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核酸药物市场产业现状与未来发展报告Current Perspective And Future Development on Nucleic Acid Drugs Market Report二零二二 年 五 月弗若斯特沙利文咨询（中国）2专家引言核酸药物作为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物，发展势头迅猛。无论是诺贝尔奖加持的siRNA药物，还是在全球新冠疫情中发挥核心作用的mRNA疫苗，都是生物医药投资的重点、医药企业研发的热点，也是大众关注的焦点，必将在未来的人类健康事业中继续起到应对重大疾病的重要作用。但各类专业人士或者公众的普遍关注，却未必能掌握这一领域最准确、最关键的信息。沙利文公开发布的核酸药物市场产业现状与未来发展报告，从权威的角度，准确分析了当前核酸药物的市场前景、产业化过程中的关键技术、在这一领域的从业企业及各自的优势等，为每一位关注核酸药物行业发展的人士，提供了解读这一行业的契机。圣诺医药创始人、CEO、董事会主席、董事长 陆阳博士核酸类药物发展可以追溯到上世纪50年代，过去几十年，整个领域历经风雨，发展步步艰辛。2006年诺奖花落小核酸（siRNA），2018年全球首款siRNA药物获批，2020年底首款mRNA疫苗获批上市，过去两年为新冠疫情防控提供了最重要的武器，让世人看到核酸类药物的巨大潜力。核酸药物研发速度极快，靶向性高，有望突破传统药物无法解决的“不可成药”的靶点。与此同时，核酸药物的研发及工艺壁垒高，药物于免疫系统的作用机理尚未完全清晰，递送和专利修饰保护极其复杂。当前，核酸类药物领域进入空前蓬勃发展的历史时期，希望此篇报告能剥茧抽丝，深入浅出的为大家描述核酸药物的发展前景及面临的技术难题，成为科研工作领域和生物医药专业投资的重要参考资料。艾博生物创始人兼首席执行官 英博博士随着生命科学及生物技术的不断创新与突破，生物医药产业迎来高速发展，成为拉动经济发展的强劲引擎。每一项新技术从发现到临床应用，需要经历10-20年甚至更长时间的试错、改进、发展及验证，才能最后获准上市销售。mRNA从1961年被发现到2021年首个mRNA疫苗获批上市经历了整整60年，RNAi从1998年被发现到2018年第一个siRNA药物批准上市经历了20年。现如今，核酸药物成为了继小分子化学药和抗体药物之后的新一代治疗药物，一个核酸药物的新时代已来临。分析了核酸药物行业发展现状、行业特点及治疗领域，深度解析了竞争态势、面临挑战及发展趋势，将有力推动中国核酸药物行业的发展。呼吸疾病国家重点实验室研究员、阿格纳生物制药有限公司董事长 张必良博士经过三十余年的艰苦探索，以Inclisiran为代表的核酸药物终于在2018年以后进入收获期，并开始一代颠覆性药物攻城掠地的征程，而一场Covid-19疫情，却催生了mRNA疫苗类核酸品种更大规模的骤然兴起。这两个事件都展示了核酸药物相对于其他既有药物在开发、生产和治疗模式方面的巨大优势，昭示了核酸药物作为现代制药第三次浪潮的到来。从mRNA疫苗人们已经看到了核酸药物的爆发力，以siRNA为代表的小核酸药物在未来的发展势头和战略纵深更将远远超过RNA疫苗。可喜的是，核酸药物的发展，近来在中国也开始形成燎原之势。在这一前沿产业领域，中国有机会从与世界领先水平跟跑、到并跑、和局部领跑，成为中国创新药领域现代化和国际化的一个亮点。瑞博生物创始人、董事长 梁子才博士新冠疫情使得mRNA疫苗受到全球密切关注，数亿剂mRNA新冠疫苗的接种验证了其效力，同时也使得整体核酸药物研发热度再度升高。核酸药物适用的靶点丰富、特异性强，能够从源头对疾病进行干预。目前全球已有数十款核酸药物上市，并取得了积极的市场反馈，核酸药物行业发展方兴未艾。核酸药物市场产业现状与未来发展报告梳理了核酸药物行业的发展历程、分析了上市药物及在研管线、着眼于核酸药物关键研发技术、洞察行业未来发展趋势，为有意布局核酸药物的企业和投资者提供思路上的参考。沙利文全球合伙人兼大中华区总裁 王昕博士3沙利文市场研读|2022/05摘要沙利文谨此发布核酸药物产业发展报告，本报告对核酸药物的技术突破、市场规模、临床进展和重点公司进行了梳理，旨在分析核酸药物行业发展现状、行业特点、治疗领域、驱动因素及发展趋势，并聚焦中国核酸药物行业市场竞争态势，反映该市场领袖梯队企业的差异化竞争优势。核酸药物具有独特优势，应用前景广阔核酸药物是一种从基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法，作用于蛋白质合成上游。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强、治疗领域广泛和长效性等优点，目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。核酸药物重磅产品的上市，掀起研发浪潮近年来，核酸药物迎来快速发展，上市药物数量逐年递增。目前，获批上市的核酸药物共 16 款，包括 14 款小核酸药物（其中 3 款已退市）和 2 款mRNA疫苗。小核酸药物和mRNA疫苗商业化的成功，推动核酸药物研发浪潮，全球及中国小核酸药物临床适应症主要包括肝病、代谢类疾病、遗传疾病及肿瘤等，全球mRNA药物临床应用于遗传病、肿瘤以及感染性疾病，而国内mRNA临床研发集中在新冠疫苗，未来适应症拓展空间较大。递送系统等关键技术的创新，推动行业发展递送系统技术是保证核酸药物的有效性和安全性的关键，其在保护RNA结构、增强靶向能力、降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。在进入临床阶段的管线中，GalNAc共轭连接递送系统凭借其针对肝部优异的靶向性能，在小核酸药物中占据主导地位；脂质纳米颗粒（LNP）则是mRNA药物中最常见的递送系统。中国核酸药物行业未来可期(1)核酸药物可突破小分子药物和抗体药物靶点蛋白成药性的限制，具有独特优势；(2)适应症领域不断拓展，小核酸药物从遗传病向慢性疾病领域拓展，mRNA药物从预防性传染性疫苗向肿瘤治疗性疫苗、蛋白替代疗法拓展；(3)核酸药物潜在适应症患者众多，存在巨大未满足临床需求；(4)技术创新，政策利好以及资本活跃，助力中国核酸药物行业蓬勃发展。4沙利文市场研读|2022/05目录核酸药物定义及分类-07小核酸药物治疗原理RNAi 药物及ASO 药物-08核酸适配体及其他-09mRNA产品治疗原理-10小核酸药物的应用前景-11mRNA疗法的应用前景-12小核酸药物发展历程-13mRNA疗法发展历程-14核酸药物近年重大交易案例-15第一章 核酸药物概览及市场前景全球已上市核酸药物概览-17全球已上市核酸药物分析-18全球小核酸药物临床进展分析-19中国小核酸药物临床进展分析-21全球mRNA药物临床进展分析-22中国mRNA药物临床进展分析-23核酸药物市场规模-24第二章 核酸药物行业发展现状小核酸药物研发挑战-27mRNA研发挑战-28小核酸药物研发技术-29mRNA研发技术-30第三章 核酸药物关键研发技术与挑战5沙利文市场研读|2022/05目录小核酸药物产业链-35mRNA药物产业链-36核酸药物市场发展趋势-37mRNA药物市场发展趋势-38第四章 核酸药物产业链及发展趋势国外核酸药物公司介绍-40国内核酸药物公司介绍-46第五章 国内外核酸药物公司介绍法律声明-55致谢-56核酸药物递送系统技术分析-316沙利文市场研读|2022/05核酸药物产业发展报告核酸药物概览及市场前景7沙利文市场研读|2022/05核酸药物定义核酸是所有生命体遗传信息的载体，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）两大类。随着分子生物学的发展，人们发现除编码蛋白质的核酸序列外，还大量存在非编码序列对人体的生命活动发挥着重要的调控作用，如启动子、增强子、核酶、miRNA等。利用核酸分子的翻译或调控功能，作为干预疾病的药物，即为核酸药物。因此，与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物能够从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足，具有“治标治本”的特点。此外，核酸药物具有治疗效率高、药物毒性低、特异性强等优点，目前在治疗代谢性疾病、遗传疾病、癌症、预防感染性疾病等领域具有巨大潜力。核酸药物分类核酸药物可主要分为小核酸药物和mRNA两大类。小核酸药物主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）和转运RNA（tRNA）碎片。mRNA产品可分为mRNA疫苗和mRNA药物。核酸药物定义及分类mRNA小核酸药物mRNA疫苗mRNA药物ASO 单链DNA或修饰RNA寡核苷酸调节靶RNA功能RNAisiRNA可诱导基因沉默miRNA可调节mRNA的翻译过程利用三维结构和配体蛋白特异性结合其它saRNA可激活基因表达tRNA碎片、sgRNA,U1 snRNA等直接翻译含有编码抗原蛋白的mRNA可作为蛋白质补充或替代疗法核酸药物适配体图 2：核酸药物分类抗体药物可靶向致病相关细胞蛋白或信号通路的药物，能在目标部位蓄积或释放有效成分 较小分子药物蛋白亲和性更强 可成药性的靶点蛋白数量有限、生产成本高、注射给药、作用位点仅为胞外或细胞表面 易生产、可口服给药 特异性较弱、靶点蛋白数量有限小分子药物最常见的疾病治疗药物，通常包括作用于细胞周期、酶、离子通道等的小分子化合物核酸药物将外源核酸药物导入靶细胞，以沉默或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，达到治疗目的 在转录水平上实现对疾病的治疗，不受不可成药蛋白的制约、治疗效率高、特异性强、作用位点多 需结合先进的药物递送系统，实现靶向性，提升药物的安全性图 1：治疗药物的演变趋势8沙利文市场研读|2022/05小核酸药物治疗原理RNAi 药物与 ASO 药物小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，目前小核酸药物主要包括 RNAi 药物和 ASO 药物，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。RNAi 药物ASO 药物机体内源的RNAi 的主要机制是长双链RNA被剪切为短双链RNA 后，与蛋白质结合形成 siRNA 诱导干扰复合体（RISC），短链RNA的正义链降解后，RISC再与特定mRNA结合，使mRNA降解，最终沉默相应基因的表达。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括：siRNA、miRNA 和 piRNA等。ASO是指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。对ASO进行某些特定的化学修饰后，ASO药物通过一定方式进入细胞，能够特异性地调控靶基因的表达。图5：主要小核酸药物对比siRNAASO长度组成1825 个核苷酸，双链1530 个核苷酸，单链作用机制siRNA在解旋酶作用下生成正义链和反义链。反义链与多蛋白组分形成RISC，RISC中保留的反义链与靶基因的mRNA 特异地完全互补，同时RISC具有核酸酶活性，能将靶基因的mRNA切割降解，抑制靶基因的表达。与mRNA特异性的互补结合，抑制该mRNA的翻译或引起mRNA的降解，调控基因信息表达，调节蛋白的表达及细胞的生长、分化等，起到治疗疾病的作用。与Pre-mRNA等结合影响其剪切也是ASO的一种作用机制。优势高特异性、高活性，一般比ASO活性高 3-5 倍低免疫原性合成方便高特异性合成方便功能多样，调控基因表达，调节基因亚型表达分子量相对siRNA小，递送相比siRNA容易局限性脱靶效应脱靶效应、药效一般比siRNA弱图3：RNAi 药物作用机理细胞核短双链RNARNA诱导沉默复合体(RISC)mRNA 降解/抑制翻译细胞质c反义核苷酸（ASO）核糖核酸酶H(RAase H)mRNA 降解/抑制翻译细胞质图4：ASO 药物作用机理细胞核Pre-mRNA外显子跳跃或增加来源：文献检索，沙利文分析9沙利文市场研读|2022/05小核酸药物治疗原理核酸适配体1990 年，核酸适配体技术正式诞生，与 ASO、RNAi 技术共同作为 20 世纪末的小核酸领域的重要发现。核酸适配体(nucleic acidaptamer)是人工合成的短单链 DNA 或者 RNA 序列，其通过自身的三维构型与其标靶，如蛋白质、细胞、病毒等实现特异性结合。核酸适配体药物的作用主要基于三方面实现：作为抑制剂阻止疾病相关靶标的相关作用；作为激动剂激活目标受体；作为靶向分子载体递送其它药物至目标细胞或组织。核酸适配体药物的合成筛选主要围绕 SELEX 技术（systematic evolution of ligands byexponential enrichment)，主要包含了：结合、分离、重获、放大几个关键步骤。核酸适配体的合成与筛选可基于不同的层面进行：包括纯化蛋白、整个细胞以及活体。图 7：核酸适配体的作用机理图 6：核酸适配体的合成与筛选，基于纯化蛋白层面细胞核通路抑制剂受体激动剂药物靶向载体PCR及体外转录适配体-蛋白质复合体非结合序列洗脱选择性分离结合序列重获RT-PCR及体外转录适配体扩增放大首轮初始RNA文库纯化目标蛋白ssDNA文库第2-N轮筛选纯化目标蛋白测序确定适配体序列其他saRNAsgRNA小激活RNA（small activating RNA）指一段可以激活基因表达的双链RNA，其结构与siRNA相似，但作用不同。它能靶向作用于基因启动子/增强子区域，在转录水平上调基因表达。1969 年，Britten 等发现基因组非编码区转录出的RNA能够激活一类基因的表达，并提出激活RNA的概念；2006 年，saRNA才被李龙承等人正式发现并命名。向导RNA（single guide RNA）为单链RNA，约20 个核苷酸的长度。是CRISPR基因编辑工具的核酸部分。CRISPR/Cas9 是目前最热门的基因编辑工具之一，CRISPR/Cas9 基因编辑系统包括 sgRNA 和 Cas9 核酸酶，sgRNA引导 Cas9（或 Cpf1）核酸酶对特定的基因位点进行双链切割，以实现引入点突变、基因插入或删除等对基因实现定点编辑，从而纠正致病基因或引入有益的基因，达到治疗疾病的目的。tRNA碎片转运 RNA(tRNA)是具有典型的“三叶草”结构的单链RNA，长度一般在7393 个核苷酸，参与蛋白质的翻译。最近的研究表明，tRNA 在某些应激条件下，会产生大量的小分子非编码RNA，它由 pre-和成熟 tRNA 的特异性切割产生，这些 tRNA 被命名为tRNA 衍生片段，即tRNA碎片。不同类型的 tRNA 衍生片段具有多种分子功能。10沙利文市场研读|2022/05mRNA 产品治疗原理mRNA疗法信使RNA（mRNA）是一种单链长核糖核酸，能够传递DNA中的遗传信息，经过翻译合成蛋白质。mRNA进入体内后，可以由自体细胞表达出特定的蛋白质，避免了体外因素影响；可以通过内源表达功能蛋白调节人体免疫系统，并消除包括癌细胞在内的自体威胁。相比于传统治疗，mRNA疗法具有靶向性更强，合成更简单，适应范围更广，可替代蛋白质治疗等多种优势。mRNA疫苗编码抗原序列的mRNA疫苗通过脂质纳米载体等递送平台被引入细胞，然后由人体细胞通过翻译产生抗原，激活免疫反应。与传统疫苗相比，mRNA疫苗通过内源性表达抗原蛋白，可以诱导更为广泛有效的细胞免疫及体液免疫反应，产生更高的保护率。5UTR编码区3UTRPoly(A)5 Cap起始终止图 8：mRNA的 5 个关键结构域5端帽子（5Cap）5端非翻译区（UTR）编码区3端非翻译区多聚A序列（Poly(A)）mRNA药物mRNA不仅可以作为疫苗发挥作用，mRNA药物替代疗法也是主要的mRNA治疗方式之一。通过体外合成mRNA序列，再由递送系统递送到细胞内，向患者注射mRNA可以在病人自己的细胞中启动药物的生产，补偿有缺陷的基因/蛋白质，可以mRNA平台形式转化各种蛋白质药物，如单克隆抗体、酶和细胞因子等，并用来治疗代谢疾病、心脏病和免疫肿瘤学等多种疾病。与重组蛋白或小分子相比，RNA疗法的开发和制造相对简单，成本效益更高。此外，可以轻松修改RNA序列，从而实现RNA治疗的个性化。mRNA同时也可以应用到基因编辑领域，mRNA能够在细胞质中编码像Cas9这样的核酸酶，其优势是表达迅速，且没有基因整合风险。细胞疗法是mRNA的主要疗法之一。从细胞库中获得细胞后，用编码所需蛋白质的mRNA对它们进行离体治疗性修饰，然后将mRNA增强的细胞重新注入患者体内以治疗疾病。目前，有几种使用了mRNA的细胞疗法已进入临床试验。例如，基于 TriMix的免疫疗法（ECI-006），自体细胞疗法CAR-T MCY-M11（MaxCyte）和笛卡尔疗法。mRNA具备预防和治疗多种疾病的潜力，作为突破性的技术平台，有望部分替代传统药物和疫苗，开拓出新的治疗领域，带来新的疗法变革。脂质纳米粒mRNA相关抗原免疫细胞免疫反应mRNA图 9：mRNA疫苗的作用机理11沙利文市场研读|2022/05小核酸药物的应用前景小核酸药物的优势目前，获批上市的药物主要为两大类，小分子和抗体药物。尽管小分子化药有易生产、可口服给药、药代动力学性质更佳、易通过细胞膜等优势，但是其研发受到靶点可成药性的限制。与小分子化药相比，抗体药物可作用的靶点蛋白种类更多，且可通过蛋白质工程技术提升其亲和力降低毒性等。但是抗体类药物拥有分子结构更加复杂、生产成本更高、通常需通过注射给药等劣势，并且抗体药物通常只能与细胞膜表面或细胞外的蛋白质发挥作用，使得其应用受到一定限制。小分子化药和抗体药物均是通过与靶点蛋白结合发挥治疗作用，但可成药的靶点蛋白数量有限。与这类传统药物相比，小核酸药物以mRNA或其它RNA为靶点，在mRNA水平上实现对疾病的治疗，具有多重的优势。小核酸药物有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三大类药物小核酸药物从转录后水平实现基因的表达调控，能够特异性地作用于致病基因转录的mRNA，从疾病的上游调控致病基因的表达，并且可以达到单碱基水平上的序列特异性，具有“有的放矢”及“治标治本”的特点。此外，核酸药物递送系统不断革新，可以有效地将核酸药物递送至靶器官，真正实现靶向给药。靶向特异性强小核酸药物的作用对象为mRNA，以siRNA药物为例，当靶标mRNA被降解后，RNA诱导的沉默复合体可以循环工作，参与下一轮靶标mRNA的降解。因此，小核酸药物得以实现在细胞内较长时间的作用。此外，核酸药物的化学修饰技术不断革新，包括磷酸骨架修饰、糖基修饰和碱基修饰等，可提高核酸药物的稳定性和半衰期，使药物作用更长效，大大提高患者治疗的依从性。药物作用长效小核酸药物是基因组学和功能基因组学发展至今的最大获益领域。小核酸药物的设计可以实现直接针对疾病基因（mRNA）序列的数字化设计，从而摆脱了传统药物的大规模筛选周期，使药物设计得以主动进行，研发成功率相对较高。药物设计简便，研发周期短核酸药物的化学修饰、递送系统及药物研究均具有平台性，全球小核酸药物已建立了以递送技术、稳定化修饰为核心的小核酸药物研发技术平台。平台性技术优势理论上，任何由特定基因过表达引起的疾病都可以通过小核酸药物进行治疗，这为小核酸药物的研发提供了丰富的候选靶点，包括很多传统药物无法成药的靶点。目前小核酸药物研发设计的适应症非常广泛，包括遗传疾病、肿瘤、抗感染、自身免疫及代谢性疾病等。候选靶点丰富，适应症分布广泛图 10：小核酸药物的主要优势核酸药物不需要进行复杂蛋白修饰，生产阶段制备工艺相对简单，不需要大规模哺乳动物细胞发酵和蛋白纯化，具有生产快速的优势。生产快速性12沙利文市场研读|2022/05mRNA疗法的应用前景mRNA疗法的优势mRNA于 1961 年被发现，由于其稳定性较低，当时未受较多关注。随着人们对mRNA的了解逐渐深入，现在它已经成为治疗许多疾病领域的理想平台，mRNA疗法相比于传统疗法拥有独特的优势，基于mRNA的治疗平台具有广阔市场前景，目前众多领先的制药公司正在积极布局与开发。mRNA疗法的应用在传染病疫苗领域，mRNA疫苗具有很好的预防潜力，可快速修改序列以应对新变异株的出现，针对免疫逃逸病原体效果好，且不会整合进入基因组，具有安全性方面的优势。在治疗性癌症疫苗和免疫肿瘤学疫苗领域，mRNA疫苗能够激活宿主的抗肿瘤免疫力，也能调节实体瘤的免疫抑制性肿瘤微环境，从而抑制肿瘤的生长，有望延长临床生存率，降低癌症复发率。在蛋白质替代疗法领域，mRNA平台适用于大部分基于蛋白质的药物。相比于蛋白质疗法可以避免不必要的免疫反应，治疗范围更广泛，开发难度更低。蛋白质替代免疫肿瘤学疫苗传染病疫苗治疗性癌症疫苗高效治疗 由于mRNA在细胞内被翻译成目标蛋白，使得mRNA编码的蛋白有可以针对细胞内和细胞膜的目标，治疗效果更好，而注射的蛋白只能通过细胞外的相互作用发挥作用。安全可靠 mRNA平台的特性使其不存在潜在的感染、插入突变、基因组整合风险。mRNA可以被正常的细胞过程降解，降低了毒性风险。mRNA的免疫原性可以被调低，以进一步提高安全性。易于生产 由于体外转录反应的产量很高，mRNA疫苗具有快速和可扩展的生产潜力。在COVID-19流行期间，mRNA疫苗的批准和商业化提高了全球mRNA生产的规模，并进一步降低了原材料价格。平台灵活 mRNA可被用于预防和治疗不同疾病，这一系统一旦被建立并得到验证，只需改变mRNA的序列就可用于其他产品。确保了研发周期可以大大缩短，成本可以降低。图 11：mRNA疗法的主要优势13沙利文市场研读|2022/05小核酸药物发展历程自二十世纪 70 年代以来，随着科学界对于机制的不断发现，小核酸药物开启早期的研发探索。1978年，哈佛大学科学家发现用一段互补的核苷酸链可以抑制 RSV 病毒的复制活动，首次提出反义核酸的概念（antisense oligonucleotide,ASO)。1990年，Science 和 Nature 分别报道了在体外筛选出可以与目标蛋白分子亲和力较强的 RNA 链,即 RNA 适配体(RNA aptamer)。1998年，FDA 批准了全球首款 ASO 药物 Vitravene 上市。同年，Andrew Fire 和 Craig Mello 在线虫中首次揭示了RNA干扰的作用机理（RNA interference，RNAi），两人因此于 2006 年获得诺贝尔奖。随着RNAi机制获得诺奖，吸引了大量的科研力量、制药企业和资本聚焦于新领域，小核酸药物迎来了第一次快速发展。2006 年，默沙东以 11 亿美元收购了Sirna。2007 年，罗氏与Alnylam签订了一项价值高达 10 亿美元的协议，获得该公司RNAi技术。随后，多家大型制药药企纷纷布局，小核酸药物迎来了第一次商业化发展的高潮。在 2010 年左右，由于RNAi的不稳定性、潜在的免疫原性及递送系统的缺乏，研发迟迟未有突破，导致大型制药企业纷纷撤资，行业发展遭遇瓶颈。2014 年后，随着小核酸偶联递送系统GalNac的发展，极大地促进和推动了小核酸药物发展的快速复苏。随着化学修饰和递送系统技术的成熟，小核酸药物迈入新的稳健快速发展时期。通过对核苷酸进行化学修饰可以提高核酸分子的稳定性并降低其免疫原性，递送系统技术的发展可以避免核酸药物被体内的核酸酶降解，提升药物进入细胞的效率。随着化学修饰技术的突破和GalNac递送系统的出现，初步解决了小核酸药物的不稳定性和缺乏有效递送系统的问题，行业再次迎来研发热潮。2016年后，多款重磅小核酸药物陆续上市，在遗传罕见病和慢性病等领域取得重大突破，进一步验证了小核酸药物的治疗潜力。各大药企纷纷通过自主研发或合作引进管线等方式布局小核酸药物领域，与此同时，资本市场也在助力相关公司发展。图 12：核酸药物行业关键里程碑事件时间1978发展阶段首次利用反义核酸技术成功抑制病毒复制硫代磷酸修饰出现,解析了反义核酸作用机制19852010Alnylam发表基于配体技术的RNAi靶向递送结果，可有效靶向肝细胞Eteplirsen和Spinraza两款药物被FDA批准上市2013第二个ASO新药Mipomersen 获批FDA20162017FDA批准史上第一个RNAi药物Patisiran2018前期探索期（1970s 2005）震荡发展期（2005 2016）1990Andrew Fire 发现的RNAi赢得诺贝尔奖2006第一个ASO药物Vitravene（Ionis）获批FDA，首次在Nature发表RNAi技术1998Arrowhead发表第一个RNAi治疗乙型肝炎的临床试验稳健快速发展期（2016 至今）发现RNA适配体全球有超过50个ASO药物处于临床研究阶段RNAi技术获得诺贝尔奖，核酸研究被推上了新的高峰，在核酸药物史上具有里程碑意义2021来源：文献检索，沙利文分析14沙利文市场研读|2022/05mRNA疗法发展历程来源：文献检索，沙利文分析1961发现mRNA1963发现干扰素在mRNA中的诱导作用1969首次对分离的mRNA进行体外翻译1975发现mRNA帽1978开发了脂质体包裹mRNA递送系统1983商业化mRNA帽的模拟物1989开发了阳离子脂质介导的mRNA递送系统1990证明了注射到小鼠体内的裸mRNA被翻译1992发现向大鼠大脑注射血管加压素mRNA可治疗疾病1993早期报告了使用脂质体包裹mRNA作为流感疫苗1995首次使用编码癌症抗原的mRNA进行癌症免疫疗法研究1999体内注射mRNA后首次出现抗肿瘤T细胞反应2001启动利用mRNA体外转染DCs首次临床试验2005发现核苷修饰的mRNA无免疫原性2008开发了用于基因编辑的锌指结构mRNA2009首次使用直接注射mRNA进行人类癌症免疫治疗2010首次进行结肠内注射（靶向DC）mRNA临床前研究；用mRNA产生iPSC2011蛋白质替代的临床前研究：核苷修饰的mRNA可以治疗疾病；开发用于基因编辑的TALEN mRNA2012临床前研究：用流感和RSV特异性的mRNA进行保护性接种2013开发了用于基因编辑的CRISPR-Cas9 mRNA2015用携带IX因子mRNA的LNPs替代蛋白质，使血友病B动物模型的蛋白质水平恢复正常2017使用抗HIV抗体mRNA保护动物免于HIV感染；首次报道体内寨卡病毒疫苗的mRNA-LNP配方注：DCs=衍生的树突状细胞；iPSC=诱导性多能干细胞图 13：mRNA疗法的全球发展历史自 1961 年发现mRNA以来，mRNA的疾病治疗潜力不断被挖掘。早期科学家们主要研究mRNA的实验室合成技术，探索mRNA天然结构域。1987 年，Robert Malone进行了一项具有里程碑意义的实验，他将mRNA与脂肪滴混合，并发现这种mRNA可以被青蛙胚胎细胞吸收，这一发现奠定了RNA可以被视为药物递送到人体中以表达各种蛋白质的基础。20世纪70年代以来，递送系统不断被优化和更新，人们越来越关注mRNA进入人体后的免疫反应。研究发现核苷修饰可以降低mRNA的免疫原性，能够被人体接纳以治疗疾病。随着mRNA治疗疾病的能力被挖掘，不同的mRNA疗法方兴未艾，包括替代疗法、mRNA疫苗、免疫疗法、基因编辑疗法等，不同疗法已开展临床前期的人体试验，特异性针对不同疾病的mRNA疫苗和成熟的递送系统也被开发，未来可能被大规模发展用于疾病的预防和治疗。mRNA疗法突破传统疗法的多种限制，有可能成为替代传统治疗的新型治疗手段。2020Pfizer/BioNTech、Moderna分别研发的两款mRNA新冠疫苗获紧急使用授权15沙利文市场研读|2022/05时间购买方出售方类型主要交易内容药物及对应适应症2021-11收购诺和诺德33亿美金收购Dicerana，布局RNAi疗法-2020-10合作利用Aro的CENTYRIN技术开发可针对特定组织ASO-Centyrin药物-2020-08收购Ionis以5亿美元收购自己未持有的AKCA剩余股份，Akcea曾将Ionis研发的产品TEGSEDI成功商业化-2020-06合作礼来通过Evox专有的 DeliverEXTM外泌体药物递送平台，与其共同开发用于治疗神经疾病的RNAi和ASO药物-2019-11收购Inclisiran是由Alnylam Pharmaceuticals开发的长效降脂药，The Medicines Company公司获得了Inclisiran的全球独家开发和商业授权，诺华以97亿美元收购了TMCInclisiran（成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常）2019-10合作Ionis子公司Akcea与辉瑞达成AKCEA-ANGPTL3-LRx的全球独家专利许可协议，Akcea和Ionis将获得2.5亿美元的预付款，并有权获得最高可达13亿美元的研发、监管、销售里程碑付款AKCEA-ANGPTL3-LRx（心血管和代谢性疾病）2019-08合作GSK获得Ionis两款在研疗法的研发和推广权益，Ionis将获得高达2.62亿美元的里程碑付款和相应的销售分成IONIS-HBVRx和IONISHBV-LRx(慢性乙肝)2019-04合作Regeneron与Alnylam达成10亿美元研发协议建立研发合作，开发和商业化全新RNA干扰疗法在眼科、中枢神经系统（CNS）的应用以及各自肝病领域候选药物的组合疗法-2018-10合作礼来宣与Dicerna开展研发合作，根据双方协议条款，Dicerna最高能获得37亿美元以上的资金收入-2018-05合作默沙东和Moderna达成合作，以1.25亿美元的优先股投资获得moderna的KRAS疫苗mRNA-5671的权益KRAS疫苗和mRNA-5671（肿瘤）2018-10合作强生与Arrowhead 达成了授权合作协议，共同开发和推广乙肝RNAi疗法ARO-HBV，合作协议的总金额高达37亿美元JNJ-3989（乙肝）2018-04合作Biogen公司与Ionis Pharmaceuticals达成十年10亿美元大合作，将为广泛的神经疾病开发新型反义寡核苷酸候选药物-2017-01合作诺华与Akcea达成16亿美元合作协议，共同研发两项AKCEA-APO（a）-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx两款心血管药物，丰富其心血管产品线AKCEA-APO(a)-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx(心血管疾病)核酸药物近年重大交易案例图 14：近年核酸药物交易案例近年来，随着应用领域和技术领域不断突破创新，核酸药物逐渐发挥出了巨大的治疗潜力以及呈现出广阔的市场前景，核酸药物领域的并购交易以及产品授权引进的案例活跃进行。多家大型跨国药企通过与核酸领域生物科技公司合作，包括诺华、罗氏、杨森、礼来等，积极布局核酸药物领域，通过合作研发、权益引进等方式共同驱动核酸领域的发展。来源：公开信息，沙利文分析16沙利文市场研读|2022/05核酸药物产业发展报告核酸药物行业发展现状17沙利文市场研读|2022/05全球已上市核酸药物概览分类通用名商品名公司适应症靶点修饰/递送获批年份ASOFomivirsenVitravene巨细胞病毒视网膜炎CMV UL123硫代1998（已退市）MipomersenKynamro纯合子家族性高胆固醇血症AP08硫代/2-MOE2013（已退市）NusinersenSpinraza脊髓性肌萎缩症Exon 7 of SMN2硫代/2-MOE2016EteplirsenExondys 51杜氏肌营养不良症Exon 51 of DMDPMO2016InotersenTegsedi家族性淀粉样多发性神经病变TTR硫代/2-MOE2018VolanesorsenWaylivra家族性乳糜微粒血症ApoC3硫代/2-MOE2019GolodirsenVyondys 53杜氏肌营养不良症Exon 53 of DMDPMO2019 ViltolarsenViltepso杜氏肌营养不良症Exon 53 of DMDPMO2020CasimersenAmondys 45杜氏肌营养不良症Exon 45 of DMDPMO2021siRNAPatisiranOnpattro家族性淀粉样多发性神经病变TTRLNP2018GivosiranGivlaari急性肝卟啉症ALAS1GalNAc2019LumasiranOxlumo原发性高草酸尿症1型HAO 1GalNAc2020InclisiranLeqvio高胆固醇血症PCSK9GalNAc2020适配体PegaptanibMacugen新生血管性年龄相关性光斑变性VEGF-165PEG修饰2004（已退市）小核酸药物截至目前，全球共有 14 款小核酸药物获批上市，重磅产品已出现，其中渤健与Ionis开发的Nusinersen是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，2021 年Nusinersen全球销售额 19.51 亿美元，是目前销售额最高的小核酸药物；诺华与Alnylam开发的Inclisiran是一款长效降脂药，一年仅需注射两次，开启了小核酸药物应用于常见慢性病的新篇章。mRNA 产品截至目前，全球共有 2 款 mRNA 产品上市。2020 年 12 月，FDA 先后批准了辉瑞与BioNtech 和 Moderna 的两款 mRNA 新冠疫苗紧急使用，并且这两款产品分别于 2021 年及 2022 年获得了正式批准。分类通用名商品名公司适应症靶点修饰/递送获批年份mRNATozinameranComirnaty新型冠状病毒肺炎SARS-CoV-2LNP2020ElasomeranSpikevax新型冠状病毒肺炎SARS-CoV-2LNP2020图 15：全球已上市的小核酸药物图 16：全球已上市的mRNA产品来源：FDA，EMA，PMDA，沙利文分析18沙利文市场研读|2022/05全球已上市核酸药物分析已上市核酸药物分析近年来，随着相关研究和技术的进步，核酸药物迎来快速的发展，全球上市的核酸药物数量逐年递增，尤其是 2020 年，获批数量达到了 5 款。截至目前，已有 16 款核酸药物获批上市，包括 14 款小核酸药物（9 款ASO药物、4 款siRNA药物和 1 款核酸适配体）及 2 款mRNA疫苗。遗传疾病是目前获批最多的适应症类别，已上市核酸药物中 10 款针对遗传疾病（纯合子家族性高胆固醇血症、脊髓型肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、家族性淀粉样多发性神经病变，急性肝卟啉症），2 款针对传染性疾病（COVID-19），2 款针对眼科疾病（巨细胞病毒视网膜炎、新生血管性年龄相关性光斑变性），1 款针对心血管疾病（高胆固醇血症），1 款代谢性疾病（原发性高草酸尿症）。已上市核酸药物递送系统分析已上市核酸药物中，10 款药物未使用递送系统，1 款药物是核酸适配体，剩余 9 款均为 ASO 药物，这主要是由于 ASO 分子量小，进入细胞的能力较强，特别是 ASO 药物经过鞘内注射，在不需要递送系统的情况下，可以进入中枢神经系统，因此目前有很多针对中枢神经系统疾病的 ASO 药物正在开发。在 6个使用递送系统的核酸药物中，3 款药物使用 GalNAc 共轭连接递送系统，均为siRNA药物；3 款药物使用脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，其中 1 款为 siRNA药物，另外 2 款为mRNA 疫苗。图 18：已上市核酸药物的药物类型分布图17：2016 2021年全球获批核酸药物数量220182017201620192020320215ASO药物是目前获批最多的药物类型图 19：已上市核酸药物的适应症类别分布遗传疾病传染性疾病眼科疾病心血管疾病代谢性疾病遗传疾病是目前获批最多的适应症类别图 20：已上市核酸药物递送系统分析药物类型ASO药物siRNA药物mRNA疫苗ASO药物siRNA药物mRNA疫苗核酸适配体LNP未使用10GalNAc3ASO药物siRNA药物mRNA疫苗核酸适配体适应症类别19沙利文市场研读|2022/05全球小核酸药物临床进展分析全球临床在研的小核酸药物适应症分布理论上，任何由特定基因过表达引起