山羊多羔性状候选基因的研究进展_陈杨.pdf

2023(15):25-30专论与综述收稿日期:2022-11-28;修回日期:2023-04-14基金项目:湖北省重点研发计划项目“马头山羊健康饲养、快繁技术集成与示范”(2021BBA247)作者简介:陈 杨(1999 ),女,硕士研究生,研究方向为动物遗传育种与繁殖,chenyhoo27 .通信作者:程蕾(1983),女,高级畜牧师,博士,研究方向为动物遗传育种与繁殖,chenglei_011 .DOI:10.13881/ki.hljxmsy.2022.11.0284 山羊多羔性状候选基因的研究进展 陈 杨1,2,刘辰晖1,余 婕1,胡修忠1,向 敏1,周 源1,赵胜兰1,夏永春3,程 蕾1(1.武汉市农业科学院,武汉 430208;2.华中农业大学 动物科学技术学院,武汉 430070;3.郧西县青青马头羊养殖专业合作社,湖北 郧西 442624)中图分类号:S827;Q344+.13文献标识码:A 文章编号:1004-7034(2023)15-0025-06摘 要:多羔性状是肉用山羊的重要经济性状之一,针对该性状的品种改良及选育一直都是产业关注的重点。随着以基因组测序为代表的分子生物学技术的不断发展,分子辅助标记及基因编辑等分子育种技术为地方山羊品种改良及多羔山羊新品种培育提供了效率高、成本低、耗时短的新路径。基于此,多羔性状候选基因的筛选及鉴定工作已成为山羊遗传改良领域的研究热点,并且取得了重要进展。文章对卵泡刺激素受体(follicle stimulating hormone receptor,FSHR)基因、促性腺激素释放激素受体(gonadotropin releasing hormone receptor,GnRHR)基因、促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)基因、骨形态发生蛋白15(bone morphogenetic protein 15,BMP15)基因、骨形态发生蛋白受体1B(bone morphogenetic protein receptor 1B BMPR-1B)基因、生长分化因子 9(growth differentiation factor 9,GDF9)基因、吻素(kisspeptins,KISS1)基因、视黄醇结合蛋白 4(retinol-binding protein4,RBP4)基因、褪黑素受体 1A(melatonin receptor 1A,MTNR1A)基因及抑制素 A(inhibin A,INHA)基因等 10 个重要的山羊多羔性状候选基因在山羊染色体定位、RNA 水平表达、单核苷酸多态性及其对多羔性状的调控机制等方面的研究现状进行了综述,以期为山羊多羔性状功能基因及重要分子标记研究提供参考。关键词:山羊;多羔性状;候选基因;多态性;分子育种 开放科学(资源服务)标识码Open Science Identity(OSID)养羊业是我国畜牧业的重要组成部分,山羊存栏数、出栏数及羊肉产量均位列世界第一1。在草食家畜中,羊的饲料转化率较高,采食范围和适应性较广,可以充分利用其他家畜无法利用的资源,进而提高我国农业资源的综合产出率,对促进畜牧业经济发展、维护产业平衡和健康可持续发展具有重要作用。同时,随着人们生活水平的提高和生活方式的转变,居民肉类消费结构不断转型升级,越来越倾向于选择食用高蛋白、低脂肪的优质动物肉制品如羊肉,肉羊产业的发展对发展国家经济、提高居民生活质量具有积极作用。繁殖性能是直接影响山羊养殖经济效益的重要性状。产羔数作为反映繁殖性能的一个关键指标,受微效多基因控制,遗传力相对较低(0.090.12),常规育种技术很难在短期内取得显著的改良进展2。随着分子生物学技术的发展,高通量测序、基因组选择、分子标记及遗传修饰等技术日趋成熟,越来越多与山羊多羔性状相关的候选基因被陆续挖掘和鉴定,并应用于本地山羊品种改良和新品种的培育中。关于多羔性状候选基因的研究多集中于卵泡刺激素受体(follicle stimulating hormone receptor,FSHR)基因、促性腺激素释放激素受体(gonadotropin releasing hormone receptor,GnRHR,GnRHR)基因、促黄体生成素 基因(luteinizing hormone,LH)、骨形态发生蛋白 15(bone morphogenetic protein 15,BMP15)基因、骨形态发生蛋白受体 1B(bone morphogenetic protein receptor 1B,BMPR-1B)基因、生长分化因子9(growth differentiation factor 9,GDF9)基因、吻素(kisspeptins,KISS1)基因、视黄醇结合蛋白 4(retinol-binding protein4,RBP4)基 因、褪 黑 素 受 体 1A(melatonin receptor 1A,MTNR1A)基因及抑制素 A522023(15):25-30专论与综述(inhibinA,INHA)基因等。本文对上述重要候选基因的研究进展进行了综述,以期为挖掘山羊多羔分子标记提供参考。1 FSHR 基因FSHR 是 G 蛋白偶联受体超家族中的糖蛋白亚家族成员之一,包括细胞外域、细胞内域及跨膜域3 个部 分。FSHR 与 其 配 体 卵 泡 刺 激 素(follicle stimulating hormone,FSH)结合后刺激卵泡发育和成熟、促进排卵和产生雌激素等。山羊 FSHR 基因位于11 号染色体上,共有 10 个外显子和 9 个内含子,其mRNA 长 2 088 bp,编码 695 个氨基酸残基。现有的研究结果表明,对山羊 FSHR 基因单核苷酸多态性(SNP)的研究多集中在第 10 外显子上,其外显子与内含子呈串珠状排列,其中第 10 外显子编码细胞内域和跨膜域,其余外显子则编码细胞外域,而细胞内域和跨膜域分别与 G 蛋白和 FSH 偶联3-5。姜怀志6以经产双羔辽宁绒山羊和奶山羊为试验对象,单羔辽宁绒山羊为对照,探讨以 FSHR 基因作为候选基因标记辽宁绒山羊双羔性状的可行性,结果发现在双羔羊与单羔羊之间 FSHR 基因第 10 外显子突变率差异很大且双羔性状与 FSHR 基因多态性(突变)呈正相关,同时在辽宁绒山羊 FSHR 基因第 10 外显子上筛选到 1 个多羔候选位点 g.1606CT。周步峰等7在陇东绒山羊 FSHR 基因第 10 外显子上筛选到1 个错义突变位点 T1595G,该位点上的变异导致所编码的氨基酸由甲硫氨酸(Met)变为精氨酸(Arg),且该突变显著影响陇东绒山羊产羔数,可以作为陇东绒山羊产双羔的有效候选分子标记之一。G.Shinde等8用限制性内切酶 Msc 酶切 40 只山羊 FSHR 基因第 10 外显子中的部分片段,检测到 AA 和 AB 两种基因型,且 AB 基因型与产双羔相关。S.A.Hauf等9对 15 只伊拉克当地山羊 FSHR 基因第 10 外显子多态性进行分析,结果检测到 AA、BB、AB 三种基因型,且关联分析结果表明,AB 与 BB 两种基因型与伊拉克当地山羊产双羔相关。2 GnRHR 基因GnRHR 是一种在下丘脑-垂体-性腺轴上广泛分布的关键神经内分泌调节因子,其通过与配体促性腺激 素 释 放 激 素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)结合发挥生物学功能,能够促进垂体中促卵泡激素和促黄体素的合成与分泌,刺激卵泡发生和排卵10-12。山羊 GnRHR 基因位于 6 号染色体上,由3 个外显子和 2 个内含子组成。朱广琴等13在黄淮山羊 GnRHR 基因第 1 外显子中检测到与产羔数相关的突变,该突变在黄淮山羊中包含 AA 和 AB 两种基因型,且 AA 基因型个体产羔数极显著高于 AB 基因型个体。柳楠等14研究结果表明,崂山奶山羊GnRHR 基因中的 A261G 突变可能是影响崂山奶山羊产羔性能的有效分子标记之一,在该位点的 GA 基因型经产母羊个体的产羔数显著高于 AA 基因型个体。张劲松等15在贵州黑山羊 GnRHR 基因第 1 外显子上检测到 1 个 SNP 位点 G121A,并且该位点 AA基因型个体产羔数显著高于 AG 和 GG 基因型个体。M.N.Bemji 等16在西非矮山羊 GnRHR 基因 5非翻译区(UTR)检测到突变位点 g.-29TG,第 1 外显子上检测到两个 SNPs 位点 g.48GA 和 g.209TG,其中 g.-29TG 位点与平均产羔数显著相关。A.M.Isa 等17在 Sokotoi 红山羊 GnRHR 基因 5UTR 区域发现 1 个 SNP 位点 g.-29TG,第 1 外显子上同样也发现两个 SNPs 位点 g.48GA 和 g.209TG,但在Kalahari 山羊中仅检测到第 1 外显子上存在 g.48GA 位点,且上述位点与两个品种山羊产羔数均无显著相关性。3 LH 基因促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)是一种由垂体前叶嗜碱性粒细胞合成和分泌的异二聚体糖蛋白生殖激素,LH 与 FSH 协同促进卵泡生长成熟,参与合成雌激素,并且可诱发排卵,促进黄体生成18。LH 含有 和 两个糖肽亚基,亚基具有种间和激素特性,决定了 LH 的特异性功能。山羊 LH基因位于 18 号染色体上,由 3 个外显子及 2 个内含子组成。虽然该基因长期以来被认为是影响动物发情和产羔的关键基因,但对该基因与山羊群体多羔性能相关性的研究结果表明,其编码区突变可能与山羊多羔性状无关。李利等19对 246 只南江黄羊 LH基因进行扩增和 Sph酶切分型并分析其与繁殖性能的关联性,发现各基因型个体 15 胎产羔数差异均不显著。任珍珍等20在黔北麻羊 LH 基因中检测到 2 个突变位点,在第 2 外显子中的 g.414CT 位点上检测到纯合子 AA 基因型和杂合子 Aa 基因型,无 aa 基因型,且 2 种基因型个体产羔数均差异不显著;在第 2 内含子中的 G718A 位点上检测到纯合子BB 基因型和杂合子 Bb 基因型,无 bb 基因型,两种基因型个体产羔数均差异不显著。尽管 B.Plakkot等21研究结果表明,在低繁殖力的 Attappady 黑山羊和高繁殖力的 Malabari 山羊垂体中 LH 基因的表达存在着极显著差异,且 Attappady 黑山羊 LH 基因第4 外显子上存在 g.455GA 突变位点并导致精氨酸(Arg)转变为谷氨酰胺(Gln),但该突变位点是否与产羔性状存在关联尚不清楚。4 BMP15 基因BMP15 是转化生长因-(transforming growth factor-,TGF-)超家族成员之一,主要在卵母细胞中表达,通过旁分泌信号通路诱导卵泡细胞进行有丝分裂和分化,与卵母细胞周围颗粒细胞/鞘细胞膜上的特异性受体结合后发挥生物学功能,具有调节哺乳622023(15):25-30专论与综述动物卵泡发育、刺激颗粒细胞增殖、促进卵母细胞成熟、排卵和调节类固醇激素表达等功能22-23。山羊BMP15 基因位于 X 染色体上,有 2 个外显子和 1 个内含子,包含一个长 1 185 bp 的完整的开放阅读框(ORF)。刘霜等24研究 结 果 表 明,BMP15 基 因mRNA 在不同繁殖力的金堂黑山羊和藏山羊卵巢组织中表达量差异显著,且高繁品种金堂黑山羊BMP15 基因在卵巢组织中高表达可能是导致金堂黑山羊产多羔的重要原因,这种差异是否源于基因上下游调控序列的变异仍需进一步研究。李平等25通过对贵州黑山羊、酉州乌羊和努比亚山羊 BMP15 基因PCR 产物直接测序后发现,该基因第 2 外显子存在突变位点 g.6260CG,且该位点与贵州黑山羊和努比亚山羊的产羔数显著相关,其中 GG 基因型母羊个体产羔数高于 CC 基因型个体,提示该突变位点可能导致贵州黑山羊的产羔能力增强。5 BMPR-1B 基因BMPR-1B 与 BMP15 同属于转化生长因子 TGF-超家族,在各组织中广泛表达,且在卵巢中表达水平最高26。BMPR-1B 突变会影响其天然配体生长分化因子和骨形态发生蛋白 4 对类固醇生成的调控,进而影响颗粒细胞的分化、卵泡发育和排卵27。山羊 BMPR-1B 基因位于 6 号染色体上,共有 20 个外显子。尽管长期以来对绵羊多羔性状相关基因的研究结果表明,BMPR-1B 基因中 FecB 突变是影响绵羊产羔数的重要突变,且该突变导致第 249 位氨基酸由谷氨酰胺(Gln)转变为精氨酸(Arg),显著增加了绵羊排卵数和产羔数28,但是该突变在山羊中较为罕见。滑国华29、杨新月等30在波尔山羊、海门山羊、马头山羊、努比山羊及川中黑山羊 BMPR-1B 基因中均未检测到 FecB 突变。S.Ahlawat 等31对印度本地 8 个山羊品种 BMPR-1B 基因 5UTR 和部分外显子区域(第 1,2,69 外显子)多态性进行检测,结果并未在外显子区域发现任何多态性,但在 5UTR新发现两个 SNPs 位点-g.242TC 和-g.623GA。R.Dutta 等32在 Assam hill 山羊 BMPR-1B 基因中发现了突变位点 G773C,但关联分析结果表明该突变位点与 Assam hill 山 羊 产 羔 性 状 无 关。S.Pourali Dogaheh 等33在 Markhoz 山羊 BMPR-1B 基因中未发现 FecB 突变,但在第 8 外显子中筛选到两个 SNPs位点 g.775AG 和 g.777GA。上述研究结果表明,在大部分山羊品种中不存在 FecB 突变,新发现的SNPs 位点与多羔性状是否存在关联及 BMPR-1B 基因是否可以作为山羊多羔性状有效候选基因还有待进一步研究。6 GDF9 基因GDF9 同属于转化生长因子 TGF-超家族,是由卵母细胞分泌的生长因子,广泛表达于山羊垂体、下丘脑、卵巢及子宫等组织,且在卵泡发育的各个阶段均有表达,可以调控早期卵泡和颗粒细胞的增殖分化及生殖激素的合成34-36。山羊 GDF9 基因位于 7号染色体,包含 2 个外显子和 1 个内含子。Feng T.等37对济宁灰山羊、贵州白山羊、辽宁绒山羊和波尔山羊 4 个不同繁殖力山羊品种 GDF9 基因第 1,2 外显子和侧翼区域进行了多态性位点检测,发现在第 1内含子中存在突变位点 g.959AC,高繁殖力品种与中、低繁殖力品种之间的基因型分布存在显著差异,且基因型为 CC 或 AC 的济宁灰山羊个体比基因型为AA 的个体分别多产羔 0.81 只或 0.63 只,提示在济宁青山羊 GDF9 基因 g.959AC 位点处等位基因 C与高产羔数之间存在关联。晁哲等38研究结果表明,海南黑山羊 GDF9 基因的中 C2541T 突变与其头胎产羔数显著相关。Bi Y.等39在陕北白绒山羊中GDF9 基因第 3 外显子发现 3 个错义突变,导致P27R、L61L 和 A85G 氨基酸变异,其中 A85G 突变位点与陕北白绒山羊产羔数显著相关,同时 P27R 和A85G 的组合基因型(CCCC 和 CGCG)与陕北白绒山羊的产羔数显著相关,表明 P27R 和 A85G 两个位点可能对山羊产羔数存在协同效应。7 KISS1 基因KISS1 基因编码的 kisspeptin 蛋白与其受体 G 蛋白偶 联 受 体 54(G protein-coupled receptor 54,GPR54)结合,形成 Kiss1/GPR54 系统,参与调控下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic pituitary gonadal,HPG)功能,调节 GnRH 的释放,并影响 LH 和 FSH 的分泌,是开启哺乳动物初情期的关键调节因子和催化剂40-42。山羊 KISS1 基因位于 16 号染色体上,由2 个外显子和 1 个内含子组成。Zheng J.等43对高产金堂黑山羊与低产藏山羊发情前期垂体、子宫内膜、卵巢和输卵管组织中 KISS1 基因 mRNA 表达水平进行了研究,发现其在垂体中表达量最高,且在金堂黑山羊垂体中的表达量显著高于藏山羊。陈祥等44 研究了黔北麻羊 KISS1 基因多态性和组织表达情况,发现 KISS1 基因第 1 内含子中 g.277GC 和 g.486TA 位点处不同基因型个体的产羔数差异显著,且 KISS1 基因在多羔黔北麻羊群体中的表达量高于单羔群体。李隐侠等45研究结果表明,苏淮山羊KISS1 基因第2 内含子中存在两个突变位点 g.2270CT和 g.2510AC,两个位点在苏淮山羊群体中共有 8 个单倍型,但仅 AGCT 单倍型个体与 AACT 单倍型个体头胎产羔数差异显著。胡艳等46研究结果表明,努比亚山羊 KISS1 基因第 1 内含子存在两个 SNP 位点g.1341600AG 和 g.1341674CG,其中 g.1341600AG 位点优势等位基因 G 和 g.1341674CG 位点优势等位基因 C 在一定程度上提高了努比亚山羊的产羔能力,并且 AACC 组合型个体产羔数显著低于其他组722023(15):25-30专论与综述合型个体,因此可在努比亚山羊选育中淘汰 AACC 组合型母羊。An X.P.等47在关中奶山羊、西农萨能奶山羊、波尔山羊的 KISS1 基因中共鉴定出 4 个SNPs 位点 g.384GA、g.2489TC、g.2510GA 和 g.2540CT,且均与产羔数显著相关。8 RBP4 基因视黄 醇 结 合 蛋 白(retinol-binding proteins,RBPs)是由肝脏合成的转运蛋白,在哺乳动物子宫内膜、卵巢、输卵管、卵泡及黄体等组织中均有表达48,是血液中唯一转运视黄醇的特异性运载蛋白49。RBP4 功能异常可能影响维生素 A 的转运,从而导致骨骼生长、卵子发生、胚胎发育等障碍50。山羊RBP4 基因位于 26 号染色体上,包括 5 个外显子和4 个内含子。邓位喜等51研究结果表明,在贵州黑山羊和黔北麻羊 RBP4 基因第 4 外显子上均存在T214C 同义突变位点,且突变前后等位基因频率有一定差异,但均以 C 为优势等位基因,推测该突变会导致 mRNA 二级结构发生变化,并通过影响蛋白质合成效率最终影响产羔性能。易鸣等52在贵州黑山羊RBP4 基因上检测到 g.4527GT 和 g.4744CT 突变位点,两位点的优势等位基因分别为 G 和 C 基因,并且两个位点不同基因型的母羊产羔数存在显著差异,表明 g.4527GT 和 g.4744CT 位点可能对贵州黑山羊多羔性状有一定影响。Liu Y.等53研究结果表明,RBP4 基因启动子区域-211 bp 处存在突变位点g.36491960GC,且该突变位点与云上黑山羊 1 3 胎产羔数显著相关,可能是由于该突变导致 RBP4基因的转录活性提高,RBP4 蛋白表达量增加,从而提高了云上黑山羊的产羔性能。9 MTNR1A 基因褪黑激素(melatonin,MEL)是哺乳动物中由脑部松果体分泌的一种吲哚类激素,主要通过结合并激活下丘脑视交叉上核与乳头体区特异性受体发挥生物学作用,在哺乳动物中褪黑素型受体分为 MTNR1A(MT1)和 MTNR1B(MT2)两种亚型,由于 MTNR1B活性很低,故 MEL 主要由 MTNR1A 介导实现其生理功能,通过调节促性腺激素释放调控哺乳动物的生殖活动54-55。山羊 MTNR1A 基因位于 27 号染色体上,由 2 个外显子和 1 个内含子组成。赵艳红等56研究结果表明,MTNR1A 基因在内蒙古绒山羊下丘脑和垂体组织中广泛表达,可在卵巢卵泡膜细胞上表达,垂体和卵巢可能是褪黑激素作用的靶器官。I.M.Ali 等57采用限制性内切酶 Bsa酶切伊拉克山羊MTNR1A 基因第 2 外显子 856 bp 处片段,发现等位基因 A 与季节性繁殖有关,但与产羔数不存在相关性。S.Abdolahi 等58对捻角山羊 MTNR1A 基因进行 PCR-RFLP 多态性分析,并未发现多态性位点。因此,关于 MTNR1A 基因是否与山羊产羔性状相关还有待进一步验证。10 INHA 基因抑制素(inhibin)是由性腺分泌的糖蛋白激素,属于转化生长因子 (Transforming growth factor-,TGF)超家族成员,共有 3 种亚基:(INHA)、A(INHBA)、B(INHBB),可以协同激活素特异性抑制垂体前叶合成并分泌 FSH 和 LH,影响雌性动物卵泡发育和排卵59-60。山羊 INHA 基因位于 2 号染色体上,共有 2 个外显子和 1 个内含子。张艳等61研究结果表明,INHA 基因在单、多羔黔北麻羊卵巢组织中的表达量显著高于其他组织,且该基因在多羔组卵巢中的表达量显著高于单羔组。董李学等62在辽宁绒山羊 INHA 基因启动子区域筛查到 1 个多态位点g.446TC,其中 BB 基因型对辽宁绒山羊产双羔有较大影响,推测 INHA 基因可能是影响辽宁绒山羊双羔性能的候选基因。王娅娜等63对 INHA 基因第 1 外显子在黄淮山羊、长江三角洲白山羊及波尔山羊中的多态性进行分析,发现了 1 个突变位点 g.1006CA,且黄淮山羊该突变位点 AA 基因型个体的产羔数显著高于纯合基因型。Liu Q.Y.等64以济宁青山羊、波尔山羊、辽宁绒山羊、文登奶山羊、太行山羊和内蒙古绒山羊等品种为研究对象,发现 INHA 基因 5侧翼区域存在 2 个突变位点-g.228CT 和-g.250GA,第1 外显子上存在 1 个突变位点 g.841GA,并且初步判定该位点是提高山羊产羔数的潜在标记。11 总结与展望除上述基因外,如催乳素、雌激素受体、核受体5A2、胰岛素生长因子 1、-1,4-N-乙酰氨基半乳糖转移酶 2、抗苗勒氏激素、去解联金属蛋白酶、叉头框转录因子等基因都被认为可能与山羊多羔性状相关。目前的研究结果表明,多羔性状主要候选基因均是由正常基因突变造成的,亲缘关系相近的物种往往发生相似的基因突变。然而,同一突变位点也可能存在品种的特定效应或与其他突变位点的连锁效应,不同山羊品种与产羔数的关联情况及表现的生理效应不一定相同65。因此,对于已知存在的候选标记位点在不同品种中的有效性,需要扩大试验群体规模在特定品种或群体中进一步验证;同时,也可以采用诸如SNP 芯片、全基因组关联分析及全基因组重测序等技术来挖掘新的与山羊产羔性状相关的基因和突变位点,不断丰富产羔性状的候选基因。另外,由于产羔性状是由微效多基因控制的复合数量性状,进一步挖掘影响多羔性状的最佳组合基因型能够为加快山羊新品种培育提供可能。此外,在重点关注候选基因与山羊多羔性状关联性的同时,要兼顾位点突变对断奶存活率及断奶重的影响,避免出现因基因选择增加了产羔数而导致其他性状降低的情况。822023(15):25-30专论与综述参考文献:1 刘恩民,卢增奎,乐祥鹏.我国养羊业现状及未来发展思考J.中国畜牧业,2018(9):34-35.2 张春艳.山羊繁殖性状的影响因素和遗传规律及分子调控机制研究D.武汉:华中农业大学,2010.3 宋甲昌,王英华,钟永庆,等.FSH 和 FSHR 在雌性哺乳动物繁殖中的作用J.上海畜牧兽医通讯,2009(1):50-51.4 姬爱国,王清祥,申超.山羊促卵泡素受体基因研究进展J.中国畜牧兽医,2018,45(12):3513-3523.5 孙明亮,马金成.FSHR 与 LHR 的研究进展J.黑龙江动物繁殖,2008,16(4):1-3.6 姜怀志.双羔型辽宁绒山羊 FSHR 基因 SNP 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