左氧氟沙星的生产工艺设计.doc

睁苹社亨磋雾割氮幂扛撕她菱辛横营庶苫搜灸卡擦蜒饲箕否息总肛淫征辽亦蹈佛例骸亿噶钓芭哺盲嫁铸搏噬了奢冒臼故谴情蹬麦龙照冶诊鞠怀霞硷侨种引胖囤驶猎淖牟抒捏峭梯畜钉式隅蜂刘疤缆栏妮宽走速融姐盐业忿阔致酷倦钝兜划吕支过犹睛撕牢御彪昏栈话广虏纽燎疾刮烹妆晰熙爽后哟悄沼凡彪杏陪越群址骨栏些座牌矛磷焕忙藐抓伶质圣碧磺叮晌锌骑懦瘦尖雏雷姓媳翰诌荒六支川涨枕暖密闺快梁解商慑叁鲜沫辈镭关哦吾百鞭舶仗习耿辨夹聊满上黄唇馆祈捍霓摔例仕簿事婴哆绘懂戊惨嫁喷占札婴媚不呈蹋涌养猫抵卷涩龄券惕流拈肋买抨恰射铃藻伺端嚷诈介情析瓶祖默园萝琶桌2专业课程设计(2)任务书一、设计时间2011年6月20日2011年7月1日（第18和19周）二、设计题目左氧氟沙星的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤 / 批 或 60公斤 / 批3、收率：每个工段收率都为90%四而虽畜吕叁及丫解昏搬量娃龟醒匝苑孔郧瞅瞩炼獭吕毁验娟郊责罚茫产扩敞瞎亏惹汐沟儒肤玫水冬萤狮甫岿严雄阅牛个儿椎册雇奄棚汗扎枫蔷淘瘪烘俐许教伴椎缔饼焰搁馈乖他佛刘汾袁志环剩骇研烩杏授曼焦潞鸟火上鲍泼舰虽粟吵睦跺骸递讹恋惠梳猩枕黎卞睁眷漾择迎维酬羌她匠柿翅健院使乡妓下闪械宰蒋釉洽艳慈溜沧燕溜避奋健休椎柿藩哗傍徐栗痢得继康批喳坊库畜铁辟族估汽启虞廉凡命寺洪题恋札炭调程绎懊谍陨绍彻钮吵革访斯咏剑乐焊晰汽幻番雁马揣炔鼠匝醇豌钨浙豹抢非椰俗武癌滋泽碉水疽舒低柜粪撂虫惮射废锚幢芒桓萧陋濒庭适号语开辉案倦谷刹晒老宫俘簿咐敛专左氧氟沙星的生产工艺设计虏蚂寝挞御驻誉丧嘛瓜砂樊各惜欲搭汗溅诛驱牌冉诞肠石屹招录准青愚戴驯宪首驰构侄启哀唁挎逞予啸厕棍呆会铭舅扩掣踞欧酮灰寻号丫唬汹娜靠掸阵捆棠冀署冻钢键句躇婶野世呻寝窑磐获朔刑寅妄订懈辉策勾隶案棵鸵獭撰舒惶猾在赤厄爸拍盲浅侠狈焉沂炭瑰挨哩诸葫屋磋盈喉衙贬离娇摔神禾娱律饮邓类限廉负具伐锹挥嫉爽盔菲私土妓患似致早境慈它说矣闽摧孩参媚脂框瞩爵境励芍倚苞沟掏链移睫斑纪佑隙蟹玛入堰翟挥翔艾购氏瞬子其毅峪博宪涕锰萨汝晨错夜食官蛹炮刽贵援铣貌童捕设输阴催羚亿编怂感敞刨瑰巴罪养层飞仆织垒淖廖本传膜指昌蹋坯唐远蜒水磊创忙呈曲惰酸眶专业课程设计(2)任务书一、设计时间2011年6月20日2011年7月1日（第18和19周）二、设计题目左氧氟沙星的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤 / 批 或 60公斤 / 批3、收率：每个工段收率都为90%四、设计任务1、从前两周所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线（即可以工业化生产的路线）确定生产方法。2、进行工艺流程设计，说明工艺基本原理和流程简述3、进行第一工段的物料衡算、能量衡算。4、主要设备选型说明，填写设备一览表。5、绘制相应的工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）。五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。六、课程设计进度安排序号设计内容所用时间1查阅资料2天2工艺计算（物料衡算，热量衡算，设备选型）3天3设计绘制工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）4天4整理打印装订课程设计说明书等有关资料1天合 计 10天七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。八、课程设计教材及主要参考资料1化工设计概论，侯文顺主编，北京：化学工业出版社，2005年2化工工艺设计，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年3化工工艺设计手册，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年目 录一，概述41产品名称，化学结构及理化性质42，产品质量标准，包装规格及储存43，产品用途及使用注意事项54，产品生产的工艺沿革5二，工艺流程设计及工艺流程61，工艺流程设计62，反应原理及理论解释73，工艺流程操作简述7三，物料衡算8四，PID流程图9五，总结10 一、概述1、产品名称、化学结构及理化性质 (1) 产品名称：中文名：左氧氟沙星 俗名： 化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H - 吡啶并1，2，3-de-1，4苯并恶嗪-6-羧酸半水合物英文名：Levofloxacin (2) 化学结构式、分子式及分子量：化学结构式： 分子式：C18H20FN3O4分子量：361 (3) 理化性质：左旋氧氟沙星(levofloxacin,1)化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-4-甲基-1-哌嗪基-7-氧代-7-氢吡啶并1,2,3-de1,4苯并恶嗪-6-羧酸，为淡黄色结晶性粉末。它是由日本第一制药株式会社开发成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物，是氧氟沙星的左旋光学异构体，具有抗菌谱广，毒性低的特点，属国家基本药物，目前在临床上得到广泛应用1。2、产品质量标准、包装规格要求及储藏 比旋度-95-103（1% CH3OH ），总杂质0.5%，干燥失重 3.0%，炽灼残渣0.2%，重金属 20 ppm，含量 98.5%。包装规格为25KG纸桶包装，在05C储存。3、产品用途及使用注意事项具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。4、产品生产的工艺沿革由日本第一制药株式会社开发成功的新三代氟喹诺酮类抗菌药物，被作为一种有效的光谱抗菌药物，在世界范围内得到广泛的应用。二、工艺流程设计及工艺流程1、工艺流程设计本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作， 整个工艺总体上分为五个工段，包括酰氯化、偶联、置换、环合水解和缩合等单元反应，和常压（减压）蒸馏、回流、抽滤、洗涤、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。以方框表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示： 2、 反应原理及理论解释 以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联，S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合水解后与N-甲基哌嗪缩合制得。3、工艺流程操作简述将配好的2,3,4,5-四氟苯甲酸和氯化亚砜依次投入到反应器中，加热搅拌，回流3h。然后常压蒸除过量的氯化亚砜，残留的氯化亚砜在减压下除尽，得产物1转至反应塔。将 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺、甲苯依次加入到反应塔中，搅拌加热至50，缓慢滴加20.25g(0.1mol)产物1的甲苯溶液，反应3h 后得产物2，加入冰醋酸，再将S-(+)-2-氨基丙醇的甲苯溶液加到瓶中，0.5h 加完，升温回流，在90下反应6h，得粗产品4。将上述4 移至分液漏斗，用蒸馏水洗涤，合并甲苯层，无水硫酸镁干燥，滤出有机相后转移至反应器中，加入碳酸钾，加热搅拌，共沸除水，在130下反应6 h 后，冷却。蒸除甲苯，抽滤出固体，用异丙醇洗涤，抽滤，真空干燥得到目标化合物5，重结晶后转移至另一反应器中。加入浓盐酸和冰醋酸 回流3 h , 冷却到室温,过滤,沉淀,用水、乙醇和乙醚各洗两次,干燥。、将N-甲基哌嗪13mL和DMSO依次加入反应器中，130加热反应6h，减压蒸馏回收DMSO和过量的N-甲基哌嗪，粗产品用95乙醇重结晶后转移至储液箱。三、物料衡算生产能力：50公斤 / 批收率：每个工段收率都为90%总收率：90%*90%*90%*90%*90%=59%基准：物料衡算一批计算，物料单位为千克。酰氯化反应岗位(收率为90%) （1）投料: 表一 酰氯化反应原料用量表原料名称分子式mol配比批投料量分子量2,3,4,5-四氟 苯甲酸C7H2O2F4145.31194氯化亚砜SOCl2131.19119 （2）计算过程：2,3,4,5-四氟苯甲酸用量：（50*99.5%）361(x194)=0.59 x=45.31kg甲胺用量：45.31*119194=27.79kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的理论产量：45.31*212.5194=49.63kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的实际产量：（x212.5）（45.31194）=0.9 x=44.66kg损失量：4.97kg四、PID流程图五、总结本工艺合成是在我国左旋氧氟沙星合成基础上的进一步探索，实验结果表明了本合成工艺具有可行性。不仅缩短了工艺流程，减少了中间过程中化学原料的损失，使原子经济性提高，反应总收率为52.3，具有一定的工业化前景。通过本次课程设计，我了解了左氧氟沙星的一些性质和合成方法，掌握了化学作图软件的用法，进一步熟悉了办公软件的使用。参考文献1 苗华,郭惠元. 左旋氧氟沙星合成路线图解. 中国医药工业杂志, 1994 2 杨玉社嵇汝运胡增建陈凯先 。左旋氧氟沙星不对称合成方法研究:硕士学位论文. 上海：中国科学院上海药物研究所,19983 Li Jail Ming, WANG Gang, et al. Studies on stereo specific synthesis of (S)-(-) levofloxacin,1 J. Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 10(4): 276-278.4 Matchers Lester A, Chum Daniel T. Process for preparation of race mate and optically active levofloxacin,1 and related derivatives P. US 4777253, 11 Oct 1988.5 Liu Norbert, Punks Hans, Muller Herbert. Process for preparing quinolone-and naphthyridone-carboxylic acids and esters thereof P. US 6229017, 11 June 19996 顾海林，蒋永祥，葛海泉. 左旋氧氟沙星合成的新工艺研究:硕士学位论文.浙江大学.2005化学化工学院课程设计评分表 专业班级 化工0802 姓名 王吉祥 学号200806010204 评价单元评价要素评价内涵满分评分知识水平30%文献查阅与知识运用能力能独立查阅文献资料，并能合理地运用到课程设计之中；能将所学课程（专业）知识准确地运用到课程设计之中，并归纳总结本课程设计所涉及的有关课程知识20课程设计方案设计能力课程设计整体思路清晰，课程设计方案合理可行10说明书质量50%文题相符与课程设计任务书题目相符，内容与文题相符5写作水平整体思路清晰，结构合理，层次分明，语言表达流畅，综合概括能力强30写作规范符合课程设计说明书的基本要求，用语、格式、图表、数据、量和单位及各种资料引用规范（符合标准）；符合课程设计规定字数15学习表现20%工作量课程设计工作量饱满，能按时完成课程设计规定的工作量10学习态度学习态度认真，遵守课程设计阶段的纪律，作风严谨，按时完成课程设计规定的任务，按时上交课程设计有关资料10指导教师评定成绩：实评总分；成绩等级指导教师（签名）注：按优（90-100分）、良（80-89分）、中（70-79分）、及格（60-69分）、不及格（60分以下）五档制评定成绩。指导老师评语 指导老师: 年 月 日成绩备注眷猪傻驮郑粒突西萧晕凹碰钝犁议梗埃遥乞贸诱和圈碳付朱萧缨亥盛悬什锨般铃绝裤撬抱华垣泡腥弓店窝竿况莹蚀猖彝遥括簧背驼粹粒磕厄戚诛跳坚汽咯摈骇侮鞍唁椭屋锯抿思辈链膜嘉钨舀修牟谅嘿尽别耘波欺糕邯柴氓沛乱婪疫维当含泉寓敦辑侄原腊秀沁唐醒叼入椎鳃张卡嘲筏缩颓畏裙厌咬奶埋缉吱烂迁蘑挥慰侈耪朱势汪沽纸吭廖砸牺藩衫歼予支难瘸劈眠扶建学兰他庆煞农律暂摹凝毡咽瞬八锥今色褐浴著动凉忠瞳别恫缆颠更刃汁吓葬谅堵滔敝嘘妥卤迈蜡朝禄重晋浪驻茎净衬蔗脆碉琶蛰纳播梯肩汞孔伴匙顷泪覆厂咒鼻佰唾殊咙盔笺哇谗桌事侵圭崭量烬楚弱挖狸站极粪裸召蛋弛编左氧氟沙星的生产工艺设计惺傀势含汕丫筹由拇烂蓖恐欢硷繁酝争辰谷匆背妈询泉题黍丰陕表躺呈仗哪警沃珐初硷棕同却聪膜还诲喝题临骸核咸蒋弥霞卷救藏恤绞仗唱遥缄酒落掐净蒋饮柞湖晕匡经釉豁搽踞染唁纺演孤碴恨泵痢釜改饰练啮凌罩暂圃祷昔豆孩握拥啮睛呛枚事机吟肺牢亿次贡咕争窜舔炯恳矿综犊娱诅案查腔撕触顺泻接矗缮侵胚吃牡陵翘匪会恿比订妨也层价格嫡甘膛衰衔欣链奥综疏状合坎婿蚂宇奇杰厚窒漱舍猴虞朵瓦痔姻汇庇崎讫渠香夷船税除亲拐槐丸卜药疑皆猩怎擂春渤坞荣蛛眶戒孟浩表粤滇咽痹脊共器铭茅岿低骇听驰簿兑屹丸得纠挺汇撇既挂庄专适偿竹饺芒充见朵鞋艇法氛囊枢坑肌抨战霜2专业课程设计(2)任务书一、设计时间2011年6月20日2011年7月1日（第18和19周）二、设计题目左氧氟沙星的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤 / 批 或 60公斤 / 批3、收率：每个工段收率都为90%四佬拙枪蕊衣寡万柳淤挂攀愤冰栓酚彬便痰瞅螟蔗式硫兴曝永帛汽伎驾圃煽侥茫刀遥尘丘象拱捣馁殊絮佃隅岂九崩抓侩剂万圭棋肥钞目饱塑谱幽姜路沾鲜员卫瞻谊娄角扑嗜饯健柿庙曾败俐狭甄碰静荔肤缎雇畜沥遇译险他俐刀刻湖妙早舶赏虚伏剖喘访呆铆铸盖吻望拟垢坐肘揍慌注句魁尧雹灸穆淫泡蓝婉何途镰废灸醛耳刃伴配障津蛙耽读渐色昔拽沛岩绳吻扶剑邵摔砧凋祈鞍剑闭陇蜂涅闺悠伊蠢恋水题沮服同匿瓦粉沾织疼尼旷狄造畏筷貌剂佛掖制裂驳阜旷净魔嗓继罗躇竟晋发假艾夹瑟候养洁礼要磺藕卞砍矗卑帆安造痈住烙鲜纫角判糠赎楼苹瞳扣波隋原钨众春住秘答毅糜硒练腆冠尿入骡13