氯虫苯甲酰胺的合成_何小强.pdf

农 药AGROCHEMICALS何小强,陈志忠,张黎,等.氯虫苯甲酰胺的合成J.农药,2023,62(4):240-243.doi:10.16820/j.nyzz.2023.4001收稿日期：2022-10-16，修返日期：2022-11-18作者简介：何小强(1983)，男，四川南充人，高级工程师，主要从事吡啶及其衍生物类化工中间体的相关研究。E-mail：。通讯作者：李倩文(1994)，女，新疆伊犁州人，工程师，主要从事精细化工相关的研究。Tel：[phone]，E-mail：。氯虫苯甲酰胺的合成何小强，陈志忠，张 黎，芮正军，胡 娜，李倩文(重庆华歌生物化学有限公司，重庆 404000)摘要：目的开发出一种反应条件温和、原料成本低、适合工业化生产的氯虫苯甲酰胺的合成方法。方法以廉价的2,3,6-三氯吡啶为原料，经肼解、加氢还原、环合、“一锅法”溴代-水解得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸，然后分别与SOCl2和2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺反应得到氯虫苯甲酰胺。结果该方法合成的产物含量为95.5%，收率为51.09%(以原料2,3,6-三氯吡啶计)。结论所开发的方法既避免了反应条件苛刻和环境不友好等缺点，又降低了合成成本。关键词：氯虫苯甲酰胺；2,3,6-三氯吡啶；催化剂；合成中图分类号：TQ460.3文献标志码：A文章编号：1006-0413(2023)04-0240-04The synthesis of chlorantraniliproleHE Xiao-qiang,CHEN Zhi-zhong,ZHANG Li,RUI Zheng-jun,HU Na,LI Qian-wen(Chongqing Huage Biochemistry Limited Company,Chongqing 404000,China)Abstract:Aims This study aims to develop a synthetic method of chlorantraniliprole with mild reaction conditions,low raw material cost and suitable for industrial production.Methods Using low-cost 2,3,6-trichloropyridine as theraw material,3-bromo-1-(3-chloro-2-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid was obtained by reactions ofhydrazinolysis,hydrogenation reduction,cyclization and one pot bromination-hydrolysis,which reacted with SOCl2and 2-amino-5-chloro-N,3-dimethylbenzamide respectively to deliver chlorantraniliproel.Results The content of theproduct synthesized by this method was 95.5%,and the yield was 51.09%(based on the raw material2,3,6-trichloropyridine).Conclusions The method avoids the disadvantages of harsh reaction conditions andenvironment unfriendliness,and reduces the synthesis cost.Key words:chlorantraniliprole;2,3,6-trichloropyridine;catalyst;synthesis氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole)是由美国杜邦公司于2000年研究开发的一种对鳞翅目夜蛾科、螟蛾科、蛀果蛾科等均有很好的控制效果的第一代鱼尼丁受体抑制剂类农用杀虫剂1-4。氯虫苯甲酰胺具有新颖的作用方式，通过使昆虫鱼尼丁受体的活化达到防治害虫的目的5，并因其具有高效低毒、环境友好、广谱等特性而被广泛使用。氯虫苯甲酰胺2021年以17.04亿美元销售额的领先优势，确立并夯实了它在全球杀虫剂市场的领军地位，如今其生产专利已到期，国内多家公司布局氯虫苯甲酰胺原药及其中间体产业链，全部达产后预计可形成5.7万t原药与1.5万t中间体产能，具有广阔的市场空间及发展前景6。目前，文献和专利所报告的关于氯虫苯甲酰胺的合成方法众多7-14，这些方法大多都是以2,3-二氯吡啶为原料。最初杜邦公司是以N,N-二甲基氨基磺酰基吡唑为原料，在强碱低温条件下先进行溴化，再与2,3-二氯吡啶进行偶联，然后引入羧基得关键中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸。随后对该工艺进行改进，经缩合、加成环和、溴代、氧化、水解等步骤得到关键中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸，最后在甲磺酰氯作用下与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺反应得到目标产物(合成路线见图1)。该方法步骤繁琐，工艺路线复杂，设备投资较大，同时反应过程中使用高沸点溶剂及甲基磺酰氯等剧毒管制药品，反应工艺危险性也较高7-11。另外，冯显国15以2,3-二氯吡啶为起始原料，经缩合、加成环和、溴化、水解得关键中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸，中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸经二氯亚砜酰化氧化后，与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺反应得到目标产物(合成路线见图2)。第62卷第4期2023年4月Vol.62,No.4Apr.2023第4期在此基础上，本文以2,3,6-三氯吡啶()为原料，在四丁基氯化铵作用下与水合肼反应得到3,6-二氯-2-肼基吡啶()，然后在Cu-Ag/-A12O3的催化作用下，加氢还原反应得到3-氯-2-肼基吡啶()，中间体再与马来酸二乙酯在1%双(三苯基膦)氯化镍的催化作用下制得2-(3-氯-2-吡啶基)-5-吡唑烷酮-3-甲酸乙酯()，中间体经“一锅法”溴代-水解得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸()，再由()先后与SOCl2和2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺()反应制得氯虫苯甲酰胺()，合成路线见图3。与文献报道的方法相比，本文所开发的方法原料易得、价格较为低廉，同时使用一锅法合成3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸，既避免了低温反应又降低了对设备的要求，另外本方法还具有经济性高、副反应少、反应条件温和、操作简便安全和对环境污染小等优点。图1氯虫苯甲酰胺的常用合成路线1图2氯虫苯甲酰胺合成路线2图3本文氯虫苯甲酰胺的合成路线何小强，等：氯虫苯甲酰胺的合成241农 药 AGROCHEMICALS第卷621实验部分1.1试剂2,3,6-三氯吡啶(工业级，99%，重庆华歌生物化学有限公司)；四丁基氯化铵(催化剂，工业级)；Cu-Ag/-A12O3(催化剂，自制)；双(三苯基膦)氯化镍（催化剂，自制）；二氯甲烷(工业级，99%)；无水乙醇(工业级，99%)；乙腈(工业级，99%)；甲醇(工业级，99%)；三溴氧磷(工业级，99%)；液碱(30%)；马来酸二乙酯(工业级，97%)；水合肼(工业级，80%)；冰醋酸(工业级，99%)；盐酸(36%)；二氯亚砜(工业级，99%)；乙醇钠的乙醇溶液(20%，自制)。1.2仪器及检测条件仪器：岛津高效液相色谱仪LC-16，岛津企业管理(中国)有限公司南京分公司。检测条件：C18硅胶反相柱(4.6 mm150 mm)；流动相为乙腈水醋酸=110.01；柱温38；检测波长254 nm；流速1 mL/min。1.3中间体及目标化合物的合成1.3.13,6-二氯-2-肼基吡啶()的合成在装有回流装置的500 mL四口烧瓶中依次加入2,3,6-三氯吡啶60 g(0.33 mol)和80%水合肼溶液96.6 g(1.54 mol)，2者混合后在常温搅拌下加入四丁基氯化铵1.8 g(0.006 mol)，然后升温至108110，回流反应6 h后冷却至010，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用清水洗涤，干燥得57.50 g中间体，HPLC归一含量99.2%，收率97.4%。1.3.2催化剂Cu-Ag/-Al2O3的制备载体预处理：取一定量的-Al2O3在马弗炉中500 焙烧3 h。催化剂制备：分别称取1.4496 g Cu(NO3)2 3H2O和1.0189 g AgNO3溶于3 mL去离子水中，配制成硝酸铜和硝酸银溶液；称取5.0 g焙烧好的载体于100 mL烧杯中，分别加入2 mL硝酸铜和硝酸银溶液，快速搅动20 min使载体呈黏糊状，室温下静置4 h后真空干燥12 h，研磨成粉并置于马弗炉中450 焙烧3 h，即得催化剂Cu-Ag/-Al2O3。1.3.33-氯-2-肼基吡啶()的合成在500 mL的加氢釜中依次加入278 mL甲醇、3,6-二氯-2-肼基吡啶50 g(0.28 mol)和0.75 g Cu-Ag/-Al2O3(质量的1.5%)，控制氢气压力0.81.4 MPa，反应至氢气不再参与反应后冷却至常温，过滤，滤液减压蒸馏脱去甲醇后加入180 g水降温至05，析出大量白色晶体，抽滤，滤饼用100 g清水洗涤，干燥得32.54 g中间体，HPLC归一含量99.1%，收率80%。1.3.42-(3-氯-2-吡啶基)-5-吡唑烷酮-3-甲酸乙酯()的合成在装有机械搅拌和回流装置的500 mL四口烧瓶中加入147 g乙醇钠的乙醇溶液(20%)，在冰水浴下加入0.30 g双(三苯基膦)氯化镍(质量的1%)，然后缓慢滴加马来酸二乙酯75.6 g(0.43 mol)，同时分批加入3-氯-2-肼基吡啶30 g(0.21 mol)，搅拌25 min后缓慢升温至45，保温反应0.5 h后减压蒸馏脱去乙醇；降至室温后缓慢加入150 g 40%二氯甲烷与水的混合物，再滴加70%冰醋酸水溶液，调节pH值至57后继续搅拌1 h，静置1 h后分出油相，油相常压蒸馏除去二氯甲烷，得红棕色油状粗品46.96 g，HPLC归一含量90%，收率75%。1.3.53-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸()的合成在装有机械搅拌和回流装置的500 mL四口烧瓶中加入乙腈150 mL和三溴氧磷39.8 g(0.139 mol)，搅拌下加入制得的中间体粗品46 g(0.15 mol)，搅拌20 min后升温至回流状态，反应0.5 h后负压脱去80%左右的乙腈；继续向四口烧瓶中加入20%乙醇水溶液134 g，再滴加30%液碱调节pH值至1213，升温至45，反应0.5 h后降至室温，用36%盐酸调节pH值至23，继续冰水浴搅拌2 h后抽滤，滤饼用清水洗涤，于7080 真空干燥，得黄白色粉末50.93 g，HPLC归一含量95%，收率93%。1.3.6氯虫苯甲酰胺()的合成在装有机械搅拌和回流装置的500 mL四口烧瓶中加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸50 g(0.16 mol)，在搅拌下快速流加二氯亚砜150 g(1.26 mol)后继续常温搅拌5 min，然后升温至80，反应15 min后脱去二氯亚砜；继续向四口烧瓶中加入200 mL乙腈和2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺28 g(0.14 mol)，缓慢升温至80，反应0.5 h后冷却至05，继续搅拌1 h后抽滤，滤饼用清水洗涤23次，于8090 烘干，得白色粉末状产品74.1 g，HPLC归一含量95.5%，收率94%，反应总收率51.09%(以2,3,6-三氯吡啶计)。熔点：209.4(文献值208210)，样品经质谱确认相对分子质量为483.1，与文献值一致16。1H NMR(400 MHz，DMSO)：10.26(s，1H，PhNH)，8.49(dd，1H，Pyridin-6-H)，8.25(dd，1H，Pyridin-4-H)，8.17(dd，1H，Pyridin-5-H)，7.62(d，1H，Ph-H)，7.47(d，1H，Ph-H)，7.39(s，1H，Pyrazole)，7.34(d，1H，NH)，2.66(s，3H，-NH-CH3)，2.16(s，3H，Ph-CH3)。242第4期2结果与讨论将本文所开发的合成方法与杜邦公司所开发的以2,3-二氯吡啶为原料合成氯虫苯甲酰胺的方法(简称方法1)作对比，具体对比内容见表1，通过对比可以得出以下结论：本文采用价格较为低廉的2,3,6-三氯吡啶替代2,3-二氯吡啶为原料，避免了2,3-二氯吡啶原料难得、价格昂贵等缺点；与方法1相比，利用溴化及水解反应一锅法减少了氧化反应步骤，降低了合成成本。方法1采用甲基磺酰氯等管制类剧毒药品，反应危险性大且价格昂贵。而本文采用价格低廉的酰化试剂，既节约反应成本又降低了反应风险。方法1中使用有机金属试剂并涉及2步低温反应，对设备要求较高，不易实现工业化生产。而本文以加氢还原、溴化水解一锅法等方式避免了低温反应，降低了对设备的严苛要求。方法1采用过硫酸钾和浓硫酸氧化以及大量高沸点有机溶剂水解易产生大量废酸及固废，对环境有较大危害。而本文所述的合成方法中反应结束后的母液均可直接套用，减少了废液的产生，另外尾气大部分为氯化氢，氯化氢可作为副产直接回收利用，整个过程清洁环保，符合现代绿色化学要求。3结论本文以2,3,6-三氯吡啶为原料，经肼解、加氢还原、环合、溴代-水解得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸，然后分别与SOCl2和2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺得到氯虫苯甲酰胺，避免了2,3-二氯吡啶原料难得、价格昂贵等缺点，降低了氯虫苯甲酰胺的合成成本；以价格低廉的酰化试剂代替甲基磺酰氯等管制类剧毒药品，提高反应工艺安全性；以母液多次循环套用减少固废和废水的产生，实现了环保生产。综上所述，与现有氯虫苯甲酰胺合成方法相比，本方法具有反应条件温和、原料易得、操作简单、反应成本低、绿色环保等优点，具有工业化应用前景。参考文献：1宋文芳.高效液相色谱法同时测定辣椒中氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺的残留J.粮食流通技术,2020(7):172-174.2LIN 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徐尚成,俞幼芬,王晓军,等.新杀虫剂氯虫苯甲酰胺及其研究开发进展J.现代农药,2008,7(5):8-11.责任编辑：李慧超表1合成方法对比方法原料反应步骤工艺安全性工艺条件要求工艺环保性方法12,3-二氯吡啶需肼解、环合、溴化、氧化、水解及酰胺化6步反应使用甲基磺酰氯剧毒管制药品，过硫酸钾和浓硫酸使用正丁基锂、二异丙基氨基锂强碱性试剂，涉及2步低温反应水解反应耗费大量有机溶剂，产生较多固废和废水本文方法 2,3,6-三氯吡啶 需肼解、加氢还原、环合、溴化及水解反应一锅法及酰胺化5步反应未使用剧毒管制药品，以酰化试剂代替未涉及有机金属试剂及低温反应母液循环套用，减少污染何小强，等：氯虫苯甲酰胺的合成243