免疫检查点抑制剂联合抗血管...性和临床效果的meta分析_鲜枫.pdf

循证医学 ：网络首发 ：（）免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗中晚期肝癌安全性和临床效果的 分析鲜枫，张弛，许国辉（南充市中心医院肿瘤中心，四川南充 ；电子科技大学医学院，成都 ；四川省肿瘤医院介入科，成都 ）摘要目的评价免疫检查点抑制剂（）联合抗血管生成治疗不可切除或中晚期肝癌的临床效果及安全性。方法检索 、中国生物医学文献数据库（）、中国知网（）、维普中文科技期刊系统数据库（）、万方数据资源系统等数据库及中国临床实验注册中心，纳入评价 联合抗血管生成方案治疗不可切除肝癌的随机对照研究或回顾性研究。检索时限为建库至 年月 日，文献资料经过筛选、提取及偏倚风险评价后，采用 软件及 软件进行 分析。结果共纳入项研究，包括 例肝细胞癌患者。分析结果显示，联合治疗组的无进展生存期 危险比值（），置信区间（），、总生存期（，）较对照组明显延长，客观缓解率 相对危险度（），、疾病控制率（，）明显高于对照组。联合治疗组的不良反应发生率与对照组相似（，），其中高血压（，）和甲状腺功能减退（，）的发生率高于对照组，而两组在胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、皮疹、食欲减退、肝功能损伤（转氨酶升高）等方面的发生率无差异（）。结论免疫检查点抑制剂联合抗血管新生治疗不可切除肝癌的临床效果显著，安全性可接受。关键词肝癌；免疫检查点抑制剂；抗血管生成治疗；分析 中图法分类号 文献标识码 文章编号 （）：，（.，；.，；.，）（），（，）（，），（，）（，）重庆医学 年月第 卷第期基金项目：北京医学奖励基金会课题（）。作者简介：鲜枫（），主治医师，硕士，主要从事肿瘤免疫的基础与临床研究。通信作者，：。（，），（，）（，），（，），（）（）；肝癌在全球所有恶性肿瘤的发病率居第位，致死率居第位。在中国，超过 的肝癌发生与乙型肝炎病毒感染相关，肝癌成为危害我国居民健康的主要问题之一。肝细胞癌（）患者早期经过手术切除等手段可获得较高的年生存率，而对于不可切除的 晚 期 肝 癌 患 者，治 疗 手 段 较 为 局 限 且 疗 效 欠佳。多靶点拮抗剂索拉菲尼和仑伐替尼作为晚期 的一线治疗药物，可在一定程度上控制肿瘤进展，但单药的疗效十分有限。近年来，免疫检查点抑制剂（）的出现为晚期肝癌的治疗提供了新方案。肝脏具有特殊的免疫抑制细胞体系，使其存在固有免疫耐受状态，因此肝癌在发生时会通过多途径导致肿瘤“免疫逃逸”。通过解除免疫抑制，对肝癌的治疗发挥作用，其中纳武利尤单抗及帕博利珠单抗被多个指南推荐为晚期肝癌二线治疗用药。血管生成和免疫逃逸是肝癌发生和发展的两种途径，抗血管内皮生长（）疗法联合 在理论上既可以促进 的 血 管 正 常 化，也 可 以 增 强 肿 瘤 免 疫 反应。目前，部分临床研究表明 联合抗血管新生药物可以提高对肝癌的治疗效果，但在该联合方案的疗效及安全性方面尚无一致性结论。本研究为全面评估 联合抗血管药物治疗肝癌的疗效及安全性，对现有使用 联合抗血管药物治疗肝癌的临床研究进行系统评价和荟萃分析，以提供科学依据。资料与方法文献纳入及排除标准纳入标准：（）分为 联合抗血管生成组和对照组，治疗肝癌患者所开展的随机对照研究或回顾性研究，对照组为 单药或抗血管生成单药；（）经手术或穿刺病理活检证实为原发性 ；（）所有研究必须提供无进展生存（）时间、总生存（）时间、客观缓解率（）、常见不良反应发生率等以下至少个研究终点指标，文献中需报告 或 时间及其危险比值（）、置信区间（）；（）对于同一作者的研究，仅纳入近期发表或样本量较大、质量较高的研究。排除标准：（）研究类型未明确说明；（）无法从文中提取有效结局数据；（）重复文献；（）无法获取全文；（）样本量太小（组中病例数例）；（）文献中病例包含非原发性 患者或患者同时患有其他恶性肿瘤性疾病；（）文献来源为综述、会议报告、个案报告等文献；（）涉及药物不同剂量的自身对照及未设置对照组的研究。文献检索检索 、（）、中国生物医学文献数据库（）、中国知网（）、维普中文科技期刊系统数据库（）、万方数据资源系统等数据库及中国临床实验注册中心（）。检索时限为从建库至 年月 日。英文检索词：“”“”“”“”“”“”“”。中文检索词：“肝癌”“免疫检查点抑制剂”“抑制剂”“分子靶向药”“血管生成抑制剂”“抑制剂”“血管内皮生长因子受体拮抗剂”。对检索结果的参考文献做进一步检索，以防漏检。数据提取由两名研究员分别对检索文献进行筛选，并且对文献的一般信息和研究信息进行提取，当存在争议时由通信作者决定是否纳入。文献筛选时先读取文献题目和摘要，在排除明显不相关的文献后，进行全文阅读以确定是否最终纳入。资料提取的内容包括：（）纳入研究的基本信息，包括研究题目、研究类型、第一作者、发表时间等；（）研究对象的基本特征，包括样本总数、入组病例性别构成等；（）干预的具体方法、随访时间等；（）所关注的结局指标；（）文献质量评价所需要的信息。文献质量评估按照 协作网编辑的“偏倚风险评估工具”，按以下个方面对纳入的研究进行评价：（）随机分配方法；（）分配方案隐蔽；（）盲法；（）结果数据的完整性；（）选择性报告研究结果；（）其他偏倚来源（样本量少、随访偏倚、干预措施偏倚等）。依据偏倚风险评估标准，对以上偏倚做出“低偏重庆医学 年月第 卷第期倚风险”“不清楚”和“高偏倚风险”判断，利用 软件绘制偏倚风险图。如遇到分歧，经两名研究者及通信作者讨论、协商后达成一致。统计学处理采用 和 软件对提取的数据进行分析。二分类变量采用相对危险度（）及其 对合并效应量进行统计分析。采用 法进行分析，检验水准。采用检验对各组研究的异质性进行分析，当、时采用固定效应模型分析；当、时表明研究异质性大，采用随机效应模型分析。当检测到显著异质性时，通过拉贝图、星状图并排除个别研究后进行敏感性分析，以探寻异质性来源。当纳入文献少于篇时，仅对结果做描述性分析。采用 法检测发表偏倚。结果文献检索结果在所选数据库中，共检索到文献 篇，按照纳入、排除标准进行筛选，剔除重复的 篇文献，通过阅读题目、摘要排除 分析、系统评价、综述及动物实验类文献 篇、研究内容不吻合的文献 篇，阅读全文后最终纳入篇文献 ，文献筛选流程见图，纳入文献的基本特征见表。图文献筛选流程图表纳入研究的基本特征纳入文献发表年份（年）研究类型例数（）组组治疗方法组组观察指标赵梅等 回顾性研究 抗体抗血管生成 抗体 抗血管 ，不良反应李嘉祺 随机对照研究 卡瑞利珠阿帕替尼卡瑞利珠 ，不良反应陈孝强 回顾性研究 抗体仑伐替尼索拉菲尼 ，不良反应 等 回顾性研究 乐伐替尼 ，不良反应 等 回顾性研究 抗体索拉菲尼 抗体 ，等 随机对照研究 阿替利珠贝伐珠单抗索拉菲尼不良反应 等 随机对照研究 阿替利珠贝伐珠单抗阿替利珠 ，不良反应 等 随机对照研究 阿替利珠贝伐珠单抗索拉菲尼 ，不良反应 等 随机对照研究 阿替利珠贝伐珠单抗索拉菲尼 ，不良反应组：试验组及 联合抗血管生成组（联合治疗组）；组：对照组及 或抗血管生成单药治疗组（单药治疗组）；：客观缓解率。文献质量评估对纳入的篇文献进行方法学的质量评价，除其中篇文献未明确提出是否采用随机分配原则外，其余文献均明确采用了随机分组原则；部分未表明是否采用分配隐藏及双盲。经绘制偏倚风险总结图后提示纳入文献质量整体较高，可用于二次分析，见图。疗效指标 共纳入篇文献 ，经过异质性检验（，），提示纳入研究文献之间无异质性，选择固定效应合并效应量。结果显示，联合抗血管生成药治疗晚期肝癌较单药治疗可显著延长患者的 （），联合治疗组出现疾病进展的风险为对照组的 倍（，），见表。共纳入篇文献 ，经过异质性检验（，），提示纳入研究文献之间无异质性，选择固定效应合并效应量。结果显示，联合抗血管生成药治疗晚期肝癌较单药治疗可显著延长患者的 时间（），联合治疗组出现疾病进展的风险为对照组的 倍（，），见表。共纳入篇文献 ，经过异质性检验（，），提示纳入研究文献之间存在显著异重庆医学 年月第 卷第期质性，进一步考察拉贝图和星状图（图、），结果提示，本研究纳入文献之间存在轻度异质性，选择随机效应合并效应量。结果显示，联合抗血管生成药治疗晚期肝癌较单药治疗的疾病控制率更高（），联合治疗组的疾病控制率为对照组的 倍（，），见表。表 联合抗血管生成与单药靶向组疗效指标 分析结果项目具体文献异质性（）分析模型 ，固定效应模型 ，固定效应模型 ，随机效应模型 ，固定效应模型 ：不适合进行该类分析。图偏倚风险评估图 共纳 入 篇 文 献，经 过 异 质 性 检 验（，），选择固定效应合并效应量。结果显示，联合抗血管生成药治疗晚期肝癌较单药治疗可明显提高（），联合治疗组的客观缓解率为对照组的 倍（，），见表。：各研究中联合治疗组的疾病控制率；：各研究中对照组的疾病控制率。图拉贝图：各研究中比较 的 值；（）：各研究中比较 的 值的标准误。图星状图安全性指标不良反应总发生率共纳入篇文献，经过异质性检验（，），各研究间不存在异质性，采用固定效应合并效应量。结果显示，联合治疗组发生不良反应的风险略低于对照组，但差异无统计学意义（重庆医学 年月第 卷第期，），见表。纳入篇文献，行重度不良反应（级）发生率分析，各文献间无异质性（，），采用固定效应合并效应量。结果显示，联合治疗组中重度不良反应 发 生 率 略 高 于 对 照 组，但 差 异 无 统 计 学 意 义（，），见表。综上提示，联合抗血管治疗方案与单药治疗发生不良反应风险与 级不良反应的风险均无明 显差异。高血压发生情况共纳入篇文献 ，各研究间不存在异质性（，），采用固定效应合并效应量。结果显示，联合治疗组发生高血压的风险高于对照组，差异有统计学意义（，），见表）。甲状腺功能减退共纳入篇文献，各研究间不存在异质性（，），采用固定效应合并效应量。结果显示，联合治疗组发生甲状腺功能减退的风险高于对照组，差异有统计学意义（，），见表。其他不良反应事件通过亚组分析，在恶心呕吐、乏力、腹泻、皮疹、食欲减退、转氨酶上升等不良反应方面，联合治疗组和对照组之间比较差异均无统计学意义（），见表。表 联合抗血管生成与单药靶向组其他部分不良反应的 分析结果项目具体文献异质性（）分析模型 总发生率，固定效应模型 重度不良反应，固定效应模型 高血压 ，固定效应模型 甲状腺功能减退，固定效应模型 恶心呕吐，固定效应模型 乏力 ，固定效应模型 腹泻 ，随机效应模型 皮疹 ，固定效应模型 食欲减退，固定效应模型 转氨酶上升，随机效应模型 讨论 是 肝 癌 最 常 见 的 病 理 类 型（占 肝 癌 的 ），其发病隐匿，超过 的患者无手术指征，以姑息治疗为主 。索拉非尼、卡博替尼等常被用于一、二线姑息治疗，但不能避免耐药的发生。的开发对 治疗具有重大突破。研究显示，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗索拉非尼耐药患者的 和 时间分别为 和年；替西木单抗治疗丙型肝炎相关 的 达到，中位 时间为 个月，且治疗期间丙型肝炎病毒载量降低。尽管显示出部分临床获益，但 单药在一线、二线治疗中的疗效仍欠佳 。因此，临床将 的治疗目光转向了联合用药，抗血管生成和免疫疗法的联合成为焦点。抗血管生成联合 是基于促血管生成因子 在肿瘤中的免疫调节作用，抑制 表达会导致肿瘤组织内 细胞数量的增加和肿瘤生长减缓 。研究证实，在促肿瘤“免疫逃逸”方面具有关键作用，对非小细胞肺癌、肾细胞癌及结直肠癌模型的研究表明，抗 可使血管正常化并增加细胞对肿瘤的浸润。在肾细胞癌模型中，经贝伐珠单抗（抗 ）联合阿替利珠单抗（抗 ）治疗后，检测结果显示主要组织相容性复合体（）类、标志物和效应 细胞在肿瘤内的表达增加。本次纳入评价的文献中，联合用药组的 、时间均显著长于对照组，这与合并后的效应量一致，提示 联合抗血管药物可以显著改善 患者的预后。各纳入文献均展示了良好的疾病控制率，仅部分研究 显示联合用药组的 虽优于对照组，但差异无统计学意义（），经合并效应量后得出 联 合 抗 血 管 药 物 治 疗 可 以 显 著 提 高 和 ，这与 等 及等 的研究结果一致。试验过程中，部分结果显示联合用药组的不良反应发生率高于对照组，但经过效应量合并后显示，两者间的总不良反应发生率及胃重庆医学 年月第 卷第期肠道反应、皮疹、食欲减退、肝功能损伤、严重不良反应发生率差异均无统计学意义（），但联合用药组的高血压、甲状腺功能减退发生率显著高于对照组，可能是因为 和抗血管药物均会导致血压升高及甲状腺功能损伤，这与相关研究观察到的不良反应发生情况一致 。本研究结果表明，联合抗血管生成治疗 可改善患者预后、提高疾病控制率，但需密切防控高血压、甲状腺功能减退的发生。研究对于纳入的文献进行了严格筛查，尽可能减少偏倚的发生，但本研究仍存在纳入研究较少、纳入研究随访时间较短的缺陷，需多中心、大样本量研究进一步证实。综上所述，联合抗血管生成治疗是不可切除或中晚期肝癌的一种有效治疗方式，且在一线治疗中疗效明显优于索拉非尼单药，有望延长复发性肝癌患者的 时间，打破治疗困局，为患者治疗方案的选择开辟新途径。参考文献 ，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：赵梅，刘萍萍，张以若，等 抗体联合抗血管生成药物治疗晚期肝细胞癌疗效观察 中华肿瘤防治杂志，（）：李嘉祺 阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的临床观察 大理：大理大学，陈孝强 仑伐替尼联合 抑制剂与索拉非尼一线治疗中晚期原发性肝癌疗效及安全性对比分析 南昌：南昌大学，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，重庆医学 年月第 卷第期 ：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）（）（）（）（），：，：（）（）（），（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（），：，（）：，：，（）：，：，（）：（收稿日期：修回日期：）重庆医学 年月第 卷第期