基于真实世界数据的目标试验模拟研究：现状与展望_卢存存.pdf

方法学基于真实世界数据的目标试验模拟研究：现状与展望卢存存，陈子佳，张强，乔萌，雷超，谢雁鸣，王志飞中国中医科学院中医临床基础医学研究所（北京 100700）【摘要】随机对照试验被认为是确定因果关联的金标准，常被用以评价医疗干预措施的有效性和安全性。但在某些情况下开展一项随机对照试验并不可行。近年来，一种新的框架“目标试验模拟研究”被正式确立，用以指导基于真实世界数据的观察性研究的设计与分析，它为基于观察性研究进行有效的因果推断提供了方法学支撑。为了便于国内学者理解和应用该框架解决相关临床问题，本文从基本概念、框架结构与实施步骤、发展现状、展望等多个方面对目标试验模拟研究进行了概述。【关键词】目标试验；观察性研究；真实世界数据；因果推断Target trial emulation study based on real world data:status quo and prospectLU Cuncun,CHEN Zijia,ZHANG Qiang,QIAO Meng,LEI Chao,XIE Yanming,WANG ZhifeiInstitute of Basic Research in Clinical Medicine,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,P.R.ChinaCorresponding author:WANG Zhifei,Email:;LU Cuncun,Email:【Abstract】Randomized controlled trials are considered as the gold standard for determining the causality,and areusually used to evaluate the efficacy and safety of medical interventions.However,in some cases it is not feasible toconduct a randomized controlled trial.In recent years,a framework called“target trial emulation study”has beenformally established to guide the design and analysis of observational studies based on real-world data.This frameworkprovides an effective method for causal inference based on observational studies.In order to facilitate domestic scholars tounderstand and apply the framework to solve related clinical problems,this article introduces it from the basic concept,framework structure and implementation steps,development status,and prospects.【Key words】Target trial;Observational study;Real-world data;Casual inference因果推断即确定不同事件（或现象）之间的因果关联及定量因果效应的大小。如何实现因果推断一直是科学研究的核心问题，也是生物医学研究的主要目标之一1。在荣获 2021 年诺贝尔经济学奖的三位学者中，两位是因为对因果分析方法做出了重大贡献而获奖。随机对照试验被公认为是确定因果关联的金标准2-4，是确定医疗干预措施有效性和安全性的最重要流行病学研究设计之一5-6。但是，由于成本高昂、医学伦理等原因，在某些情况下开展随机对照试验并不可取或者不可行3-4。随着海量真实世界数据（例如，电子病历数据7）的累积和统计分析方法的进展，基于真实世界数据的高质量观察性研究将会更好地补充来自随机对照试验的证据。然而，与高质量的前瞻性随机对照试验不同，基于真实世界数据开展的观察性研究常会因为存在各种偏倚，导致研究者无法获得准确的效应估计值。倾向性评分作为一种重要的统计分析方法，常被用在基于真实世界数据的观察性研究中以减少已知混杂因素的影响7-9。但近期的一项方法学研究表明9，利用倾向性评分方法的观察性研究和与之匹配的随机对照试验的结果间依然存在着重要的差异；而导致出现上述差异的可能原因很多9，例如，两类研究在干预措施的定义、结局指标的确定等方面存在差异；使用倾向性评分的观察性研究仍可能会受到残余混杂的影响。此外，观察性研究会因为不恰当的设计而产生其他偏倚10-12，例如，恒定时间偏倚（immortal time bias）和DOI：10.7507/1672-2531.202209032基金项目：中国中医科学院科技创新工程项目（编号：CI2021A00702）通信作者：王志飞，Email：；卢存存，Email： 492 CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE,Apr.2023,Vol.23,No.4 http:/现用药者偏倚（prevalent user bias）。近年来，一种新的研究框架“目标试验模拟研究”（target trialemulation study）被正式确立13-14。该框架可以帮助理解和控制前瞻性或回顾性观察性研究设计和分析中可能存在的偏倚，因而可被用以指导基于真实世界数据的观察性研究的设计与分析，以实现对目标试验的模拟2,5,7,13。鉴于国内尚无文献系统地介绍该框架，因此，本文从目标试验模拟研究的基本概念、框架结构与实施步骤、发展现状和展望等四个方面对其进行了概述，以期帮助国内学者更好地理解和应用该框架解决所遇到的临床问题。1 目标试验模拟研究的基本概念早在 20 世纪 50 年代的时候就有学者阐述了“目标试验”的有关思想。Robins 于 1986 年将该概念推广到时异性处理策略的分析。然而，目标试验模拟研究的框架直到近年来才被正式确立2,13-14。2016 年，Hernn 等13在 Am J Epidemiol 上发表论文，完善并明确了使用真实世界数据开展目标试验模拟研究的基本框架和步骤。目前目标试验模拟研究尚无统一规范的定义，结合已有方法学文献5,13,15-17，在本文中初步将一项目标试验模拟研究定义为：参照随机对照试验设计的主要原则，利用合适的真实世界数据和统计分析方法模拟一项已有的或假设的随机对照试验（“目标试验”），尽可能地减少和控制观察性研究设计和分析中可能被忽视的偏倚，进而实现科学因果推断的研究过程。2 目标试验模拟研究的框架与步骤目标试验模拟研究的框架主要包括研究对象的合格标准、治疗策略、分配程序、随访期、结局指标、关注的因果比较、分析计划等 7 个组成部分5,13,15-17。以一项评价 2 型糖尿病强化治疗方法有效性和成本的模拟研究为例15，其主要组成部分见表 1。目标试验模拟研究的实施主要包括三个步骤13,15,17：第一步：基于拟解决的研究问题和上述框架的组成部分，制定被模拟的目标试验的方案。第二步：参照第一步制定的研究方案，基于已有的真实世界数据制定模拟研究的可操作方案并产生模拟数据。第三步：基于第二步确定的分析方案，利用模拟数据完成统计分析以获得所关注的治疗效应的估计值。3 目标试验模拟研究的现状计算机检索 Web of Science 核心合集中的SCIE 和 SSCI 数据库，搜集关于目标试验模拟研究的相关文献，检索时限为 2012 年 1 月 1 日2022年 9 月 5 日。采用科学计量学方法，运用 Excel 2016和 VOSviewer 1.6.18 软件绘制目标试验模拟研究文献的知识图谱。结果显示，近十年来目标试验模拟研究的文献数量呈明显上升趋势（图 1），反映其关注度逐渐增加。来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的 Hernn MA 为该领域的主要贡献者，且与其他学者存在着紧密的合作。美国和英格兰参与发表的论文数量最多，且与其他国家或地区的合作比表 1 目标试验模拟研究框架案例15目标试验方案模拟研究方案纳入与排除标准纳入标准：诊断为2型糖尿病的成人（18岁）患者，且接受过至少3个月的二甲双胍治疗；血糖控制不佳（糖化血红蛋白7.5%）；既往没有接受过强化治疗排除标准：二甲双胍不耐受纳入标准（合格性评估时）：相同排除标准：相同，但需要排除基线前6个月内的治疗信息无法获得的患者治疗策略干预1：开始二肽基肽酶-4抑制剂强化治疗干预2：开始钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂强化治疗基线时符合左侧干预措施情况的人群被分配到对应组；不符合，则视该患者为不合格，例如，开始胰岛素强化治疗分配程序在基线时患者被随机分配接受一项干预措施，且不对患者实施盲法通过调整混杂以最小化组间的差异而模拟随机化随访期开始：干预措施分配的时间（随机化）结束：随机化后的2年、死亡或者退出开始：干预措施初始应用的时间结束：基线后的2年、死亡或者退出结局指标糖化血红蛋白、全因死亡率、医疗成本与目标试验方案相同关注的因果比较意向性治疗效应：被分配干预措施患者的比较符合方案效应：分别持续接受一种干预措施2年患者的比较类比的意向性治疗效应：两种干预措施的初始使用者的比较类比的符合方案效应：观察期间遵守干预措施患者的比较分析计划意向性治疗分析：比较随机化的两组间的均值或者风险差符合方案分析：调整基线或基线后与治疗依从性相关的因素后，比较两组间的均值或者风险差随访不完整时均需要调整删失相同，但需要额外调整基线混杂相同，但需要额外调整与失访相关的基线和基线后混杂所有分析均假设不存在没有测量的未知混杂中国循证医学杂志 2023年4月第23卷第4期 493 http:/ 较密切。高频关键词共现网络时间图（已合并同义词）反映了目标模拟研究应用的主要领域（例如，COVID-1918）及相关的统计分析方法（例如，倾向性评分和逆概率加权19）等（图 2）。4 目标试验模拟研究的展望4.1 目标试验模拟研究为开展医疗器械/药品的上市后再评价提供了新的思路上市后再评价是医疗器械/药品全生命周期评价中的重要环节之一。上市前临床试验的样本量通常较小、随访时间不长，且纳入的研究对象常常无法很好地代表临床实践中的真实人群20-21，因此，需要在上市后利用真实世界数据对它们进行再评价，从而获得真实世界的效果与安全性证据。利用目标试验模拟研究框架指导基于真实世界数据的观察性研究的设计与分析有望促进观察性研究的质量，产生低偏倚、高质量的医疗器械/药品上市后再评价证据，从而补充和验证来自随机对照试验的证据。例如，Dickerman 等17以他汀类药物与癌症发病风险为例，在利用相同的观察性数据的情况下，基于目标试验模拟研究框架发现他汀类药物没有影响癌症的发病风险，这与既往的观察性研究认为他汀类药物能够降低癌症的发病风险的结果相矛盾，但却与随机对照试验结果的发现一致。安全性评价是上市后再评价的一个重要方面，对于有较强证据支持的具有潜在安全性风险的干预措施开展随机对照试验可能并不符合医学伦理的要求，此时可以考虑基于目标试验模拟研究框架开展真实世界研究。一项医疗干预措施除了需要考虑其有效性和安全性外，由于需要优化有限医疗资源的配置，还需要考虑其成本问题，因此，有学者近期提出可以基于目标试验模拟研究开展卫生技术评估研究15,20。4.2 目标试验模拟研究为提高观察性研究质量和促进证据整合研究的开展提供了新的视角目标试验模拟研究框架能用于确定已有观察性研究的缺陷22，而 ROBINS-I 工具也将非随机干预性研究视为对其目标试验模拟研究以进行偏倚风险评价23。使用真实世界数据去重复一项已有的随机对照试验，当观察性研究与随机对照试验的结果相似或一致时，观察性研究能佐证并补充随机对照试验的发现，当结果存在差异时，二者的对比可以帮助我们更好地理解二者间差异的来源7；从而可以帮助我们更好地理解观察性数据的特点与结构，为科学地开展其他观察性研究提供方法学参考。例如，Hernn 等24使用护士健康研究的观察性数据模拟了一项研究绝经后激素使用与冠心病风险关系的随机对照试验，作者认为二者之间意向性治疗分析结果的差异主要是因为绝经后时间分布和随访时间的差异所导致。在缺少对干预措施进行直接比较的随机对照试验或开展随机对照试验并不可行时，可基于该框架模拟一项随机对照试验，进而实现它们的有效比较，从而为卫生决策提供可以值得信赖的研究证据。例如，Hulme 等18利用 OpenSAFELY 平台开展了一项比较两种疫苗BNT162b2 mRNA 和 ChAdOx1 对 COVID-19 免疫效果的目标试验模拟研究，结果发现二者的免疫效果没有明显差异。当然，也可将目标试验模拟研究的结果用于证据整合研究，例如，网状 Meta 分析25。还可使用真实世界数据去模拟一项正在进行的随机对照试验，从而提前预测该随机对照试验的结果 6,7,2 6。例如，“OPERAND”7 和“RCTDUPLICATE”6,26项目，它们被设计用于重复或预测对应随机对照试验的结果。此外，“估计目标”（estimand）框架近年来被确立用以精确定义临床试验中所关注的研究问题27，建议研究者考虑在开展目标试验模拟研究时利用该框架精确定义所要研究的问题。基于目标试验模拟研究框架开展真实世界研究虽然具有一定的前景，但是真实世界数据的可获得性与质量及适用性、研究设计与统计分析方法的选择等都会影响能否成功地开展一项模拟研究7。同时需要注意的是，目标试验模拟研究并非一种新的流行病学研究设计，它旨在为开展基于真实世界数据的观察性研究的设计与分析提供指导性框架，因此仍然无法完全避免观察性研究本身存在的问题（例如，测量偏倚），且被模拟的试验本质上也属于实效性随机对照试验13。5 总结目标试验模拟研究作为一种新的研究框架，正2312267918584401020304050602012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022篇数年图 1 目标试验模拟研究年发文量趋势图 494 CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE,Apr.2023,Vol.23,No.4 http:/逐渐受到众多学者们的青睐。它能用以指导开展基于真实世界数据的观察性研究，帮助减少和控制观察性研究中可能被忽略的偏倚（例如，恒定时间偏倚），从而有效地实现暴露因素与结局间因果关联的推断。本文主要从基本概念、框架组成与实施步骤、发展现状和展望四个方面对目标试验模拟研究进行了概述，希望能够为国内研究者理解和应用该研究框架提供一定的帮助。声明声明所有作者均声明无利益冲突。参考文献徐文涛,于天琦,游月媛,等.因果推断:不同目标效应量及其可比性问题.中国循证医学杂志,2022,22(4):490-496.1Hernn MA.Methods of public health research-strengthening2causal inference from observational data.N Engl J Med,2021,385(15):1345-1348.朱迪,刘宝.真实世界研究中的因果推断及粗化精准匹配.中国药物经济学,2019,14(10):38-42,46.3卢存存,张强,雷超,等.使用队列和常规收集数据开展随机对照试验的报告清单(CONSORT-ROUTINE2021)解读.中国循证医学杂志,2022,22(6):731-738.4Matthews AA,Danaei G,Islam N,et al.Target trial emulation:applying principles of randomised trials to observational studies.BMJ,2022,378:e071108.5石舒原,赵厚宇,周庆欣,等.真实世界证据与随机对照试验:RCTDUPLICATE项目方法学介绍.药物流行病学杂志,2020,29(3):198-205.6Crown W,Dahabreh IJ,Li X,et al.Can observational analyses ofroutinely collected data emulate randomized trials.Design andfeasibility of the observational patient evidence for regulatoryapproval science and understanding disease project.Value 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