学位论文-普瑞巴林的合成研究.pdf

浙江大学项士学位论文摘要摘要-3-氨甲基-5-甲基己酸，药品名为普瑞巴林，是一种新型受体拮抗剂，主 要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分频痫发作。该药物副作用 小、使用次数少、镇痛效果好，具有广阔的市场开发前景。普瑞巴林合成方法较多，技术成熟。本文使用手性的(&)-(-)-3(氨甲酰甲 基)-5-甲基己酸作为原料，通过霍夫曼重排反应，直接得到普瑞巴林粗品，然后 对粗品进行精制，得到纯度较高的产品。本文在实验室条件下对合成阶段和精 制过程进行了相关优化，并在此基础上，进行了中试研究。主要研究内容如 下：1.在实验室小试过程中通过霍夫更重排反应得到普瑞巴林。探究反应过程 中，各原料添加量、保温时间等因素对产率和收率的影响，得到最优条件，并 对精制过程异丙醇和水的配比及混合溶剂的加入量进行分析，优化了精制过 程。得出优化后工艺条件为对于每58.3g原料，加入50g水、135g30%液碱和 199.5g 11.1%的次氯酸钠，保证次氯酸钠滴加温度在-5C-(TC之间，滴加次氯酸 钠之后保温时间为l h,升温至30C45c后保温时间控制在1.5h 0对于精制过 程，使用60%异丙醇12倍量为最佳。此时所得产物产率为83%,产品纯度为 99%。2.根据实验室小试结果，进一步进行了中试设计，设计了年产45吨普瑞巴 林工艺路线，其中主要包括粗品合成阶段、粗品精制、异丙爵回收三个工段，对每个工段绘制了工艺流程图，并进行了简单的设备设计。并对其中主要设 备，如反应釜、精储塔等进行了重点优化设计。3.进行中试试验，设计详细操作过程。装置中试结果得到普瑞巴林纯度为 99.4%,产品收率为83%。4.对中试系统进行了经济可行性分析，预估年利润约2300万元。关簿词：普瑞巴林、霍夫曼降解、工艺优化、小试、中试浙江大学硕士学位论文ABSTRACTABSTRACT(S)-3-amino met h yl-5-met h yl h exano ic ac id,named pr egabal in,is a new t ype o f r ec ept o r ant ago nist.P r egabal in is mainl y used fo r t h e t r eat ment o f per iph er al neur al gia and t h e auxil iar y t r eat ment o fl o c al ized par t ial epil q)t ic.Th e dr ug h as fewer side effec t s,l ess use t imes and go o d anal gesic effec.It is bel ieved t h at t h e dr ug h as br o ad mar ket per spec t ive.Th er e ar e many met h o ds fo r t h e synt h esis o f pr egabal in.In t h e wo r k,c h ir al(R)-(-)-3-(c ar bamyI met h yI)-5-met h yl h exano ic ac id was as r aw mat er ial,and c r ude pr egabal in was dir ec t l y o bt ained by Ho fiGt nan r ear r angement r eac t io n.Th en,t h e c r ude pr o duc t s wer e r efined t o o bt ain h igh er pur it y pr o duc t s.In t h is paper,synt h esis st age and r efined pr o c ess wer e o pt imized and a r el evant pil o t design was per fo r med o n t h e basis o f t h e benc h sc al e r esul t s.Th e main c o nt ent s ar e as fo l l o ws:1.P r egabal in was o bt ained by h o ffinan r ear r angement r eac t io n in t h e l abo r at o r y sc al e.In t h e pr o c ess o f r eac t io n,t h e infl uenc es o f fac t o r s suc h as t h e addit ive amo unt o f r aw mat er ial s and h eat pr eser vat io n t ime o n t h e yiel d wer e invest igat ed.Th en t h e o pt imal c o ndit io ns wer e o bt ained.Th e r at io o f iso pr o pano l in aqueo us so l ut io n and t h e amo unt o f mixed so l ut io n in t h e r efining pr o c ess was anal yzed t o o pt imize r efining pr o c ess.It is c o nc l uded t h at fo r ever y 58.3 g r aw mat er ial t h e addit ive amo unt was 50g wat er,135g 30%l iquid al kal i and 199.5g 11.1%so dium h ypo c h l o r it e.Th en syst em t emper at ur e was kept bet ween 5 C andO fo r 1 h aft er adding so dium h ypo c h l o r it e.Final l y t h e h eat pr eser vat io n t ime fo r h eat ing up t o 30 P and 45 t was wit h in 1.5 h.Fo r t h e r efined pr o c ess,o pt imum c o ndit io n was 12 equival ent o f 60%iso pr o pano l.Th e yiel d o f pr egabal in c an r eac h up t o 83%and pur it y is 99%.2.Th e 45 t o ns pr egabal in pil o t pr o duc t io n pr o c ess wh ic h inc l udes syh t h esis o f c r ude pr o duc t,r efined o f pr egabal in,and r ec yc l e o f iso pr o pano l was designed ac c o r ding t o t h e r esul t s o f t h e smal l t r ial.Th e pr o c ess fl o w c h ar t is dr awn fo r eac h sec t io n,and t h e simpl e equipment design is c ar r ied o ut.And key equipment s in t h e in浙江大学硕士学位论文ABSTRACTpr o c ess,suc h as main r eac t o r and dist il l at io n c o l umn wer e fo c used o n design and o pt imizat io n.3.Th e pil o t t est is impl ement ed.Th e o per at io n pr o c ess is designed in det ail s.Th e pur it y o fpr egabal in was 99.4%and t h e yiel d was up t o 83%.4.Based o n ec o no mic feasibil it y anal ysis,annual pr o fit is est imat ed abo ut 23000 t h o usand yuan.Key wo r ds:P r egabal in、h o ffinan r ear r angement,pr o c ess o pt imizat io n smal l-sc al e t est、pil o t t estIV浙江大学硕士学位论文 目录目录致谢.I摘要.IIABSTRACT.Il l目录.V缩写、符号清单表.vin一、文献综述.11.1 弓I言.11.2 普瑞巴林.31.2.1 普瑞巴林的简介.31.2.2 普瑞巴林的药理作用及市场.41.3 普瑞巴林工艺合成路线.51.3.1 不对称合成法.51.3.2 手性源合成法.121.3.3 外消旋体的拆分法.141.3.4 去对称合成.191.3.5 工艺路线的选择.201.4 本课题的研究内容.22二、普瑞巴林合成的小试研究.232.1 前言.232.2 实验原理.232.3 实验部分.2423.1实 验原料.242.3.2 实验仪器和设备.242.3.3 实验操作.252.3.4 产品测试及表征.26浙江大学硕士学位论文目录2.4 制备过程条件优化.272.4.1 次氯酸钠的比例对反应的影响.272.4.2 液碱的比例对反应的影响.282.4.3 加入水的量对反应的影响.292.4.4 次氯酸钠滴加温度对反应的影响.312.4.5 次氯酸钠滴加完毕保温时间对反应的影响.322.4.6 升温至30%45。（2保温时间对反应的影响.332.4.7 精制过程的优化.332.5 实验结果与表征结果.352.5.1 红外光谱.352.5.2 紫外光谱.362.5.3 核磁谱图.382.5.4 质谱图.422.6 本章小结.43三、普瑞巴林制备的中试设计.453.1 前言.453.2 中试流程.453.2.1 普瑞巴林粗品生产工段.453.2.2 粗品精制工段.493.2.3 回收工段.523.3 主反应器设计.553.3.1 前言.553.3.2 设计要求.553.3.3 反应釜设计说明.553.3.4 主要技术指标及相关结果.593.4 减压蒸僧塔设计.613.4.1 前言.613.4.2 设计方法.61浙江大学硕士学位论文目录3.4.3 物料衡算.623.4.4 设备工艺设计.633.4.5 精僚塔相关工艺尺寸计算.673.4.6 精偏塔设计图纸.72四、中试试验.734.1 中试流程.734.2 中试设备纵览表.7343中试操作步骤.754.3.1 粗品合成工段.754.3.2 精制工段.764.4 中试实施结果.774.4.1 中试过程关键设备.774.4.2 中试结果.794.5 经济可行性分析.804.5.1 起始原料核算表.804.5.2 辅料核算表.804.5.3 水电气能耗核算表.814.5.4 人工工资及三公摊派.824.5.5 总成本.824.5.6 净利润.824.6 本章小结.83五、全文总结.84参考文献：.86作者简介.91VII浙江大学硕士学位诒文缩写、符号清单表缩写、符号清单表A 一传热面积，m2G-最大负荷因子Di 反应釜直径，mg 重力加速度，9.8m/s2H 反应釜高度，mm-质量，kgN-塔板数P 一蒸气压，P aP 饱和蒸气压，P aR-回流比T 一温度，Kt 一时间，su 一流速，m/sV 反应器体积，m3Vs 气相流速，m3/sw 质量流量，kg/hx-摩尔百分比Z 一填料层高度，ma 一相对挥发度P r egabal in,简称P GB）、，是一种 具有手性结构的化合物。P GB是一种抑制性神经递质y-氨基丁酸（Y-ammo but yr ic ac id,英文简称GABA）的结构衍生物，中文化学名称为-3-（氮甲基）4-甲基己 酸，分子式为C8H17NO2,相对分子量为159.23,分子结构如下图所示。在常温 常压下，普瑞巴林的性质较为稳定，外观性状为白色或接近白色的结晶粉末状，密度为 0.997g/c nP,熔程区间为 1944961,沸点为 2740c（760mmHg）。Fig 1.1 Molecular structure diagram of PGB3浙江大学硕士学位论文文献综述1.2.2 普瑞巴林的药理作用及市场普瑞巴林作为一种新型高效的抗癫痫药物，为GABA结构类似物，拥有与 加巴喷丁相似的抗癫痫、抗焦虑和镇痛的效果。与GBP作用相类似，普瑞巴林 作用时，对Na+、Ca+的离子通道不产生任何影响，不影响体内谷氨酸、GABA的 新陈代谢，与谷氨酸、GABA、单胺、乙瞅胆碱和阿片受体均无亲和力，但其可 以将加巴喷丁从其Ca+离子通道上的a2、d亚体上替代下来，从而增加神经性 GABA的量口刀。国内学者对P GB胶囊的人体药理学进行了研究，发现普瑞巴林 主要通过调节中枢神经系统中的压力依赖性钙通道而起作用。口服普瑞巴林后药 物通过中性氨基酸载体介导的肠道转运机制吸收，生物利用度高，药代动力学具 有线性特征，其中90%的原药从尿中排泄口风即使普瑞巴林在300mg剂量内耐 受性良好，但也存在一定的不良反应，包括头痛、眩晕，恶心，轻度至重度的紧 张、嗜睡等，但大多与服用剂量有关。动物模型实验结果显示，普瑞巴林具有治 疗外周神经痛和抗癫痫的效果，此外，研究还发现P GB对动物惊厥发作模型也 有一定的疗效。临床试验中，发现大多数患者对P GB表现出了良好的耐药性，不良反应的程度从轻度到中度不等，通常表现为头晕、嗜睡和失调等，部分出现 外周浮肿、体重增加、口干及视力模糊等情况口9。综上所述，P GB可用于治疗神 经病理疼、癫痫等神经疾病，且疗效和安全性均较好，拥有非常好的应用前景。.普瑞巴林作为辉瑞公司开发的加巴喷丁的换代产品，具有与加巴喷丁相似的 治疗作用3,包括对糖尿病性外周神经病变、疱疹后遗神经痛、脊髓神经痛等在 内的多种神经病理性疼痛的治疗作用，能够显著改善纤维肌痛综合症患者的疼痛、睡眠和疲劳。此外，作为精神病治疗药物，普瑞巴林对泛化性焦虑、社会焦虑、双极失调、惊恐等都具有较好的治疗作用，起效快、安全性好，具有很好的市场 开发前景ML在2004年上市后，普瑞巴林胶囊的全球销售额不断地上升，已经 成为目前世界上最畅销的处方药之一，曾被美国的时代评为“2007年十大医 药进步”之一，“重磅炸弹”级别的药物a】。4浙江大学硕士学位论文文献绿述13普瑞巴林工艺合成路线自然界中有很多化合物都具有一定的手性结构，不同的空间构型使它们的理 化性质也会有所不同。手性化合物至少含有一个手性中心，即含有一个连着四个 不同原子或基团的四面体原子。根据不同的命名规则，可将手性化合物的构型分 为R型/S型、D型/L型或者左旋/右旋。对于手性药物而言，其药理活性与其构 型直接相关。通常，手性药物的其中一种对映异构体会具有较高的药理活性，而 另一种往往是低效、无效甚至是有害的。P GB是一种治疗癫痫、焦虑、神经性疼 痛的手性药物，只有其S型异构体具有非常好的药理活性，能很好地与作用位点 结合。与S型P GB相比，其R型异构体只具有十分之一的效果。开发廉价的、高效的合成路线以制备手性纯度高的P GB是医药研究人员共同的追求目标。目 前，普瑞巴林的制备主要可分为不对称合成法、手性源合成法、外消旋体拆分法（化学拆分、酸拆分）、去对称合成法等磔L下面对普瑞巴林的合成研究进展进 行简单的总结，为普瑞巴林合成路线的选择提供依据。13.1不对琳合成法不对称合成法可直接合成出所需的手性药物，过程中产生的污染较少，是符 合环保要求的绿色合成方法必口习。普瑞巴林的不对称合成主要包括了.不对称催 化氢化四、不对称Mic h ael加成网、新醉化反应同等方法。上世纪60年代，Kno wl es）和Ho me声】等人独立报道了手性单瞬配体的合 成，并用这些配体代替三苯基瞬（P P fe）实现了均相的不对称催化。手性配体和 辕（Rh）、钉（Ru）、钛（It）等过渡金属配合后形成的配合物可作为不对称氢 化的催化剂。H0ge等皿32采用了不对称催化氨化方法合成普瑞巴林，如图1.2所 示。该合成路线以化合物1为起始原料，在含磷手性配体/乙醉的作用下进行不 对称氢化，得到光学纯的化合物2。在雷尼镇（RaneyNi）的催化作用下，化合 物2进一步还原得到化合物3,加入盐酸即能得到普瑞巴林。该路线的主要优点 是普瑞巴林前体的收率、纯度较高，但手性瞬配体的合成难度大、价格昂贵，无 法产生良好的经济效益，难以在工业上得到推广。5浙江大学硕土学位论文文献综述图1.2普瑞巴林的不对称催化氢化合成路线1Fig 1.2 Asymmetric catalytic hydrogenation syntiiesis route 1 ofPGBBur k等人【33】合成了 一种新的手性二瞬配体，与铸盐Rh（NBDWBF4络合后 得到手性催化剂7o在%压力207 P a、温度25幻的温和条件下，使用O.l mo l%的催化剂7对%氨基-3-己烯酸盐（化合物5）进行不对称氢化得到产物6,转化 率达100%,ee值为92%,进一步还原即可得到普瑞巴林，如图1.3所示。此外，还采用了立体选择性环化、角锥型转变两种策略，成功合成了另一种新的手性瞬 配体，将此配体与锯的阳离子络合形成催化剂8后，对3-氨基-5-甲基-3-己烯酸 钾盐（化合物5）进行不对称催化氢化还原，得到普瑞巴林的重要前体（5）-3-氨基-5-甲基己酸，ee值达到96%。6浙江大学硕士学位论文文献综述图1.3普瑞巴林的不对称催化氢化合成路线2Fig 1.3 Asymmetric catalytic hydrogenation synthesis route 2 ofPGB除了不对称氢化外，不对称Mic h ael加成也是一种有效的制备普瑞巴林的方 法。Sammis1351 Sal en-Al(9)为催化剂、TMSCN为氨源、醉类物质为反应溶剂，与a,P-不饱和酸的衍生物10发生不对称Mic h ael加成反应，反应收率较高。在 最佳条件下，以9为催化剂合成普瑞巴林的重要前体S构型的化合物11,然后 经水解、还原可得到盐酸普瑞巴林，合成路线如图L4所示。7浙江大学碘士学位论文文献综述图1.4普瑞巴林的不对称Michael加成合成路线1Fig 1.4 Asymmetric Michael addition synthesis route 1 ofPGBBassas等口可以奎宁的衍生物13为催化剂，进行不对称Mic h ael加成反应制 备普瑞巴林。将硝基烯14与丙二酸亚异丙酯(15)进行立体选择性Mic h ael加成反 应可得到硝基烷妙16,其中S构型和R构型的比例约为87:13,进一步氢化还 原、脱较得到普瑞巴林，ee值80%,合成路线如图L5所示。8浙江大学硕士学位论文文献综述图1.5普瑞巴林的不对称Michael加成合成路线2Fig 1.5 Asymmetric Michael addition synthesis route 2 ofPGBKat aja等劭同样采用了奎宁的衍生物13作为催化剂，以硝基烯20与丙二酸 亚异丙酯(15)为原料，进行不对称Mic h ael加成反应合成普瑞巴林，转化率大于 95%,ee值可达到75%,合成路线如图1.6所示。9浙江大学硕士学位论文文献综述18 19图1.6普瑞巴林的不对称Michael加成合成路线3Fig 1.6 Asymmetric Michael addition synthesis route 3 of PGBCh u等人网利用浚酸作为无痕激活基团、可见光作为诱导，促进不对称 Mic h ael加成反应，并将此技术应用到普瑞巴林的三步合成路线，如图1.7所示。该路线以Bo c保护的甘氨酸作为无痕激活基团，3-甲基亚丁基丙二酸酯作为原 料，在光介导催化剂 l mo l%Ir dF(CF3)ppy2(dt bbpy)+、K2HP O4、DMF 和 26WCFL 的作用下进行反应，以96%的收率得到对应的丙二酸酯。在碱性条件下水解，随 后用酸回流促进脱较得到普瑞巴林。10浙江大学硕士学位论文文献综述BocHN(a)KOH,H20,80%yield(b)HCI,reflux,74%yield图L7普瑞巴林的不对称Michael加成合成路线4Fig 1.7 Asymmetric Michael addition synthesis route 4 of PGBCh o pade等人1391合成了一系列过渡金属.Spar t eine手性配体，并将其用于在查 耳粥上对硝基甲烷的不对称Mic h anel加成,获得了相应的y-硝基胡。之后,Ch o pade 等人将该方法应用于(S)-普瑞巴林的四步合成，总收率为52%,ee值为88%,合 成路线如图1.8所示。该合成路线催化剂简单，反应温和，反应时间短，操作他 单，但反应消耗大量的溶剂，获得收率也相对较低。图L8普瑞巴林的不对称Michael加成合成路线5Fig 1.8 Asymmetric Michael addition synthesis route 5 ofPGB11浙江大学硕士学位论文文献综述1.3.2 手性源合成法手性源合成法是利用天然化合物中大量存在的手性化合物作为起始原料，通 过一系列反应保持其天然的构型或转换构型，制备所需要的手性化合物。该方法 的优点在于不需要手性配体或化学拆分剂，成本较低。Izquier do4。】等以亚异丙基为保护基的O-甘露醇为起始原料，在THF-H2O溶 剂中通过NaI04氧化得到。-甘油醛。通过Wadswo r t h-Emmo ns成烯化反应得到 30,与硝基甲烷进行Mic h ael加成生成硝基酯31,而后经还原、环合得到2比咯 酮32。用(Bo c)2O保护亚氨基、水解缩醛得到34,在甲醇/水溶液中使用NaIO4 氧化得到醛35。利用Wit t ing反应将异丙基连接到35,得到4-异丁基-嗯哇烷酮 36,最后经过水解开环、除去Bo c保护基得到目标产物普瑞巴林，合成路线如图 1.9所示甘露醇价格低廉、容易购买，经过10步高产率的化学转换最终得到 了目标产物，总收率为28%,但反应步骤较多，不适合工业生产。12浙江大学硕士学位论文文献缥迷图1.9 d甘露醇合成普瑞巴林路线Fig 1.9 Synthesis route ofPGB from D-mannitol2007年,J eo n等41使用p取代的丁酸内施作为关键中间体制备普瑞巴林。手性的环氧氯丙烷与丙二酸二乙醺(39)发生分子内的双取代反应，得到光学纯的 二环内前40和41,产物真空蒸嬉之后，在-20t下得到化合物40的晶体。然后，将拆分之后的(324K)-二环内酯42亲核加成开环、脱技得到p取代的y-丁酸内酯 44,再经过二甲基澳硅烷开环澳代、叠氮化、酯基水解、还原得到普瑞巴林，该 反应总产率为57%,叠氮化合物ee值为99%(图1.10)。13浙江大学硕士学位论文文献综述图1.10环氧氯丙烷合成普瑞巴林路线Fig 1.10 Synthesis route ofPGB from epoxy chloropropane1.3.3 外消旋体的拆分法外消旋体的拆分法主要包括了化学拆分和酶拆分。通过手性拆分剂或酶的选 择作用，将外消旋体拆分为两种立体构型陶书。目前，这种方法比较成熟，工业 生产大都使用这种方法。下面简单的介绍一下几种外消旋体的拆分方法。1996年，Sar in等1461利用异戊醛(47)与丙二酸二乙酯(48)发生缩合反应得到化 合物49,然后与氧化钾发生Mic h ael加成、水解和脱竣，最后得到化合物51,该化合物再经催化氢化得到消旋的普瑞巴林(52),最后通过(5)-(+)-扁桃酸拆分得 到普瑞巴林。在上述反应中使用了剧毒氧化钾，为了降低CN-的含量，2010年 Sar in等【47】进行了改进，使CN-含量降低到了 6.5X 10q经hplc测定纯度99.9%,如图1.11所示。在已知的普瑞巴林的化学拆分方法中，使用S-(+)-桃酸和乙浪石 酸两种拆分剂进行拆分时，晶体析出困难，拆分剂水溶性较大，难以再次回收,循环利用率低，成本相对较高。14浙江大学硕士学位论文文献爆迷图1.11普瑞巴林的化学拆分法1Fig 1.11 Chemical resolution method 1 ofPGB”徐建康等人【他公开了一种-3氨基甲基-5-甲基己酸的化学拆分方法。使用 芳磺酰基-。谷氨酸类化合物作为拆分剂拆分外消旋3-氨基甲基-5-甲基己酸。该 工艺环境污染少，合成效果稳定，操作比较简便，产品纯度相对较高，并且成本 较低，适合大规模生产，但是该拆分方法拆分效率低，需要进行二次拆分，操作 过程较为父杂。Huc kabee】提出使用氨基乙酸乙酯与异戊醛作为原料，催化之后，发生缩合、加成、酸化脱峻等反应，得到酸肝，后经过氨解反应，得到3(氨甲酰甲基)-5甲 基己酸，使用(R)/茉基乙胺进行拆分，得到的手性产物发生赛夫曼重排反应，即可得到纯度较高普瑞巴林，普瑞巴林收率为60.55%,合成路线如图1.12所示。该拆分方法工艺成熟，操作简单，适合用于工业生产。15浙江大学硕士学位论文文献综述图1.12普瑞巴林的化学拆分法2Fig 1.12 Chemical resolution metihod 2 ofPGBMo h ammad等人倒】通过逆合成分析法提出了一种基于水解动力学拆分法的 普瑞巴林合成路线，如图L13所示，该路线的关键步骤是通过J ac o baseifsHKR st r at egy获得2(2-(节氨基)乙基)环氧乙烷(化合物-62a)。实验以外 消旋的2-(2-(羊氧基)乙基)环氧乙烷为起始原料，0.5mo l%的(S,5)Sal en Co(III)OAc作为手性拆分剂，在02的水中反应24小时，得到化合物(S)62a。加 入i-P r MgCh Cui、THF等，在-2(TC下反应2h得到R-63。通过两步反应，以71%的收率得到S-64S64在Bo c的保护下，通过氧气催化还原(RaneyNi)得到S-65。5-65 通过 NaCl Ozx NaCl O.CH3CN、TEMP O,保持 pH 为 6.75 氧化反应 5 小时 得到S-66,在盐酸、丙酮中酸解3h得到普瑞巴林的盐酸化合物，ee值99%。该16浙江大学硕士学位论文文献徐述路线的主要问题是步骤过多，收率较低，且产生较多的三废。86%(BocO,Raney Ni MeOH,H2,20hHC1,Actone,603h,95%图1.13普瑞巴林的水解拆分法Fig 1.13 Hydrolytic resolution method ofPGBMar t inez等】报道了使用商业上可得的脂肪薛Th er mo myc es l anugino sus l ipase,在磷酸钾水溶液中实现了外消旋2.乙氧拨基-3氨基己酸乙酯(68)的选择 性水解，得到了 2乙氧覆基-3-根基-5甲基己酸盐(69),转化率为80%,ee值为 99.5%.R构型的中间体可在甲静钠作用下发生消旋化，成功地完成了动态拆分，得到了合成普瑞巴林的关键中间体69,而后经三条路线合成普瑞巴林。这种方 法极大地提高了合成过程的效率，普瑞巴林的产率为40%80%,由于酶-化学反17浙江大学硕士学位论文文献综述图1.14普瑞巴林的脂肪薛拆分法Fig 1.14 Lipase resolution method ofPGBMnkl er等人52利用烯基还原薛对B-氨基丙烯酸酯进行不对称生物还原合成 普瑞巴林的前体，通过氨基还原、水解即可得到手性纯度较高的普瑞巴林，如图 1.15所示。图1.15普瑞巴林的烯基还原际拆分法Fig 1.15 Enyl reductase resolution method ofPGB18浙江大学硕士学位论文文献徐述1.34去对麻合成环状酸肝在手性试剂作用下可发生去对称化开环反应，生成光学活性的手性 化合物。利用此类转化可直接获得普瑞巴林等手性药物，因此去对称反应合成普 瑞巴林是药物重要的研究内容之一。Hamer sak等画报道了一种简单的获得普瑞巴林的方法。在奎宁作用下，利 用肉桂醇或节醇对3异丁基戊二酸肝进行开环，再经Cur t ius重排等步骤得到普 瑞巴林，总收率为45%,ee值达到99.7%,合成路线如图L16所示。图1.16普瑞巴林的去对卷合成路线1Fig 1.16 Asymmetric syntiiesis route 1 ofPGB19浙江大学频士学位论文文献综述Co nno n等1网对上述不对称开环反应进行了改进，报道了 75与环己基硫醉 82在l Omo l%奎宁衍生物81作用下发生开环反应，以100%收率生成硫醉83,ee 为92%,经转化合成普瑞巴林，如图L17所示。图1.17普瑞巴林的去对称合成路线2Fig 1.17 Asymmetric synthesis route 2 ofPGB135工艺路线的选择对目前存在的普瑞巴林合成方法进行分析，其中酶拆分还难以达到化学法的 生产规模，化学拆分虽然反应周期长、原料的利用率低，但仍是现在工业生产的 主要方法。化学拆分法比较成熟，具有操作简单、反应条件温和等优点。因此为 了更好的实现工业应用，本文综合几种化学拆分法，考虑到收率和纯度等问题，选择Huc kabee所提出的合成路线进行工业设计。该合成路线中，原料为氨基乙 酸酯和异戊醛，原料经过一系列反应先得到3（氨甲酰甲基）5.甲基己酸外消旋体,然后使用化学拆分剂进行拆分，得到对映体，对映体经过霍夫曼重排反应得到普 瑞巴林。关键中间体（）-3-氨甲酰甲基5.甲基己酸的拆分，主要使用-扁桃酸 和（Ra-苯乙胺闽，这两种是目前比较成熟的拆分方法，苯乙胺拆分成本更低，故一般选用苯乙胺。拆分后得到的另一对映体无法循环利用，会使得原料的利用 率下降，产品收率降低。20浙江大学硕士学位论文文献综述同时，原料药不同于其它精细化工产品，从国家监管层面来说，原耨药必须 药经过SFDA审批获得注册之后方可进行生产销售，因此对于原料药生产，合成 路线至关重要，合成路线选择的适合与否直接决定了原料药的产品质量、纯度及 质量标准中的各杂质（包括有机杂质、无机杂质与溶剂残留量等）检查项。因此 目前现行的各国药政管理部门，在评审各原料药生产单位递交的制备工艺资料时,均对其合成路线的选择比较关注，尤其对涉及使用高毒高活性物质的生产工艺比 较关注，一般不建议原料药生产工艺中使用此类物质，尤其是末端生产步骤中，更是严禁使用；此外对原料药生产步骤长短也有所要求，例如，美国FDA要求 合成原料药的反应步数至少应为三步；欧盟要求至少有一步化学反应（且明确要 求不包括成盐或精制是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键 原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般来说，合成原料药的 制备工艺应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。而目前国内对此 尚无明确而统一的要求，CDE建议：我国的原料药申报企业在确定申报合成路 线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起 始原料，并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性 地对杂质进行分离、纯化。对于手性药物，一般要求在主结构开始形成之前的原 料开始申报，且需要考虑起始原料的光学纯度。而开始申报的关键物料俗称起始 原料，其来源有3个：（D化工原料；（2）国内已批准生产的原料药；（3）虽为化工产品，但是已有药用标准。普瑞巴林为手性药物，可从主结构形成之前申报，即：以（R）-（-）-3-（氨甲酰甲 基）-5-甲基己酸为起始原料是满足SFDA对起始物料的相关要求的，同时，为了 保证产品质量，起始原料最好从已通过SFDA审计的生产企业进行采购，其质量 标准以医药级为宜。通过市场调查，目前生产（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸 的单位较多，其中不乏已通过GMP认证的相关医药生产企业，其工艺十分成熟，得到的产物纯度可以也已达到医药级，可以直接用于后续霍夫曼重排反应。此外，由于前面生产步骤（比如氢化）对生产场地的要求较高，对企业的安 全与环保压力相对较大，基于（R）-（-）-3（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的市场售价与该 项目所在地的安全和环保因素考虑，直接采用氨甲酰甲基）-5-甲基己酸 21浙江大学硕士学位论文文献综述作为起始原料，是既能满足药品申报要求、又更安全、更环保与更经济的选择。综合分析，本次研究考虑直接购买手性原料(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己 酸，通过手性原料的霍夫曼重排一步反应得到普瑞巴林，该合成路线的设计符合 项目申报要求，并且一步合成，将有效提高反应收率和产品的纯度。另外，原有 路线使用次漠酸纳作为反应物，得到的副产物处理复杂，毒害性大。尽管霍夫曼 重排反应中，次卤代物均可以实现反应的进行，但是不同的次卤代物，所需反应 温度和时间都有所改变。考虑到环保和安全等问题，本次研究将使用毒害性较小 的次氯酸钠与手性药物进行反应，优化反应条件，设计一条更为绿色的工艺路线。1.4本课题的研究内容普瑞巴林可以有效治疗癫痫等神经疾病，在医药市场具有很好的发展前景，考虑到成本和操作问题，本文直接使用手性分子作为原料，合成普瑞巴林。本文 对合成过程进行优化，并进一步进行工业试验，实现普瑞巴林的大规模生产。本 课题将从以下两方面进行研究：1.在实验室中合成普瑞巴林药物，直接使用(衣)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己 酸进行霍夫曼重排反应得到普瑞巴林，起始原料与次氯酸钠在氢氧化钠溶液中进 行。本课题对反应过程中原料比例、原料温度、反应时间等进行优化，选择高产 率反应路线作为研究方向。同时为了进一步得到纯度较高的产品，对精制过程相 关工艺参数进行研究，优化精制条件。2.根据小试过程优化条件，进行工艺放大，设计年产量为45吨的普瑞巴林 生产线。对普瑞巴林合成过程中粗品合成阶段、粗品精制阶段、回收阶段等工艺 参数和操作参数进行设计和优化，绘制相应的工艺路线图，同时针对其中的主要 反应器、精僮塔等主设备进行详细工艺设计。最终形成一套完整的工业生产路线。3.对该套工艺进行中试试验，并对中试过程进行经济可行性分析。22浙江大学硕士学位论文普瑞巴林合成的小试研究二、普瑞巴林合成的小试研究2.1 前吉本章对普瑞巴林的生产过程进行小试研究。对普瑞巴林制备条件进行优化,主要研究制备过程重排反应的相关因素以及精制过程工艺参数对产物收率和纯 度的影响。对粗品制备过程中的次氯酸钠、液碱投料比例，水加入量，次氯酸钠 滴加的温度，次氯酸钠滴加完毕后保温时间以及升温至30459后保温时间等条 件进行考察；并进一步研究精制过程异丙醇含量以及异丙醇加入量对产物收率和 纯度的影响。通过一系列小试条件的研究，确定普瑞巴林生产过程的最佳反应条 件，为后期的中试和放大提供工艺参数。2.2 实验:原理由原料(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)5-甲基己酸与易得廉价的次氯酸钠的氢氧化钠 碱溶液发生霍夫曼降解重排反应生成普瑞巴林。在霍夫曼降解重排中，发生亲 核重排反应，反应物中与窥基相连的R基由于发生的是迁移过程，所以具有光 学活性的基团在重排后构型不变口叽反应结束后，加盐酸溶液和氢氧化钠溶液