凝血指标对于克罗恩病肠道黏膜愈合状态的诊断效能_王朋.pdf

现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No121589and the SES-CDJ Inflamm Bowel Dis，2010，16(12):2131-2136 15 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组 中国消化内镜技术诊断与治疗炎症性肠病的专家指导意见J 中华炎性肠病杂志，2020，4(4):283-291 16 Zhou FS，Gao N，Sun X，et al C-reactive protein/abumin ratio isa useful biomarker for predicting the mucosal healing in the Crohndisease:A retrospective study J Medicine(Baltimore)，2021，100(10):e24925 17 oblin X，Marotte H，Leclerc M，et al Combination of C-reactiveprotein，infliximab trough levels，and stable but not transientantibodies to infliximab are associated with loss of response toinfliximab in inflammatory bowel diseaseJ J Crohns Colitis，2015，9(7):525-531 18 Brandse JF，Matht A，van der Kleij D，et al PharmacokineticFeatures and Presence of Antidrug Antibodies Associate Withesponse toInfliximabInductionTherapyinPatientsWithModerate to Severe Ulcerative ColitisJClin GastroenterolHepatol，2016，14(2):251-8 e1-2 19 uot B，Bchereau F，Bayle G，et al The response of liveralbumin synthesis to infection in rats varies with the phase of theinflammatory process J Clin Sci(Lond)，2002，102(1):107-114 20 BerendsSE，StrikAS，LwenbergM，etalClinicalPharmacokineticandPharmacodynamicConsiderationsintheTreatment of Ulcerative ColitisJ Clin Pharmacokinet，2019，58(1):15-37 21 Shiga H，Abe I，Onodera M，et al Serum C-reactive protein andalbumin are useful biomarkers for tight control management ofCrohns disease in Japan J Sci ep，2020，10(1):511 22 Qin G，Tu J，Liu L，et alSerum Albumin and C-eactiveProtein/Albumin atio Are Useful Biomarkers of Crohns DiseaseActivityJ Med Sci Monit，2016，22:4393-4400 23 Tang N，Chen H，Chen，et al Combination of serologicalbiomarkers and clinical features to predict mucosal healing inCrohn sdisease:amulticentercohortstudy JBMCGastroenterol，2022，22(1):229 24 Einav L，Hirsch A，on Y，et al isk Factors for Malnutritionamong IBD Patients J Nutrients，2021，13(11)25 Lo CH，Lochhead P，Khalili H，et alDietary InflammatoryPotential and isk of Crohns Disease and Ulcerative ColitisJ Gastroenterology，2020，159(3):873-883 e1(收稿日期:2022-10-05)(本文编辑:谢芳)诊疗技术凝血指标对于克罗恩病肠道黏膜愈合状态的诊断效能王朋，李泽宇，蒋亚婷，尚成，王红【摘要】目的研究凝血相关指标凝血酶原时间(PT)、凝血酶原时间活动度(PT%)、国际化标准比值(IN)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原测定(Fib)、凝血酶时间(TT)、D-二聚体(D-Dimer)与克罗恩病肠道黏膜愈合的关系，并评价其检验效能。方法选取 2014 年 2 月至 2021 年 11 月在郑州大学第一附属医院诊断并且在治疗后达到临床缓解的克罗恩病患者 73 例，分析治疗前后凝血相关指标的变化。结果73 例患者中 34 例达到黏膜愈合，39 例未达到黏膜愈合，两组患者在性别、年龄、疾病行为及治疗方式上无统计学差异，治疗前两组凝血指标均无统计学差异(P 0.05)，治疗后 PT、IN、Fib、PT%在两组间的差异存在统计学意义(P 0.05)，且黏膜愈合组低于非黏膜愈合组。黏膜愈合组治疗后指标除了 TT、APTT，其余指标PT、IN、Fib 和 D-Dimber 均低于治疗前，PT%高于治疗前(P 0.05)，在与黏膜愈合相关的四个指标中 Fib 诊断效果较好，其曲线下面积为 0 703。结论PT、IN、Fib、PT%能在一定程度上判断克罗恩病肠道黏膜是否愈合，且 Fib 的诊断效能较好。【关键词】克罗恩病;黏膜愈合;凝血指标中图分类号:574;446文献标志码:ADOI:10 3969/j issn 1672 2159 2022 12 022作者单位:450000 郑州大学第一附属医院消化内科通信作者:王红，E-mail:wanghong0930163 com基金项目:河南省医学科技攻关计划(SBGJ2018036)克罗恩病(Crohns disease CD)是一种病因尚未明确的慢性炎性肉芽肿性疾病，可累及全消化道，多见于末端回肠和结肠。内镜检查是诊断和判断克罗恩病治疗效果的重要手段，消化道黏膜的节段性炎症、纵行溃疡和鹅卵石样外观是其典1590现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No12型的内镜表现1。以往克罗恩病的治疗目标是诱导并维持临床缓解，减少并发症的出现，尽可能改善患者的生活质量，近年来大量研究表明达到黏膜愈合可显著降低克罗恩病的复发几率2 3。判断是否达到黏膜愈合主要依靠消化内镜检查，虽无痛内镜已经普及，但检查前需进行肠道准备，很多患者难以忍受肠道准备，尤其是缓解期患者依从性较差。因此寻找一种更为简单的方法对于监测患者病情变化、提高随访效果有极大的帮助。本文旨在研究凝血相关指标凝血酶原时间(PT)、凝血酶原时间活动度(PT%)、国际化标准比值(IN)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原测定(Fib)、凝血酶时间(TT)、D-二聚体(D-Dimer)与克罗恩病肠道黏膜愈合的关系，并评价其检验效能。1资料和方法1 1研究对象收集 2014 年 2 月至 2021 年 11 月在郑州大学第一附属医院诊断并且在治疗后达到临床缓解的克罗恩病患者进行回顾性分析，共有 73 例患者被纳入研究。纳入标准:依据炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018 年，北京)中有关克罗恩病的诊断标准在我院确诊为克罗恩病4，或外院诊断但未经过治疗者;确诊后在我院接受治疗，依据 Harvey 和Bradshaw 的简化 CDAI 计算法对纳入患者进行评分5，治疗前简化克罗恩病活动指数评分 4 分，并在经过治疗后达到临床缓解(简化克罗恩病活动指数评分4 分);在相应的治疗前后均有我院的肠镜检查记录，并有相对应的凝血功能检查报告。排除标准:治疗周期不足或临床数据缺失;治疗期间因出现相关并发症接受外科手术的患者;同时患有其他疾病，如细菌性肠炎、肠道结核、淋巴瘤、溃疡性结肠炎、严重的肝肾损伤，其他消化系统肿瘤等。1 2研究方法收集符合要求的患者的性别、年龄、疾病行为、治疗方式等相关资料，根据简化 CDAI 计算法判断治疗后是否达到缓解期，将缓解期患者依据克罗恩病简化内镜评分(SES-CD)是否小于2 分为黏膜愈合组和非黏膜愈合组6。记录病人治疗前后的凝血功能(包括凝血酶原时间、凝血酶原活动度、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原测定、凝血酶时间、D-二聚体)。分析凝血相关指标在两组之间的是否存在差异，分析各个指标对于判断克罗恩病黏膜是否愈合的检验效能。1 3统计学方法采用 SPSS 26.0 软件对数据进行统计学分析。服从正态分布的资料采用均数 标准差(珋x s)表示，组间均数比较采用独立样本 t 检验;不服从正态分布的计量资料采用中位数(四分位数范围)M(P25，P75)表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。绘制治疗后指标的 OC 曲线，计算曲线下面积，灵敏度和特异度。检验水准 =0.05。2结果21纳入研究的 73 例患者中达到黏膜愈合共有 34 例，未达到黏膜愈合共有 39 例，两组患者在性别、年龄、疾病行为及治疗方式上无统计学差异(P 0.05)，见表 1。表 1黏膜愈合患者和非黏膜愈合患者一般资料的比较分组黏膜愈合组(n=34)非黏膜愈合组(n=39)2值P 值年龄28670239172(59)3(77)17 4014(412)23(590)4018(529)13(333)性别02060650男26(765)28(718)女8(23 5)11(282)部位20570358L10(00)1(26)L212(353)9(231)L322(647)29(744)疾病行为48820087B11319B22415B320肠外表现肛瘘23关节炎21口腔溃疡18治疗00970992水杨酸制剂1518激素55免疫抑制剂33生物制剂1113注:L1 回肠末端，L2 结肠，L3 回结肠;B1 非狭窄非穿透型，B2 狭窄型，B3 穿透型2 2两组患者在治疗前凝血指标均无统计学差异(P 0.05)，治疗后 PT、IN、Fib、PT%在两组间的差异存在统计学意义(P 0.05)，且黏膜愈合组低于非黏膜愈合组(见表 2)。黏膜愈合组治疗后指标除了 TT、APTT，其余指标 PT、IN、Fib和 D-Dimber 均低于治疗前，PT%高于治疗前(P 0.05)(见表 2)。非黏膜愈合组治疗后指标除了 TT 和 D-Dimer，其余指标 PT、IN、Fib、和 APTT 均低于治疗前，PT%高于治疗前(P 0.05)(表 2)。依据 Spearmans 相关分析，治疗前后 PT、Fib 与 SES-CD评分具有显著相关性(P 0.05)(表 3)。2 3通过绘制 OC 曲线预测凝血相关指标对克罗恩病黏膜愈合的检验效能(见图 1)，结果提示 PT 的曲线下面积为0.669，PT%的曲线下面积为 0.658，IN 的曲线下面积为0.666，Fib 的曲线下面积为 0.703，和克罗恩病黏膜愈合相关的四个凝血指标中 Fib 诊断效果较好，其灵敏度为 76.5%，特异度为 64.1%(表 4)。现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No121591表 2黏膜愈合患者和非黏膜愈合患者治疗前后凝血指标的比较组别nPTINFibTT治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后黏膜愈合组341090 1461040 089098 013092 008357 108282 0771427 2041506 206非黏膜愈合组391154 1411112 117103 013099 011396 076340 0821430 1631464 148t/Z 值18912933185230821799098400840984P 值00630005 00680003 0076032909330329组别nPT%APTTD-Dimer治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后黏膜愈合组349515(8200，12200)11035(10000，12500)3225(2950，3700)3080(2870，3340)022(012，046)010(005，019)非黏膜愈合组399480(8000，10800)10200(9100，11200)3270(3060，3460)3200(2990，3510)016(009，025)011(006，019)t/Z 值086323170111143318371192P 值03880020 0912015200660233*P 0.01，P 0.05。注:PT、IN、Fib、TT 值符合正态分布，表格中数值用 珋x s 来表示，组间均数的比较采用独立样本 t 检验，PT%、APTT、D-Dimer 不服从正态分布，表格中数值用 M(P25，P75)来表示，组间比较的采用 Mann-Whitney U 检验。表 3SES-CD 评分与凝血相关指标的关系项目治疗前治疗后r 值P 值r 值P 值PT0 3660 0010 4540000PT%0 1610 17503320005IN0 2120 0720 3120007APTT0 0740 5310 2490034Fib0 4300 0000 3350004TT0 0290 8080 0480686D-Dimer0 1880 1110 1710148表 4PT、PT%、IN、Fib OC 曲线参数指标面积P95%下限 95%上限灵敏度特异度PT066900130 545079258 8%66 7%PT%065800210 534078252 9%71 8%IN066600150 542078952 9%74 4%Fib070300030 581082576 5%64 1%图 13讨论克罗恩病是一种以全身和局部炎症反应为特征的慢性炎症性疾病，既往克罗恩病的治疗目标是诱导并维持临床缓解，但随着生物制剂在临床的广泛应用，大量文献提出将黏膜愈合作为克罗恩病治疗的目标7，近年来部分研究提出克罗恩病治疗的目标是达到透壁愈合8 10。研究证实黏膜愈合可显著降低克罗恩病的复发率及手术率11，判断黏膜是否愈合目前还无统一的标准主要依靠肠镜检查是否存在溃疡，但肠镜检查有一系列的不便:侵入性、高成本、需肠道准备，同时肠镜检查本身就有一定的风险，可能导致黏膜出血、肠穿孔，患者对其接受度不高。评价克罗恩病活动度的理想标志物应是非侵入性的或微创的、低成本的、易推广的，有研究认为粪钙卫蛋白可在一定程度上预测克罗恩病肠道黏膜是否愈合12 13，Francisco 的研究认为粪钙卫蛋白浓度为 155 mcg/g 作为判断黏膜愈合的临界值具有较高的价值，其灵敏度达到 96%14，然而此项检查价格较高且我国大部分医院无法进行此项检查。临床经验和大量的实验室研究都表明克罗恩病存在高凝状态和血栓前状态15，有研究证实克罗恩病患者发生深静脉血栓和肺栓塞的概率是普通人群的三倍，血栓栓塞症仍是克罗恩病的重要死因16 17。高凝状态与克罗恩病的发病机制有关，未来的研究可能为克罗恩病的治疗提供潜在的治疗靶点 18。在克罗恩病中，几个公认的血栓形成危险因素如凝血因子、和、脂蛋白(A)和纤维蛋白原的血浆水平明显升高，天然抗凝血因子如抗凝血酶(AT)、蛋白 C(PC)-蛋白 S(PS)和 TFPI 血浆水平则降低19 20，且凝血因子水平的改变与克罗恩病活动度有关。克罗恩病发生血栓栓塞与肠道炎症密切相关，活动期患者炎症反应加重，炎症因子使机体的凝血系统和纤溶系统功能发生紊乱从而造成血栓的形成，而血液的这种高凝状态又会加重肠道炎症导致肠黏膜受损、溃疡形成，二者互为因果21 23。此前部分文献表示部分凝血相关指标与克罗恩病活动度有关24，本研究尝试研究凝血指标与肠道黏膜愈合之间的关系，从而通过凝血指标的变化判断黏膜愈合状态，减少肠镜检查次数，指导临床治疗。研究结果显示 PT、IN、Fib、PT%与黏膜愈合状态有关，且黏膜愈合患者 PT、IN、Fib、PT%均低于非黏膜愈合患者，但 IN、PT%与 SES-CD 评分不具有显著1592现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No12相关性。进一步研究发现 PT 的 OC 曲线下面积为 0.669，其灵敏度为 58.8%，相对较低，Fib 的 OC 曲线下面积达到0.703，其灵敏度为 76.5%，特异度为 64.1%，说明 Fib 对于监测克罗恩病患者治疗后肠道黏膜是否愈合方面具有一定的价值。Fib 是一种由肝脏合成的大分子蛋白质，具有三队多肽链，通过 29 个二硫键连接在一起，其具有凝血功能，是血栓形成的重要反应底物，在手术、急性传染病、恶性肿瘤等因素作用下会有所升高，一些研究表明 CD 活动期 Fib 水平会高于缓解期，可将其作为评价 CD 是否处于活动期的指标24，Fib水平的变化与血液黏滞度的增加、血小板的激活和微循环功能障碍密切相关25。凝血功能检查具有低成本、方便、可重复等特点，可动态监测克罗恩病肠道黏膜愈合情况，有助于减少缓解期患者肠镜检查次数，提高患者依从性，对于指导临床工作具有一定的作用，但本研究样本量较少，仍需扩大样本量进一步研究。参考文献 1oda G，Chien Ng S，Kotze PG，et al Crohns diseaseJ 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