1、心房颤动规范管理途径目 录一、心房颤动患者的筛查二、心房颤动分诊、诊断及鉴别诊断三、心房颤动风险评估四、心房颤动的抗凝治疗五、心房颤动的心率控制六、心房颤动的节律控制七、心房颤动的介入治疗八、心房颤动的外科治疗九、心房颤动栓塞、出血并发症的会诊及管理十、心房颤动患者的随访十一、心房颤动数据库的填报附录:参考文献心房颤动导管消融临床途径左心耳封堵术临床途径一、心房颤动患者的筛查心房颤动(AF)的筛查工作对于初期诊断、及时给予干预治疗、减少并发症具有重大意义。筛查开展的地点可以在医院门诊、社区医院、公园及广场等人流量集中的地方。筛查通常是免费进行,普通人群自愿参与,此属于机会性筛查。据记录分析,心
2、血管病专科医院AF筛查阳性率在8%10%。目前筛查方法及工具多种多样:1、症状询问、脉搏触诊、自动血压测量等,此类方法虽简便易行,敏感性为87%97%,但特异性仅70%81%;2、单导联心电图,为目前进行AF筛查的首选工具,具有方便快捷、辨认准确、图形可以保存并通过电子邮件发送等优点,其敏感性为94%98%,特异性76%95% 1, 2;3、多导联心电图,如医院常用的3导Holter、12导Holter等,结果准确可靠,但存在费用相对较高、耗时太长、无法进行广泛筛查等问题;4、与智能手机、智能手表相结合的智能穿戴设备,可以由筛核对象自行购置,用于长期监测,其敏感性98.5%,特异性91.4%
3、36;5、植入设备,如植入式Holter、永久性起搏器、ICD、CRT等,此类设备可以提醒心房高频事件,部分设备可以提供心腔内电图以助诊断,结果可靠,可以有长达数年的监测时间,但费用昂贵、为有创性诊疗、无法大面积筛查 7-9。 图1 AF患者的筛查流程图二、AF患者的分诊、诊断及鉴别诊断1 AF患者的分诊流程 AF患者到达医院后,医护人员需要根据病情严重限度、血流动力学是否稳定进行分诊,既要保证危重患者得到及时救治,又要保证医疗资源不被浪费10, 11。 图2 AF患者的分诊流程图2 症状性AF的诊断及鉴别诊断 AF的重要症状有心悸、胸闷等,在缺少直接证据的情况下,需要鉴别有相同症状的其他疾患
4、,如阵发性室上性心动过速、频发早搏、甲状腺功能亢进等。 图3 症状性AF的诊断及鉴别诊断流程图表1 改良EHRA评分,用以量化AF相关症状 12改良EHRA评分症状描述1无无任何症状2a轻平常生活不受影响2b中平常生活虽不受限,但受房颤症状困扰3重平常生活受限于房颤症状4致残平常生活因房颤症状终止三、AF患者的风险评估患者在确诊为AF后,需要进行相关风险评估。1 栓塞风险评估。目前常用CHA2DS2-VASc评分来进行栓塞风险的评估。假如为0分,可以不进行抗凝治疗,但需要注意到的是,0分仅仅只是说明血栓风险低,但并不意味着绝对不会发生栓塞事件;1分(女性性别独立1分除外),可以接受口服抗凝药物
5、治疗;2分则推荐抗凝治疗 13-15。2 出血风险的评估。目前重要采用HAS-BLED评分法,2分提醒出血风险较低;3分提醒出血风险较高,但出血风险高并不意味着必须停用抗凝治疗,而应当注意筛查并纠正增长出血风险的可逆因素,并在接受抗凝治疗后加强监测,比如监测INR并努力保证其在治疗窗的稳定性 13-15。3 其他综合评估。如进行瓣膜病评估,决定手术方式及使用何种口服抗凝药物治疗;进行肥胖评估,决定是否需要进行AF的上游治疗;进行肾功能评估,以决定采用何种抗凝药物治疗以及药物的剂量如何调整;进行呼吸疾病的评估,决定采用何种治疗方式,以及控制心室率的受体阻滞剂是否可以使用等 12, 14。卒中风险
6、评估(CHA2DS2-VASc评分) 图4 AF患者的风险评估流程图表2 非瓣膜病性AF患者脑卒中危险CHA2DS2-VASc评分危险因素积分(分)充血性心力衰竭/左心室功能障碍(C)1高血压(H)1年龄75岁(A)2糖尿病(D)1脑卒中/TIA/血栓栓塞病史(S)2血管疾病(V)1年龄6574(A)1性别(女性,Sc)1总积分9注:TIA=短暂性脑缺血发作表3 非瓣膜病性AF患者出血风险HAS-BLED评分危险因素积分(分)高血压(H)1肝肾功能异常(各1分,A)1或2脑卒中(S)1出血(B)1INR值易波动(L)1老年(如年龄65岁,E)1药物或嗜酒(各1分,D)1或2最高值9注:高血压定
7、义为收缩压160mmHg(1mmHg=0.133 kPa);肝功能异常定义为慢性肝病(如肝纤维化)或胆红素2倍正常值上限,丙氨酸转氨酶3倍正常值上限;肾功能异常定义为慢性透析或肾移植或血清肌酐200mol/L;出血指既往出血史和/或出血倾向;国际标准化比值(INR)值易波动指INR不稳定,在治疗窗内的时间60%;药物指合并应用抗血小板药物或非甾体类抗炎药附:瓣膜病患者评估推荐在严重的二尖瓣关闭不全、左心室收缩功能保存并新发房颤的患者中,尽快行二尖瓣手术是合理的,特别是二尖瓣病变可以通过整形修复而无需换瓣的时候对于无症状的、重度二尖瓣狭窄合并新发房颤的患者,二尖瓣瓣膜分离术是合理的。附:肥胖患者
8、评估推荐减肥以及其他危险因素的控制有助于房颤负荷的减少及减轻症状。附:呼吸疾病患者评估推荐当房颤与急性肺部疾病或慢性肺部疾病急性加重相关时,纠正低氧血症是治疗房颤的关键对所有的房颤患者,都应询问有无阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的相关表现,排查有无阻塞性睡眠呼吸暂停综合征优化阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的治疗,有助于减少房颤复发和提高房颤的治疗效果附:肾脏疾病患者评估推荐所有合并肾病的患者都应当测量肌酐并计算肌酐清除率,为房颤药物治疗的剂量调整提供依据。所有使用口服抗凝药物的房颤患者,建议至少每年复查一次肌酐,从而评价慢性肾脏病的情况。四、AF患者的抗凝治疗1 AF导管消融围术期的抗凝治疗既往常规在导管
9、消融术前停用华法林,采用低分子肝素替代。但新近指南建议围术期连续服用华法林,不采用替代治疗,出血并发症发生率并无显著增长。新型口服抗凝药物可以术前12小时停用,术后APTT降至250s以下后可以重新开始口服 14, 16, 17。阵发性房颤CHA2DS2-VASc2分阵发性房颤CHA2DS2-VASc1分图5 AF患者导管消融围术期的抗凝治疗流程图2 AF合并PCI的抗凝治疗AF合并冠心病需要接受PCI治疗的患者,在临床上很常见。其抗栓治疗既需要考虑支架内血栓风险,又要兼顾出血风险,对于临床医生而言是一种挑战。目前已有部分小样本量研究探讨了单用一种抗血小板药物加一种口服抗凝药物在术后连续服用一
10、年,然后改用单独口服抗凝药物的安全性,其结果并没有增长ACS事件的发生率,但该结论还需要大样本量的研究来证实 12, 18。 图6 AF合并PCI的抗凝治疗流程图DAPT:双联抗血小板治疗,SAPT:单抗血小板治疗3 左心耳封堵术后的抗凝治疗左心耳封堵术后在内皮化之前需要连续进行抗凝治疗45天,在此之后可以改用抗血小板治疗。五、AF的心率控制1 AF急性期心率控制流程最新指南推荐:连续时间大于48小时的急性AF优先选择控制心室率治疗 19。AF连续时间不明确,无论有无其他合并症,首选控制心室率治疗。1.1 单一药物治疗钙离子拮抗剂及受体阻滞剂为控制心室率治疗的一线药物,洋地黄类仅作为二线药物应
11、用。伊伐布雷定(一种选择性窦房结克制剂)或决奈达隆(属于III类抗心律失常药)不推荐应用于AF的心室率控制的治疗20。急性AF发作目的心室率应控制在80100次/分,但RACE前瞻性II期临床实验证实相对宽松的心室率控制目的(静息心率小于110次/分)较之严格心室率控制目的(静息心率80100次/分)具有等同的治疗效果且副作用更小21,22。治疗急性AF发作可首选快速静脉推注地尔硫卓0.25mg/kg,然后以5-20mg/h的速度静脉滴注维持;如AF时伴RASS兴奋或心肌缺血,可选用受体阻滞剂如艾司洛尔以0.5mg/kg的负荷量静脉推注,然后以0.050.2mg/kg静脉滴注维持治疗。1.2
12、联合用药治疗单一用药心室率不易控制时可选择受体阻滞剂或钙离子拮抗剂联合地高辛治疗。有研究证实地高辛与受体阻滞剂联用时控制心室率效果优于与钙离子拮抗剂联用。此外,地高辛与卡维地洛(对比单用卡维地洛时)联用时可改善心室率的控制及左心室功能。尽管多个随机对照实验已证实地高辛对心室率的控制是有效的,但地高辛的治疗窗较窄,其治疗剂量和中毒剂量较接近,也许增长死亡率23,24。此外,钙离子拮抗剂可减少地高辛血药浓度的清除率,容易导致地高辛中毒。因此尽管地高辛是首选的辅助性治疗药物,但其与受体阻滞剂及钙离子拮抗剂联合应用时应非常谨慎,由于其有导致心动过缓及低血压的潜在风险。1.3 特殊情况的治疗 AF合并严
13、重左心衰及低血压、急性心肌梗死合并AF、预激伴AF、心脏外科术后新发快室率AF等首选电复律治疗。但电复律治疗延迟或无条件电复律治疗时,应及时选择恰当的抗心律失常药物治疗。1.3.1 AF合并严重左心衰及低血压 对AF合并严重左心衰及低血压可选用胺碘酮及地高辛控制心室率治疗,急性左心衰伴快心室率反映优先选择地高辛控制心室率治疗19。1.3.2 急性心肌梗死合并AF 急性心肌梗死合并AF药物治疗首选胺碘酮。循证医学证实,胺碘酮可明显减少心肌梗死后患者心律失常相关的病死率,且无明显不良反映25,但在用药过程中应严密监测心率、心律及血压变化,强调个性化用药。1.3.3 预激伴AF 预激伴AF禁用阻滞或
14、延长房室结传导的药物(如地高辛、维拉帕米、地尔硫卓等)。药物治疗可选用氟卡尼或胺碘酮,但氟卡尼禁忌用于血流动力学障碍的AF,特别对心肌缺血或合并器质性心脏病的AF患者。此外,因预激伴AF的患者有猝死风险,应积极接受预激综合征的射频消融治疗。1.3.4 AF合并其他器质性心脏病 对合并器其他质性心脏病(如高血压、心脏瓣膜病)的AF患者因心室率过快而出现左心功能障碍,控制心室率的治疗并不能改善患者的临床症状,对于这类患者更应强调对AF复律的治疗。1.3.5 心脏外科术后新发AF 胺碘酮及受体阻滞剂为心脏外科术后新发AF的首选用药 26,27,钙通道阻滞剂作为二线药物,一般不选择洋地黄类药物。对合并
15、左心功能障碍(EF20%)、难治性AF、血流动力学障碍首选胺碘酮治疗28。同时,AF发作期间应进行抗凝治疗。阻滞剂、地尔硫卓或维拉帕米检查既往用药情况、避免药物合用初始心率控制目的植为110次/min图7 AF急性期心率控制流程图合并心衰和低血压合并预激综合征图8 特殊情况时心率控制流程图BB:受体阻滞剂,CCB:钙离子拮抗剂2 AF长期心率控制流程AF的长期心率控制应以控制原发病、改善症状、克制心肌重构为目的。一线用药以受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙拮抗剂为主,胺碘酮可作为二线用药。在应用非二氢吡啶类钙拮抗剂时,必须评估患者EF值,如40%时则慎用或禁用。假如通过正规的药物治疗,心室率无法控制,
16、且诱发心衰、心绞痛等症状,可考虑进行房室结消融加永久性起搏器植入术,但此种治疗方式为毁损性、不可逆转,需要严格把握适应证。图9 AF长期心率控制流程图六、AF的节律控制 研究证实新发AF连续8小时后,50%可自行转律,连续8小时后未自行转律的AF,选择复律治疗优于控制心室率的治疗。1 药物复律连续时间不超过48小时的AF,可选择氟卡尼、普罗帕酮(I类抗心律失常药)或胺碘酮、决奈达隆、伊布利特、多菲利特(III类抗心律失常药)等抗心律失常药物进行AF复律治疗。AF合并器质性心脏病(如冠心病或低射血分数)应用Ic类抗心律失常药物也许导致严重的恶性心律失常。因此,AF同时有合并器质性心脏病禁用Ic类
17、药物 29,30。AF合并心脏收缩功能障碍时应用伊布利特增长致尖端扭转性室速的风险30。指南推荐对合并心力衰竭的AF,抗心律失常药物只选择胺碘酮或决奈达隆。2 电复律治疗同步直流电复律对连续时间小于48小时的急性AF效果显著,特别广泛应用于血流动力学障碍的AF的急诊解决。阵发性AF合并临床相关症状或控制心室率治疗效果不抱负,可选择同步直流电复律治疗。有证据表白,AF恢复窦性心律,可明显提高患者左室射血分数及改善患者的生活质量31。值得重视的是AF复律治疗存在血栓栓塞的风险,研究表白98%的血栓栓塞发生在AF转律后的第10天32。因此发作超过48h且合并血流动力学障碍,需要立即转复,应给予肝素(
18、无论普通肝素还是低分子肝素)诱导抗凝后转复。复律治疗前推荐先行心脏超声检查,经胸心脏超声检查能有效的发现左房及左室壁血栓,但无法辨别左心耳血栓29。虽然经食管超声可以用来评价左心耳有无血栓,但在急诊情况下往往不可行。即使食管超声没有证实心房存在血栓,若患者具有危险因素,还是要考虑抗凝问题。指南推荐,甚至对于连续时间不超过48小时的急性AF,复律前应一方面用低分子肝素或普通肝素进行抗凝治疗防止血栓栓塞风险29。3 电复律联合药物治疗研究表白对短期入院的AF患者:24小时内同步直流电复律成功的比例高达93%,而单纯用抗心律失常药物复律成功的只有51%33。同步直流电复律联合抗心律失常药物综合治疗能
19、提高患者近期及远期的预后34,35。氟卡尼、胺碘酮、普罗帕酮、伊布利特及索他洛尔等抗心律失常药物可提高复律的成功率29。此外,AF复律治疗前,应用受体阻滞剂、地尔硫卓或维拉帕米等抗心律失常药物控制心室率治疗,已被广泛接受认可29,随访结果证实,应用该治疗方案能明显减少AF患者的总住院率。4 近期发作的AF节律控制流程图近期发现的AF可以有症状,亦有接近45%的患者没有任何症状,而在体检时无意中被发现。假如血流动力学不稳定,应立即进行体外同步直流电复律;假如血流动力学稳定,可以选用胺碘酮、伊布利特、维纳卡兰、氟卡尼、普罗帕酮等药物进行转复治疗(左房血栓排除流程见上节,本节不再进行讨论)。AF急性
20、发作图10 AF的节律控制流程图图11 近期发作的AF节律控制流程图七、AF的介入治疗1、AF的导管消融目前包含射频消融及冷冻球囊消融两种重要方式,其基石均为肺静脉电隔离。同时,应寻找非肺静脉触发灶一并消融,以减少复发率;应严格以不能诱发AF为手术终点。图12 AF的导管消融流程图2、经皮左心耳封堵术对于无法进行消融治疗,亦不能或不愿长期接受抗凝治疗的患者,采用左心耳封堵术是合理的。近年来陆续有LAA封堵临床研究结果发表,国内外指南也更新了对LAA的推荐级别。中华医学会心电生理和起搏分会和中国医师协会心律学专业委员会发布的“心房颤动:目前的结识和治疗建议-2023 ”增长了对LAA 封堵的推荐
21、级别,CHA2DS2-VASC评分2分的非瓣膜性AF患者,如具有下列情况之一 :不适合长期规范抗凝治疗;长期规范抗凝治疗的基础上仍发生脑卒中或栓塞事件;HAS-BLED评分3分;可行经皮LAA封堵术防止血栓栓塞事件(II a类推荐,证据级别B)。图13 经皮左心耳封堵术流程图八、AF的外科治疗外科治疗AF的技术评估在成人心脏外科手术中非常重要,常在瓣膜手术或再血管化手术中同期进行,但也有时作为孤立手术在临床中使用。2023年1月,STS在胸外科年鉴杂志(Annals of Thoracic Surgery)上发布了2023 STS外科治疗AF临床实践指南,将外科消融AF基础手术分为心房开放手术
22、(二尖瓣修复或置换)、心房闭合手术积极脉瓣置换、冠状动脉旁路移植术(CABG)和积极脉瓣置换联合冠状动脉旁路移植术和孤立性AF手术三类。1、二尖瓣手术同期外科消融AF这类手术很容易完毕外科消融手术径线,为同期行外科消融AF提供机会。随着手术技术的改善、手术能量应用,二尖瓣患者同期行外科消融AF的手术安全性非常高。美国克利夫兰医院 Gillinov 在新英格兰杂志报告了随机临床实验发现外科消融AF没有增长重要的手术风险,但永久起搏器植入风险比未行外科消融AF仅行二尖瓣手术患者增长 23 倍36。对于二尖瓣患者同期行外科消融AF的手术有效性报道差异比较大,大量研究报道,二尖瓣手术同期行外科消融手术
23、,6个月至1年的AF转复率在75%85%左右。COX 专家明确指出外科消融手术径线质量是AF转复率的决定因素,并强调了迷宫或的外科消融手术联合冠状窦冷冻消融和彻底的左心耳解决可以获得好的结果。大多数研究认为双房消融AF效果均优于单左房消融,同时还显示肺静脉盒状消融解决优于左、右肺静脉单独环状消融再连接37。然而,也有研究显示左房盒状消融联合二尖瓣峡部消融和双房效果同样好38。当然,外科消融手术自身也存在学习曲线,经验越丰富,手术效果越好,因而外科医生在开始手术消融前要从经验丰富的专家那里获得恰当训练以积累经验。2、积极脉瓣或/和CABG同期外科消融AF积极脉瓣置换或(和)CABG术患者中没有心
24、内结构性病变患者,外科手术时不需要切开心房,因此,假如增长外科消融AF手术需要额外增长心脏切口39。但是很多外科医生更乐意减少手术创伤去完毕外科消融手术,如通过心外膜消融,而不考虑AF的病理生理机制40。可见,为减少切开左右房行心外膜的消融还是增长切口完毕双房消融是需要外科医师决定,但这将影响外科消融AF的转复率。初期研究报道CABG术同期行迷宫III外科消融AF手术,5年的窦性心律维持率在98%。为简化手术各种能量的出现,对连续性AF,双极射频消融隔离肺静脉的患者中总的窦性心律维持率仅有59%41。目前仅有一个关于CABG术行和未行外科肺静脉隔离消融AF的随机对照研究,共纳入35例患者,随访
25、18个月发现,实验组的窦性心律维持率为89%,对照组为47%42。3、孤立性外科消融AF孤立性外科消融AF指征重要为存在AF的症状但拒绝I或III类抗心律失常药物,但现在临床中,大多数患者在行外科消融AF之前尝试导管消融AF未成功。无瓣膜病的AF患者通常年轻、AF连续时间比较短,左房比较小,但又由于存在症状且药物和导管治疗效果不佳而乐意接受外科手术消融AF。一项纳入752例行微创孤立性外科消融AF手术患者临床研究显示,手术死亡率为0.4%,手术并发症为3.2%43。但美国STS国家数据库显示孤立性外科消融AF手术死亡率为0.74%,手术总的并发症高达16.43%,起搏器植入率为1.03%44。
26、有研究显示,只要谨慎操作,孤立性外科消融AF手术效果和“切和缝”的迷宫III手术效果相同。外科手术另一优势是可以同时进行左心耳缝扎或切除,以减少栓塞事件的发生。近期研究提醒,内外科杂交术式亦获得良好疗效,此对于长程连续性AF的治疗开辟了一条新思绪。图14 AF的外科治疗流程图九、AF栓塞、出血并发症的会诊及管理1 脑栓塞诊断、会诊流程AF最重要的并发症是脑栓塞,其因素为左心耳血栓脱落后堵塞脑血管,引起脑实质缺血坏死。AF患者随时有也许发生脑栓塞,涉及住院期间,一旦出现头晕、头痛、恶心、呕吐、偏瘫等症状,需要高度警惕,立即行头部CT或核磁共振检查,如能明确脑栓塞,则启动会诊流程;如不能确诊,则继
27、续严密观测;虽然不能确诊,但临床症状高度怀疑者,可以依照脑栓塞进行解决。请神经内科急会诊 图15 脑栓塞诊断、会诊流程图AF患者发生脑卒中后急性期的抗栓治疗建议(1)AF脑卒中后急性期不推荐使用华法林、肝素等抗凝治疗,一般在2周后根据患者病情权衡利弊开始使用抗凝治疗;(2)AF患者脑卒中急性期推荐使用抗血小板药物,阿司匹林每日 150 300 mg;(3)复发心源性栓塞风险高的患者(如有心房内血栓形成、机械瓣膜置换术后脑卒中患者),应结合患者情况个体评估,在小脑卒中或无脑出血证据情况下可考虑初期抗凝治疗。可先使用低分子肝素,2周后过渡为华法林抗凝治疗;(4)新型口服抗凝药达比加群酯、阿哌沙班、
28、利伐沙班在AF脑卒中后初期使用尚缺少循证医学证据。2 外周动脉栓塞会诊流程图AF除引起脑栓塞以外,还可以引起肠系膜动脉栓塞、肾动脉栓塞、肢体动脉栓塞等外周动脉栓塞,患者可以出现相应的缺血症状。如肠系膜动脉栓塞可出现腹痛等类似急腹症的症状,可急行大血管增强CT扫描以拟定诊断。一旦确诊为外周动脉栓塞,可以尝试介入手术开通血管,或转普通外科进行手术治疗。图16 外周动脉栓塞会诊流程图3 出血解决流程目前国内常用的口服抗凝药物重要涉及华法林、利伐沙班及达比加群,能显著减少栓塞事件的发生率。但在服药期间存在出血风险。小出血可以对症解决,必要时停药,而危及生命的大出血则需及时给予相应解决,并停用相关药物。
29、其中华法林可以用维生素K1来对抗其抗凝作用,而达比加群及利伐沙班均有拮抗剂,但目前尚未在国内上市。图17 出血解决流程图十、AF患者的随访随访是AF患者综合管理中一项非常重要的环节,良好的随访可以了解患者的症状、手术疗效、并发症的防治、药物治疗方案的调整,能极大提高患者的治疗依从性,减少AF相关的危害,同时对于医务人员总结经验、改善术式、临床研究等均具重要性。介入术后或外科术后的患者,随访通常采用症状询问、常规体表心电图、24小时动态心电图等,此对于术后的疗效评价稍不够全面。新近出现体表粘贴式、单导联动态心电图、网络心电平台,对于提高无症状性AF的检出率有极大提高,值得推广45。图18 AF患
30、者的随访流程图对于起搏器术后心房高频事件患者的管理:起搏器植入术后随访程控中常有心房高频事件的发现,应对这类患者进行筛查及管理。程控发现心房高频事件(AHRE)图19 起搏术后心房高频事件患者的管理流程图十一、AF数据库填报1 住院患者基本信息的录入流程住院患者基本信息及药物治疗信息的录入可以由管床医生进行,一般在患者出院前完毕。出院后由数据库管理人员进行审核,假如发现有漏填或错填,应及时纠正。2 术中信息的录入术中信息录入可以在术中由手术助手或护士同步录入,亦可在术后由管床医生根据手术报告补录进去,但以前者为最佳,可以保证数据的真实性和及时性。3 门诊初诊及复诊患者随访数据的录入这部分数据可
31、以由看诊医生本人录入,亦可在患者就诊前即由护士或医疗助理将随访信息录入到AF数据库当中。图20 住院患者基本信息的录入流程图图21 术中信息的录入流程图 分诊台确认为房颤患者图22 门诊初诊及复诊患者随访数据的录入参考文献1. Kaasenbrood F, Hollander M, Rutten FH, et al. Yield of screening for atrial fibrillation in primary care with a hand-held, single-lead electrocardiogram device during influenza vaccinati
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