质量管理体系介绍-医药保健公司质检部.pdf

自我介绍王邱丽0学历：1985年获清华大学化学学士学位Q工作经验：13年-葛兰素制药（重庆），4年，QA经理-武田制药（天津），1年，QA经理1998年至今，拜耳医药保健有限公司，QA&QC高级经理普/Bayer Healthcare2拜耳医药保健有限公司质量保证系统 IgflU质量保证系统是以确保药品 符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及员工工作中 的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经济损失及法律责任。中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品生产质量管理规范 中华人民共和国药典 BH C AG生命科学GMP手册、方针、指南 欧洲药典当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大利亚TGA GMPBayer Healthcare3质量保证管理职责生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进 行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务。工厂厂长质量控制部经理 生产部经理 工程部经理物流部经理采购部经理行政、后勤部负责人 GMP部经理变更管理部项目管理部根据个人经历、经 验及相关的法律要求,制定出每个管理人 员的职责！4拜耳医药保健有限公司GMP体系 中国GMP规定 拜耳全球GMP手册、政策及指南 国际通用药典的有关要求 日本GMP 澳大利亚TGA GMP|陟 Bayer Healthcare5标准操作规程（SOP）结构-441 SOPs第一章：通则第二章：人员第三章：厂房第四章：设备第五章：清洁与卫生，第六章：原料、辅料和包装材料第七章：生产管理第八章：包装和标签第九章：文件管理第十章：质量管理第十一章：自检，第十二章：销售记录第十三章：投诉和药物不良反应报告SOP系统章节的组 织以中国的GMP为 准（1992版）GMP文件结构 一般文件:与产品无关标准操作规程3佥证总计划及设施、系统、设备、程序及房间给证文件工厂基本介绍专用文件:与产品有关产品生产标准及批生产记录母件产品工艺验证文件及清洁验证文件产品、物料质量标准和分析方法政府注册文件7GMP记录3佥证记录批生产记录批产品、原辅料、包装材料检验记录员工培训记录设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准变更申请、批准记录环境监测记录及年度总结稳定性考察试验记录统计及总结产品年度质量总结顾客投诉记录清洁记录留样记录生产商考察及审查记录产品年度质量回顾目的 确定一年内生产产品的质量趋势 必要时采取措施 可作为生产工艺的回顾性验证内容 12个月生产的所有批次的清单j I PC数据的评估(片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴如匚 偷差相告(百天/解建、特术评估、档怖、决定)变更 拒收和返工(原因、措施和决定)检驹数据的总结及评估 超标结果的调查(OoS)III 稳定性研究数据的评估(F U S,AS,Long Term)技术投诉 质量标准和检验程序的正确性生产部质量部3结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正Bayer Healthcare葡R片吐拱柿(CAPA)9偏差管理目的对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷,采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进 行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。10责任生产主管负责报告与生产相关的偏差；当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告;如纯化水或尘埃粒子数当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 出差异报告；由工程、生产、QA经理共同进行风险评估，以确定对所生产的产品质量的影响。生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取的措施及需要追加的措施;QA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施;当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。普/Bayer Healthcare11当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录(I)批记录中规定的生产指令(特别是I PC试给失败)(2)SOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、I PC设备异常或使用的生产物料出现异常(3)重大事件(4)监)则报告在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告1)I PC试给失败2)I PC设备异常3)生产设备或设施异常4)功能测试失败5)物料衡算和/或产率结果超标6)配方错误时7)操作失误过3次8)生产环境异常9)缺少生产文件 J10)纯化水供水系统11)监测结果超出规定限度12)在生产/包装区域发现昆虫13)计量仪器的校准不合格14)超出时限的维护15)一批内设备连续停止超过3小16)一批内设备同一故障停止超17)其他重大事件和结果A汐 Bayer Healthcare13每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息1）产品物料号和产品名称2）批号分类3）偏差发现者4）发现了什么偏差5）偏差发现的时间和日期8）发生差异/失败的可能原因或解释9）差异在药物的风险性中的10）陈述是否影响其他的批次11）生产主管通知的人员12）通知的时间和日期6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止7）差异/失败的详细描述 14）最初采取的措施普/Bayer Healthcare14生产部经理必须给出下列信息:*差异是否影响注册内容*是否同意已采取的措施*如需要,其他追加措施当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：*各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施QA部经理必须给出一份综述，包括：*差异是否影响产品质量*对本批产品需要采取的追加措施*防止这类差异今后再次发生的措施15每个差异报告“完成日期”的规定正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期”为芯企特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期”可以根据不同情况而制定，但不应超过4个月。*每个偏差报告的“完成日期”应在偏差报告数据库中记录。QA经理须在完成的差异报告上签定确认，表示确认相应措施已经 落实。普/Bayer Healthcare16为防止再次发生同样的差异/QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪/生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬 而未决及未按期落实的措施。监测环境监测符合以下规定：H 中国GMP(1998)及其附录H 拜耳总部GMP政策文件H 拜耳总部GMP指导文件H 工厂内部的SOPsBayer Healthcare18为什么对环境进行监测？（1）确定环境达到指定的标准检测出环境的变化情况当环境有不良变化倾向时，确保及时采取适当措施以阻止或改变监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。普/Bayer Healthcare19为什么对环境进行监测？(2)GMP要求:中国GMP(1998)第3章,第15款和附录:洁净室(区)内空气的微生物和尘粒数应定明监测，监测结果应记录存档。中国GMP(1998)第3章，第26款:仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存 要求并定朝监测。普/Bayer Healthcare20为什么对环境进行监测？（3）中国GMP1998第3章:厂房与设施一般要求厂房：环境整洁、布局合理，不互相妨碍（贮存区和生产区有足够的空间）设施：设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施洁净区的要求H充足的照明H空气净化H压差H温度和湿度H水池和地漏网人员及物料出入特殊要求防尘和捕尘设施与产品直接接触的空气 仓储区保持清洁和干燥 称量室和配料室 检险室和留样室 仪器专用室普/Bayer Healthcare21在BH C药厂监测什么?H 生产区(CCD,E,F)H库房H微生物实验室H取样间四试剂库_n纯化水系统h 自来水VW r-i-/,X 77/-h-国 J主维分F木凯H人员压差温度相对湿度尘埃粒子数微生物(空气，表面，压缩空气，水池&地漏)一物理化学检测22微生物监测的行动限度(Action Limit)定义：微生物超过一定数量(法定、内部限度取严者)必须采取纠正措施当检测结果超出行动限度时：,立即报告厂长，生产部经理，工程部经理和QA经理，并填写差异报告,“即时改正措施”取样点及周围环境的直观检查2个工作日内重新取样 连续3个工作日内取样3次 调查所有可能受影响的批次 后续措施23微生物监测的报警限度(Alert Limit)(1)定义:低于行动限度表明系统与通常情况有潜在的偏差当检测结果超出报警限度时:/立即报告相关部门经理/5个工作日内重新取样低于报警限度：不必采取其它措施 高于报警限度：重复取样连续3次高于：按超出行动限度处理Bayer Healthcare24微生物监测的报警限度(Alert Limit)(3)计算方法:CCE空气检测:6个采样点，检测频率：每季度两年检测数据：48个48*5%=2.4趋大取整35H.乃口、序号结果(菌落数/皿)1252 3 424 19 18报警限度44 4546 47 4810 10 50 0普/Bayer Healthcare26微生物监测的报警限度(Alert Limit)(4)限制条件:不得低于行动限度的10%n避免为良好的系统设置过严的报警限度h防止不必要的过早报警不得高于行动限度的50%H避免为较差的系统设置过宽的报警限度网防止不能起到报警应有的作用不包括以下情况：超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据微生物监测的报警限度(Alert Limit)(5)文件记录：检测结果超出报警限度时n及时报告相关部门并记录以下情况下，调整报警限度R如果检测方法改变则每两年，根据两年的历史数据更新n必要时，根据最近一年的数据更新微生物监测的不良趋势定义：系统或区域失控 一系列行动限度的超出有影响产品质量的可能当发牛不总趋势时:/记录监测结果,填写偏差报告,立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和QA经理保持可能受影响的批次处于待验状态Bayer Healthcare29人员健康检查30监测数据回顾“在每一年的开始，进行对上一年度的所有监测数据的回顾.年度回顾报告需要QA经理批准，并分发给工厂管理组成员.”-SOPBayer Healthcare31监测结果年度回顾之图例DateSZHZ s二loNgo.oLcdzs.s.oeoSCO0.9Zgo.zo.6zs.s.oeS.S.QS3.6ZS.S.RSSKsscdcsl、)s&un,Total count YMBayer Healthcare32变更管理目的针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与 药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节,所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录，以确保：产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准邛、应满足所有的法规变更所涉及到的范围铲ffl幸匚立口WTJ 新的包装规格新规格（含量）少am产品特定的包装规格 特定的规格（含量）34ME产品外观产品的成份组成/质量标准/有效期：产品的生产工艺和生产过程取样、分析检测方法/放行程序初级包装材料成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更包装材料设计样稿和内容的变更 其它在政府注册、备案的技术文件的变更技术变更35变更执行过程中各部门的职责铲等国的发起申请者在中可能涉及到的部门:公同中各个部门变中过程中的协调T作.文件管理及变事行动的跟踪变更管理协调员个 等，后续行动的执行36变更程序的流程提交变更申请会给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准，准备变更行动列表行动的落实变更执行情况的跟踪变更的完成会变更全过程的批准 变更全过程完成的反馈变更程序管理流程图否提出变更申请(H根据行动列表跟踪变 R4-h zi|ir n通知相关部门行动已经 r=Dr-+A发放变更申请编号-XCL t=J IZJ*WT W 执行变更4（二i-v-in p-I最终批准 r A/TZ TCR发放：获得批准的变更zTk 4-+i S回给出是否同意的答复+Rill I/二f批准变更生效的反馈 不批准基本信息与变更育关的部门 将信息反馈给变更管理-与变更有关的部门+行动列表 变更 管理协调GV83变更批准前的行动实现变更所需考虑的相关行动：验证 稳定性研究 修改SOP或相关文件 员工培训等举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有:39技术变更P范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变P职责：变出的发一工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门变可能涉及至II的部门使用部门，工程部，质量部和其它相关部门变申执行工程部H任务或措施：再确认 校准 再验证风险评估Bayer Healthcare40变更管理实例 变更尼膜同素片的I PC硬度一一从70120N变更至90140N（变更号：（04）028）对拜新同30mg进口成品的公司办公室搬迁的变更（变更号：（05）001）变更散力痛10片/盒的注册证一一从上海罗氏变更至拜耳（变更号：（05）010）多吉美在中国的上市（变更号：（06）005）变更有效期的计算方法（变更号：（06）012）根据24号令变更拜唐苹包装材料的设计（变更号：（06）023）按照总部CCD S15的要求更改拜新同片（当地分装）的说明书（变更号：（06）120）Bayer Healthcare41稳定性研究稳定性研究的类型稳定性研究类型目的通过时间点的真实数值来定义新产品的有效期长期稳定性研究Long term stability加速稳定性研究Accelerate stability为推算产品有效期，短期偏差及稳定性对比提供数据 支持。长期确认稳定性研究On-going Stability对首次投放市场的产品进行稳定性试验，已确定产品 的初期稳定性。跟踪稳定性研究Follow-up Stability通过稳定性试验数据，以获取生产工艺过程中稳定性 的变化趋势，对产品进行监控。强迫性稳定性 通过严格条件下（40。C）的稳定性试验，来确42长期稳定性研究 批的选择E中国注册的新产品-前3个试验批（小批量），仅用于注册目的 更要求 贮存条件由于中国被定义为气候区口，因此贮存条件为25,60%RH B）RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准 贮存条件。试蛤间隔43长期稳定性确认研究 批的选择新产品在市场的投放-大批量生产的前3批，可在获得产品批准文号前开始，也 可在其后开始。贮存条件由于中国被定义为气候区H,因此贮存条件为25 60%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件试驹间隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60 个月普/Bayer Healthcare44加速稳定性研究（AS）批的洗怪I 产品批准文号为试生产，则大批量生产的前3批必须做加速稳定性试验。于在中国SF D A注册的，试生产的前3批（小批量）必须做加速稳定性试给。更要求贮存条件在中国常规贮存条件为：的北,75%RHfc6个月的稳定性试驹结果超过有效期质量标准的规定，则应在中间条件下进 一步做加速试斗辐礴生试3佥（中间试验）：30 C,65%RH少 个时间点：0,1,2,3月，用于批准变更时内部怨定的依据。_,1,2,3,6月，用于官方注册。45跟踪稳定性研究（F U S）批的诜择规格产品I-每年一批；如果批次ioo,则每年两批-发生变更或差异时规格，且贮存条件相同的产品-每个规格至少一批-如果已有稳定性数据的支持（没有显著变更），那么可每年轮换一个规格 群和牛于中国被定义为气候区n,因此贮存条件为：25。（：,60%rh 5%RH果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮 存条件。试给同隔少每年应进行该试驹：如0,12,24,36,60月或有效期结束时。要保证最少做4个点。果产品处方中活性成分不稳定，那么需要增加0至26,12,18,24月。Bayer Healthcare46发生变更时的稳定性研究（1）编 弓变更1生产地点的变更-通向设备（相同设计 及操保醐备乂不同设计 及操作规则）生产工艺的变更2-规模-规模-工艺 顺序）（因子2）（因子2）（如制粒、混合-不同来源的药物原料-不同来源的非活性成 分（对溶出和崩解有影响）研究类型编号加速试验一、于 I跟踪稳定性 试验H 21 跟踪愈定性无 试验1 跟踪稳定性1 试驹23/I原料的合成路线变更 药物原料的物理参数包装工艺的变更研究类型根据药物本身可行性和穷I 7 I 1 W I/U1 无跟麻定/曜 试验.er Healthcare47发生变更时的稳定性研究（2）65成份的变更甯喋雕例形 去除次要非活性成份（如色素）-防腐剂的变更什不回整份（如对体11（+加稳 春电腐剂挑战试 3佥）2*跟踪稳定性（生产的最 初2批）3,回体嘴盟酷U包装规格的1 增减新包装材料，透湿性至心与神府囊耕生般睡湿性高6志|徵成的变更（如更-H相同材料，包装规格的2 增减变更橡胶塞一-变更组成（玻璃瓶或 里科麻输苗。电（如n而无 111 11111*同类崩i脚鲤糊以使用跟牖稳虐帷（生*的最 初2批）C 乙眼琮稳庐卜牛A-b，JM、，、-I.试&*2althCare48发生变更时的稳定性研究（3）变申后的稳定件研穷类型25筹批数测试时间需提交的 最少数据备注1蜘/丽%30ci+原 始类 型0,1,2,3 月0,6,12,24,36,48,25=3*60,月/%。0,6,12,4%2a 16,118,m24,66,48,3/%03*0,60,但月%0,6,12,L院24,36,48,4/丽30,6岭，冉4,%,3606月3月6月12月6月进行中*如已存在批准的巳知药物的稳定性咨判.2批即可c比较加速试驹（至少是试生产 的批量）进行中稳定性研究（尽可能是生产规模的批量，如不是，至少是试生产的批量）生产批次 产试验项目试驹参数试驹应包含那些在贮存条件变化时可能影响质量的敏感参数。试验参数范围应 包含适当的物理、化学、生物学和微生物学的稳定性和其它相关的质量参数。-物理一化学特性外观（所有产品）显微镜图片（均匀性，粒径及粒径分布）（膏剂）pH值（凝胶剂、膏剂）折射率（液体制剂）崩解（片剂）溶出或释放度（片剂，胶囊剂）相对湿度或水分（片剂）分层（膏剂）-含量（所有产品）-降解产物（所有产品）防腐剂（如果有）稳定性考察举例:达喜前三批（批号：103191、13n92、131193）的长期确认稳定性试验（Ongoing Stability）（稳定性试验号：114、115、116）变更辅料干燥玉米淀粉的生产商从Cerestar至Roquette,涉及到成品拜唐苹50mg 的跟踪稳定性（F U S）（稳定性试驹号：1000165）出口日本产品美克软膏的日本铝管改为本地供应商，涉及的加速试验（AS）及跟 踪稳定性考察（稳定性试验号：1000174（对比）、1000175）力度伸管帽中干燥剂的更换，涉及的加速试验（AS）（稳定性试验号：1000184（对比）、1000185）及跟踪稳定性考察生产商管理生产商管理相关法规生产商资质认定程序生产商审核程序从合格的生产商报告书进行数据转移生产商的变更管理要求普/Bayer Healthcare52相关法规（1）药品生产质量管理规范（1998年修订）（局令第9号）第五章 物料第三十八条药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。第三十九条药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物 制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。第四十一条药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。53相关法规（2）药品GMP飞行检查暂行规定（国食药监安2006 165号）全国药品生产专项检查实施方案（国食药监安2006 299号）整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案（国食药监办2006 465号）整顿和规范“三品一械”市场秩序专项行动方案京药监办200628号加强药品生产企业动态监督检查。各省（区、市）药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药品GMP情况 进行全面检查。通过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方式，重点检查药品生 产企业的以下环节和内容：其中（4）物料生产商：选择生产商原则、审计内容、认可标准、审计人员的组成 及资格、实地考核确定原则、考核周期及执行情况；批准及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物料生产商签订合同；生产住 生产商印章；每种物料生产商的档案应齐全、完整。、证号虢Bayer Healthcare54拜耳集团规定BAG GMP方针第20号生产商管理 要求生产商评估生产商的批准生产商的控制 生产商审核55拜耳公司规定拜耳公局建立了以下5个与生产商管理相关SOPs 10-010变更管理 10-020药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试 10-069可选择的生产商的管理 10-070生产商管理 10-075外部分析报告书上结果转移 11-002生产商审核Bayer Healthcare生产商资质认定程序流程图第2/3次改进审核报告给BAG进行检查表提供 样品BH C进行 检测艮过程中有否定项 个过程可以在任非 进程席止。）样品进行稳定 性测试生产商给 出反馈生产商的变更管理要求出现以下变更须通知拜耳公司 许可证更新 关键物料 生产工艺 生产车间 生产设备 检验方法 包装方式其他可能影响产品质量因素只有得至1|拜耳公司书面批准才能实施等审!生产商问卷调查表原1.生产商信息概况.2.生产信息 I3.人员和卫生 I4.质量保证和控制 I5.投诉的处理.调查表附件：1.公司营业执照和产品注册证2.组织结构图3.工厂平面布局图4.生产工艺流程图5.主要生产设备和QC检验设备、清单生产商信息概况 质量保证系统 人员和卫生 厂房和设施生产和分析设备来料控制生产和中间过程控制 包装，标识，储存和发货 成分的质量控制 缺陷物料投诉的管理 文件J.I,thCare5960从合格的生产商报告书进行数据转移1.国际牛产商数据转移的前提条件:*批准的合格生产商*六批可比性数据*确认数据转移报告已批准2.甘禹勤獭瞩移的前提条件*批准为合格生产商已5年*2年无1批拒收发生*2年无严重投诉*6批数据可比性*确认数据转移报告已批准 其他叁斤检验规程*拜耳公司注册检测方法与生产商采纳的欧洲/美国/英国/日本药典相同 每年至少1批进行理化微生物全检如果发现检测结果和质量标准存在偏差,需对可进行数据转移的生产商应每2年进行回顾曲同 爵aycr Healthcare61质量协议及采购标准（1）活性成分、混合粉、半成品及成品需与生产商签订质量协议，该协议包括 协议通则I 协议内容 变更管理 原辅料及包装材料 制造，制造程序及批生产记亲 质量控制及报告附录a.联系人及责任人b.协议中的产品目录I c.双方质量责任d.委托第三方加工文件、差异及留样贮存及运输条件委托第三方加工药物安全、投诉、药物副反应及执行政府规罚则协议普/Bayer Healthcare62质量协议及采购标准（2）辅料、包装材料 双方批准人日期 物料质量标准 生产商名称及厂址 检验报告书 包装材料及包装规格 物料的标签 运输的托盘要求 最少剩余有效期,变更管理QC的管理系统人员的管理俨器设备的管理卜件的管理成剂的管理 I佥测的管理Bayer Healthcare64人员的管理 人员的资质 工作职责的描述 人员的培训 人员的安全管理65仪器设备的管理 仪器设备的采购b以满足检测要求为前提b仪器日志的建立（logbook）仪器的安装蛤讦及功能测试b方案b报告 仪器的操作方法及人员培训b操作方法SOPb仪器校验或性能测试的SOPb人员的培训及记录 仪器茁维护及记录仪器的周期小牛蛤证及再蛤证文件的管理 文件的种类h-SOP,标准操作规程f-技术注册文件（质量标准，检验规程）-原始记录及报告文件的培训及记录原始数据的管理-实时填写-检查复核批准-存档-超标结果调查67超标结果（OoS）的定义适用于被测产品超出检3佥标准时的以下所有情况：放行实验、稳定性试验包括常 温稳定性实验适用于对下列物料的定性、定量分析：医药产品（包括生物制剂和医疗器械）原料和赋形剂中间体药物活性组分（API s）初级和次级包装材料不包括：与质量评估无直接关系的检查有法定方法时，应遵循法定方法的相关规定Bayer Healthcare68超标结果（OoS）的相关定义实驹值：指单个检驹值，经过计算（如平均）可得到报告值报告值：（等同于实验结果）是指可以与检测标准比较的用于最终报告的分析结果。超标结果：是指超过检驹标准的有效的报告值。可以是定量的或定性的结果。超标结果（OoS）调查的启动 发现实验结果超标时，实验人员应该立即停止实验，保留样品，溶液和实验仪 器的状态不受改变。一旦发现实验结果超标，应立即向实给室主管报告，由实给室主管或其指定代 理人决定下一步所采取的措施 开始。oS调查普/Bayer Healthcare70超标结果（OoS）调查之取样错误调查不正常的样品，包括器皿和标签 不正常的样品制备，样品不均匀 样品在实验室的储存不正确 被此错误影响的其他批次产品：备注：第一个操作者：（签名/日期）：71超标结果（OoS）调查之生产过程调查生产信息如果无关，以下不填。名称：检项系列号：物料号:限度 结果口有关 口无关批号：实验方法编号一请优先处理，尽快返还一 可能原因：不正确设备/生产条件口是口否技术缺陷口是口否操作错误口是否IPC实验口是口否原辅料是否生产存在已知偏差口是口否不确定因素口是口否其他原因/错误：生产中的不正常因素：可能原因的技术评价：可能受影响的其他批次/产品：建议由生产部门采取的措施：销毁 返工 暂缓进入下一道工序 其他：确保以后产品合格采取的改正措施：超标结果（OoS）调查之实验室调查结论 检出实验室错误：注明原因，舍弃结果，重新检测 检出样品处理错误：注明原因，舍弃结果，重新检测正确样品或新样品 取样错误，在取样过程的异常被记录：对与之相关的分析结果进行评估注明原因，舍弃结果，重新检测正确样品或新样品 生产过程有偏差超标结果可以由生产过程解释：如果是，详见生产信息表 在有明显原因的情况下，终止超标结果调查：原因：进一步措施/看法/建议预计完成日期：实验室主管（签名/日期）：QA经理（签名/超标结果调查之重复实验设计重复实验设计名称：物料号:系列号:批号：编号 检测项实验重复的最多次数实验人数1.2.用剩下的样品/样品溶液重复检测 用新样品重复检测，原因结果：（.签名/日期）其他现象:备注：:实验室主管：（签名/日期）:QA经理:（签名/日期）：普/Bayer Healthcare74超标结果调查之质量控制最终报告质量控制最终报告 名称：物料号：系列号：批号：依据以下实验报告最终结果检项：限度：1.2.3.4.5.6.7.8.本批产品/物料结果报告如下：检项：限度：结果：最终评价与生产有关？口有关口无关如有关，是否同意生产的更正措施？口同意不同意是否与其他部门有关？口有关口无关如果有关,部门名称：影响其他批次或其他物料？口影响口不影响如影响，风险评估：进一步措施/建议/行动计划：/行动措施责任人时间完成时间实验室主管：日期：最终判定：口放行QA经理：日期：yer Healthcare75超标结果调查之年度回顾超标结果年度回顾报告回顾日期：_从_至 _00S编号：从_至 _.本年度00S总数：_.回顾人：_ _分析结果：（如果需要可附加页）结论：签名：_ 日期:Bayer Healthcare76试剂和对照品的管理分类储存（物料安全数据单MSD S）-固体试剂-液体试剂 易燃易爆、强氧化性、还原性，剧毒试剂及易制毒试剂单独管理 室温、低温 普通、干燥器有效期管理配制试剂应有配制方法及记录Bayer Healthcare79验证总计划目的一案和报告技术安装及其确认清单组织和责仟-验证/确认方案 1注和过程她要性清单。义和名词解释-验证/确认报告分析方法和确认必要忤清单-技术接收验证/确认清单的更新清洁蛤证测试方法的蛤证清-关键参数 一申坤制里-校准-验证总计划的变更计算机/I T系统的清单-GMP-验证/确认方案的受更产品信息清单-确认-工艺的变更峥-工艺验证 T厂信J-清洁验证-概况-验证/确认方案-验证/确认报告-最坏条件-计算机程序驹证-主要设计原则-建筑坤制文件清单-SOP清单-bag方针和指南清单Bayer Healthcare80清洁验证通则清洁给证是 生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确保药品生产开始前设备表面的清洁度符合要求。对已给证的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验证。在如下情况下需要给证与产品直接接触的表面的清洁程序，而给证范围也可能不同：产品变更L 处方变更剂量变更Bayer Healthcare在如下情况下清洁程序需要被评估：84清洁及清洁程序的一般要求通常，设备用完后应马上清洁；如果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水；无论在哪，设备在储存前应干燥；直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁;操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最;清洁程序根据如下情况而有所不同 变更产品（不同的药品）配方变更（活性成分不变，辅料不同）强度变更（活性成分和非活性成分不变，但剂量不同）同一产品不同批号间的清洁 设备安装，维护和维修前、后的清洁 容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁由于清洁能力可能发生变更,清洁之前的最大问为了避免交叉污染，应规其,朋号 Eayer thCare85参考产品的定义从经给知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定 为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。如果设备/设备组是通过在线清洁，那么对每个不同的清洁程序应指定特定的参考产品。驹证循环数活性成分的化学分析每一个附加的活性成分3个循环1个循环多专产品:清洁剂的化学分析在参考产品的清洁验证期间,对每一设备组执行3个循环验证（与产品无关）微生物分析共进行3个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后闲置72小时后进行（与产品无关）普/Bayer Healthcare87接受标准（1）眼检杳没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色变化是可以接受的。清洁后设备各部件肉眼观察应是清洁干燥活怦成分存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污染将不超过lOppm（百万分之一）清洁剂,下一产品中清洁剂的最大污染一定不能超过lOOppm。88接受标准（2）微牛物污染，培养皿或擦拭试验与产品接触的表面的污染总数不超过下一产品可接受微生物量的十分之一。此外，下面的限度决不能超过 细菌总数：cfu/25cm2（D级洁净区）（cfu二菌落形成单位）cfu/25cm2（E级洁净区）酵母菌和霉菌cfu/25cm2 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不能检出/25 cm2-冲洗取样清洁后最后的冲洗水或闲置后第一次的冲洗水必须符合纯化水的要求。细菌总数：iH OO cfu/ml 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌,100ml力菌不能检出/金勃 Bayer Healthcare89清洁驹证-回收因子（RF）通过应用特定取样（包括取样方法和取样材料）和分析方法的回收量，及对于活 性成分和清洁剂污染水平的评估，即可确定污染物数量。依据被检测的成分、表面（材料、粗糙程度）的类型和特性、取样（包括取样方 法和取样材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的残 留量。回收因子的计算是污染物（活性成分）的实际量除以污染物回收量（RF总是 或!）.实际使用的活性成分的量RF=-分析测量出的活性成分的量90匚艺的再驹证进行再验证是为了维持或恢复工艺验证状态发生下列情况时应进行再验证 技术变更 有关工艺变更，包括工艺技术参数变更（处方、批量）和工艺本身变更。有关工艺设备变更 引进新设备 分析方法或产品质量标准的变更 影响产品质量的起始原料的变更 重复出现的产品质量问题，导致对验证过的状态的怀疑 周期性再验证下述情况的定期的产品质量回顾和控制系统回顾可作为再验证 技术无变更 工艺无变更 影响产品的质量的起始原料无变更纱 Bayer Healthcare91房间、设施的再验证（1）姐.当系统变更或维修可能影响空气的质量 长期关闭 根据分析测试结果，对验证过的状态有疑问 应定期进行洁净室驹证，具体如下：洁净区级别 再验证间隔D 每3年E 每5年日常监测结果的年度回顾报告可视为再验证。如果要求附加测试如气流和层 流监测，单独的年度回顾不能满足要求，应进行再给证。如房间引入新设备，可能需要再驹证92房间、设施的再验证（2）乐缩空气 当系统变更或维修时会对制备或分配的物料的质量有影响 根据测试结果，对验证过的状态有疑问 再验证周期如下：。供应物料的系统或供应的物料与产品有接触或供应物料的系统或供应的 物料接触与产品接触的表面一一每5年进行一次再验证o如果日常监测结果符合要求，年度数据回顾可用于再驹证纯化水田螂供应和处理系统无要求 当技术变更对关键参数有影响 系统维修时对系统功能有影响可以说对水的质量有影响 使用的工艺或原料变更时对水的质量有影响 因有质量问题的出现或趋势对验证的状态表示怀疑 固定间隔：纯化水系统再验证周期为3年|陟 Bayer Healthcare93房间、设施的再验证（3）牛产设备 每3年至5年实蛤窣仪器、设备 周期性校准及仪器功能测试：每112月 湿热、干热灭菌锅：每年 其他仪器、设备：每5年94验证实例:一期扩建项目投入使用前，对新的生产区走廊、办公室、初级包装间（CCE）及次级包 装间（CCF）的运行验证（系统号：2.094、2.095、2.096、2.097）在保持15rpm的情况下，将压片前的混合时间从15秒增至1分钟，即重复批量为60-250kg生产过程3个循环完成（系统号：1.003）实驹室纯水系统更换反渗透柱，对其产水水质、回水水质及代表性使用点水质的驹证。（系统号：4.044）容器清洗间L1.10内新装自动门，将原房间分为两个区域（待清洁间L L 10和已清洁 间1.1.38）,从而进行运行驹证和再3佥证。（系统号：2.082）Bayer Healthcare96