规程15洁净区设备、容器具清洁消毒不彻底高建立洁净区工具清洁消毒管理规程，并加强对人员的管理。贺铖4218低是洁具清洁标准操作规程16同一区域内有数条包装线同时进行包装，无有效隔离措施。中建立生产过程管理规程，并严格执行。甘海波4114低是生产过程管理规程17设备运行时产生高温、高湿。高制定数据结果引用管理规程，对于产生高温高湿设备加工物料，除鉴别项外，均不引用甘海波4114低是检验数据引用管理规程 湖北新峰制药有限公司文件编号：STP-FX-001-009.关于引用相关检验项目结果说明公司目前生产中药饮片主要为净制、切制、炒制、制炭、炙制、煅制、蒸制、煮制、燀制、水飞（含毒性饮片、直接口服饮片）。存在原药材、中间产品、待包装产品检验结果用于成品检验结果的情况及大包装成品检验结果用于小包装成品情况。通过风险评估分析，对引用结果作以下说明：1、 原药材在生产加工至成品的过程中只经净制、筛选、风选等工序，其性状不发生任何改变，物理、化学特性、有效成分均不产生任何变化。该类品种原药材除“杂质检查”外其他项目检验数据均可直接用于成品检验报告中。2、 经过干切、破碎等处理的品种，其化学特性、有效成分均不产生任何变化。该类品种原药材除“性状”外其他项目检验数据均可直接用于成品检验报告中。3、中药材的安全性指标如二氧化硫、农药残留、重金属及有害元素在生产加工过程中不产生增长性变化，此类检查项目原药材检验结果均可直接用于评价其饮片质量，无需再做检测。4、直接口服饮片的生产环境为D级净化车间，内包装材料为复合膜袋，具有良好的密封性，能有效防止微生物污染，内包装工序完成后的中间产品微生物不再发生变化，该中间产品的微生物限度检验结果可引用为成品检验报告中的微生物限度检测项目结果。 5、某些经大包装后的成品，进行分包装，在贮存有效期范围内，其物理、化学特性及有效成分不会产生改变，该类产品的大包装成品检验结果可以直接引用于小包装成品。10.支持性文件序号文件序号文件1厂房设施确认报告8生产用具、容器清洁标准操作规程2状态标示管理规程9洁具清洁标准操作规程3洁净车间空气净化系统确认10QC岗位职责4洁净室环境监测管理规程11生产过程管理规程5检验数据引用管理规程12检验室管理规程6样品检验管理规程13产品验收贮存管理规程7人员培训管理规程11.结论 通过以上对公司经营品种检验项目的统计，并对厂房、文件、人员、设备、物料等对物料相应检测项目结果影响的特点进行逐一分析，确定了结果引用存在的风险因素，并对各风险因素等级进行了评估，针对不同的风险及等级采取了确认、验证、制定管理制度、培训人员、现场检查、日常监测、检验室管理等不同纠正或预防措施，并对采取措施后的风险因素等级进行了重新评估，评估结果表明所有的风险因素等级均降低到最低水平，并在可接受范围内，能有效防止结果引用产生的风险，符合GMP管理要求。但本次风险分析中涉及到的部分质量风险因素可能会经常发生变化，在后期需要持续跟进，随时关注变化的质量风险。第 24 页