长链非编码RNA在原发性肾小球肾炎的研究进展.pdf

医学分子生物学杂志,2024,21(1):081-085 J Med Mol Biol,2024,21(1):081-085DOI:10.3870/j.issn.1672-8009.2024.01.013资助项目:重庆市技术创新与应用示范(社会民生类)一般项目(No.cstc2018jscx-msybX0278)通讯作者:杜静(电话:[phone],E-mail:)This work was supported by a grant from the Chongqing Technology Inno-vation and Application Demonstration(Social and Livelihood)GeneralProject(No.cstc2018jscx-msybX0278)Corresponding author:DU Jing(Tel:[phone],E-mail:)长链非编码 RNA 在原发性肾小球肾炎的研究进展赵元梅1,胡文刚2,谭小红1,张娥1,杜静1陆军军医大学第二附属医院1肾内科,2泌尿外科 重庆市,400037【摘要】原发性肾小球肾炎是一组常见的肾脏疾病综合征,可恶化患者生活质量,并增加肾脏疾病进展的风险。长链非编码 RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是一种非编码的调控 RNA,可调节多种细胞生物学过程,越来越多的报道证实了 lncRNA 与原发性肾小球肾炎发生发展过程存在紧密联系,进一步深入研究 lncRNA 与原发性肾小球肾炎的关系,有望为寻找原发性肾小球肾炎的新型生物标记物和治疗靶点奠定理论基础。【关键词】长链非编码 RNA;原发性肾小球肾炎【中图分类号】R692Advances in Long Non-coding RNA in Primary GlomerulonephritisZHAO Yuanmei1,HU Wengang2,TAN Xiaohong1,ZHANG E1,DU Jing11Department of Nephrology,2Department of Urology,Army Medical University Second Affiliated Hos-pital,Chongqing,400037,China【Abstract】Primary glomerulonephritis is a group of common renal disease syndromes,whichcan deteriorate the quality of life of patients and increase the risk of renal disease progression.Longnon-coding RNA(lncRNA)is a kind of non-coding regulatory RNA that can regulate a variety ofcell biological processes.More and more reports have confirmed that lncRNA is closely related to theoccurrence and development of primary nephrotic syndrome.Further researches on the relationshipbetween lncRNA and primary glomerulonephritis are expected to lay a theoretical foundation for find-ing new biomarkers and therapeutic targets for primary glomerulonephritis.【Key words】long non-coding RNA;primary glomerulonephritis 原发性肾小球肾炎是一组以大量蛋白尿以及高脂血症为主要临床特征的肾脏疾病综合征1,主要包括微小病变肾病、系膜毛细血管性肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化症、膜性肾病等病理类型,其中大量蛋白尿为该病的核心特征,肾小球滤过屏障最外层的足细胞损伤在原发性肾小球肾炎蛋白尿的发展中起着关键作用2。高脂血症是该病的另一个重要特征,通常出现在疾病的急性期,并在病情缓解期消失,脂蛋白合成增强及代谢降低被认为是导致原发性肾小球肾炎高脂血症的潜在机制3。但该病的具体发病机制尚不清楚。长链非编码 RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是一种非编码的调控 RNA,在许多细胞机制中发挥核心作用,包括调节细胞过程4,还可通过基因印迹、组蛋白修饰、染色质重塑和其他机制调节病理生理过程5。越来越多的学者报道了 lncRNA 与原发性肾小球肾炎之间的关系,其异常表达在原发性肾小球肾炎发生发展过程中起着至关重要的作用,但目前此领域的综述文献较为匮乏。本研究就 ln-cRNA 在原发性肾小球肾炎发生发展过程中的作用进行综述,总结如下。1 lncRNA1.1 lncRNA 概述lncRNA 为一类长度超过 200 个核苷酸且无蛋白质翻译能力的线性 RNA,存在于真核生物中6,主要由 RNA 聚合酶转录,并可通过 5帽子、3多腺苷酸化和剪接进行修饰7。因不具备蛋白质编码功能,lncRNA 曾被视为转录“噪声”,无法发挥生物学功能。迄今为止,仅有极少数的 ln-cRNA 功能被验证。随着转录组学的进步以及人们对 lncRNA 的不断深入探究,lncRNA 已被证明参与许多人 类 疾 病,如 肿 瘤8-9、神 经 退 行 性 疾病10、肾脏相关疾病11-12等。因此,lncRNA 构成了一类重要的新型生物标记物,与细胞生理学、器官稳定和病理过程密切相关。1.2 lncRNA 分类目前尚无针对 lncRNA 的统一分类标准,根据长度、位置、功能以及靶向机制,可将其进行分类。按照在基因组中 lncRNA 与蛋白质编码基因的相对位置关系,分为正义、反义、双向、内含子、基因间和增强子 lncRNA,其功能取决于所在的位置。同时,lncRNA 通常根据其功能机制分为诱饵、支架、信号和导向 lncRNA。近年来,多项研究报道认为,lncRNA 能够编码功能性小肽(也称为微肽),并以特异性的方式对一般生物过程进行调节13-14,这更深层次地揭示了 lncRNA 的临床价值和复杂性。1.3 lncRNA 的功能及作用机制lncRNA 调节基因表达的机制尤其复杂,尚未完全阐明,通常认为具体包括如下几种:通过靶向 miRNAs、mRNAs 或者蛋白质,并对其活性与稳定性进行调节,继而在转录后发挥作用;通过直接结合 DNA 或者转录因子,从而在转录水平上实现调控基因表达的作用;通过组蛋白修饰、染色质结构重塑或 DNA 甲基化以表观遗传学方式对靶基因发挥抑制作用15。阐明 lncRNA 作用的分子机制是一项具有挑战性的任务,可以通过应用多种检测方法来完成。应用定量 PCR(quantitative PCR,qPCR)、RNA 荧光原位 杂 交(RNA-fluorescent in situ hybridization,RNA-FISH)、RNA-FISH 与随机光学重建显微镜法(stochasticopticalreconstructionmicroscopy,STORM)相结合以及使用与荧光标签相连的适配体标记 lncRNA 等方法能够确定 lncRNA 在细胞内的 定 位。利 用 小 干 扰 RNAs(small interferingRNAs,siRNAs)、短 发 夹 RNAs(short hairpinRNAs,shRNAs)、反义寡核苷酸(antisense oligo-nucleotides,ASO)或使用 CRISPR/Cas9 技术进行基因敲除/基因敲入,在 RNA 沉默介导下敲除 ln-cRNA,从而实现更深入的功能表征。发现 lncRNA功能的另一个重要里程碑是二级和三级 lncRNA 结构的建立。化学或酶探针、鸟枪二级结构片段分析或计算预测是揭示二级结构最常用的方法。而三级结构和三级 lncRNA 相互作用的确定一般采用溶液态核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)光谱、小角度散射(small-angle scattering,SAS)、X 射线衍射或冷冻电子显微镜来实现。最后,计算建模可用于深入了解二级和三级 RNA 结构预测。由于 lncRNA 并非单独起作用,而是与蛋白质或多分子复合物联合起作用,因此确定 lncRNA 与蛋白质相 互 作 用(lncRNA-protein interactions,LPIs)对理解其分子功能至关重要。根据针对的是 ln-cRNA 蛋白复合物中的蛋白质还是 RNA 成分,可以区分以蛋白质为中心和以 RNA 为中心的 LPI 测定法。2 lncRNA 在原发性肾小球肾炎的研究进展lncRNA 在原发性肾小球肾炎的研究并不深入,相关疾病报道比较少见,大多数 lncRNA 的功能及作用机制并不完全明确。越来越多的证据表明,lncRNA 在多种细胞功能中发挥作用。近年来,随着人类全基因组测序技术的日益发展,关于 ln-cRNA 与原发性肾小球肾炎之间的关系也逐渐得到论证。2.1 lncRNA 与 IgA 肾病IgA 肾病属于一种由 IgA 形成的复合物沉积于肾小球系膜区的疾病,可导致肾小球炎症和进一步的肾损伤16。在 IgA 肾病中,lncRNA 不仅参与细胞因子和炎症的调节,还与 B 细胞和巨噬细胞有关。Bi 等17研究表明,lncRNA 垂体瘤转化因子 3假基因(pituitary tumour-transforming 3 pseudogene,PTTG3P)诱导糖基化 IgA 的异常产生,此外,与健康受试者相比,lncRNA PTTG3P 在 IgA 肾病患者肾组织样本中过表达,且 IgA 肾病患者尿 PTTG3P水平也高于健康对照组,同时,PTTG3P 过表达可刺激 B 细胞生长并增强细胞周期蛋白 D1 和 Ki-67的表达,并诱导白介素-1(interleukin-1,IL-1)和 IL-8 的产生。既往研究18也认为,IL-1和 IL-8 在 IgA 肾病的发生和发展中起着关键作用。因此,PTTG3P 在 IgA 肾病的进展中发挥着关键作用。Shen 等19研究提出,通过检测 lncRNA 结直肠癌差异表达基因(colorectal neoplasia differential-ly expressed,CRNDE)、含 pyrin 结构域 NOD 样受体家族 3(NOD-like receptor family pyrin domaincontaining 3,NLRP3)炎症小体相关蛋白在外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PB-MCs)和 J774 A.1 细胞中的表达水平,并检测 IgA28赵元梅,等.长链非编码 RNA 在原发性肾小球肾炎的研究进展肾病患者血清和体外 IgA 肾病模型细胞上清液中的炎症细胞因子水平,结果显示,与对照组相比,CRNDE 和 NLRP3 炎症小体相关蛋白在 PBMCs 和J774 A.1 细胞中的表达以及在 IgA 肾病患者血清和IgA-IC 诱导的 J774 A.1 细胞中的表达均显著上调,CRNDE 沉默下调了 NLRP3 炎症小体相关蛋白和细胞上清液中 IL-1、肿瘤坏死因子-(tumour nec-rosis factor-,TNF-)和白介素-12(interleukin-12,IL-12)的水平,而 NLRP3 过表达则逆转了这些作用,此外,CRNDE 能够与 NLRP3 相互作用并促进 NLRP3 表达,抑制 CRNDE 则可降低 NLRP3蛋白水平,并促进 TRIM 家族成员31(TRIM familymember 31,TRIM31)介导的 NLRP3 泛素化和降解,故 lncRNA CRNDE 可通过促进巨噬细胞中 NL-RP3 炎症小体的激活而加剧 IgA 肾病的进展。一些lncRNA 可以用作疾病的生物标志物。IgA 肾病患者中 lncRNA MYEF2-1.1 表达较健康对照组低 85倍,而 ALOX15 P1-ncNR045985 表达较健康对照组高 5.15 倍20。Sun 等21报道则指出,IgA 肾病儿童中,lncRNA 中含有 5 个 PH 结构域的反义 RNA1(PH domain containing 5 antisense RNA1,FGD5-AS1)和 PTEN 下调表达,miR-196b-5p 上调表达,同时,体 外 实 验 证 实,FGD5-AS1 可 通 过 miR-196b-5p 靶向磷酸酶与张力蛋白同源物(phosphateand tension homology deleted on chromsome ten,PTEN)介导的 JNK/c-Jun 信号转导来抑制 IgA 肾病,FGD5-AS1 可能是 IgA 肾病的一个新的治疗靶点。He 等22通过对 204 例 IgA 肾病患者进行分析发现,与健康对照组相比,IgA 肾病患者 lncRNAH19 表达显著下调,通过调整其他潜在的临床、病理和治疗因素后,发现 H19 是 IgA 肾病预后的保护因素(HR=0.52,95%CI:0.32 0.84,P=0.008),与 H190.097 患者相比,H19 0.097 的IgA 肾病患者 5 年内肾脏进展风险降低约 70%(HR=0.30,95%CI:0.12 0.74,P=0.009),故高水平的 lncRNA H19 通常提示 IgA 肾病患者 5年内肾功能改善。Guo 等23研究显示,lncRNA-G21551 在 IgA 肾病患者中显著下调,有趣的是,与 lncRNA-G21551 最接近的蛋白质编码基因被发现能够编码免疫球蛋白 G 的 Fc 片段低亲和力受体。Wen 等24则观察到 IgA 肾病肾组织中细胞间黏 附 分 子-1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)相 关 lncRNA(related long noncodingRNA,ICR)水平显著升高,且 ICR 参与了肾脏纤维化过程,其作用机制为抑制蛋白激酶 B(proteinkinase B,PKB/Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mammali-an target of rapamycin,mTOR)信号通路并减少Akt 和 mTOR 磷酸化,从而减弱转化生长因子-1(transforming growth factor-1,TGF-1)诱导的肾近端小管细胞纤维化改变。故 lncRNA 有望作为一种潜在的新型非侵入性 IgA 肾病生物标记物。最近,在 IgA 肾病患者和健康个体的单核细胞中进行的微阵列分析发现了 250 多种差异表达的 lncRNA和 mRNA,主要参与先天免疫反应的调节25。在应用系统生物学方法的其他研究中也发现了类似的结果,PBMC 中差异表达的约 217 个 lncRNA 已被认为是参与 IgA 肾病病理生理学的潜在因素,其中HOX 转 录 反 义 RNA(HOX transcript antisenseRNA,HOTAIR)是 IgA 肾病中调节差异表达基因/miRNA 最重要的 lncRNA26。通过进一步探索 ln-cRNA 在 IgA 肾病中的功能和调节机制,有助于确定潜在的筛选生物标志物和新的治疗靶点。2.2 lncRNA 与膜性肾病膜性肾病是一种肾脏特异性自身免疫性疾病,是成人肾病综合征最主要的病因。Huang 等27通过使用实验性膜性肾病小鼠模型鉴定了第一个失调的 ln-cRNA,X 染色体失活特异性转录物(X chromosomeinactivation,XIST)和核斑点旁组装转录 1(nuclearparaspeckle assembly transcript 1,NEAT1),肾小球细胞以及肾小管上皮细胞中 XIST、NEAT1 水平明显升高,而 XIST 启动子区组蛋白 H3 第27 位氨基酸三甲基化(Tri-methylation of lysine 27 on histone H3,H3K27me3)水平在小鼠膜性肾病肾脏中显著下调,同时还发现,包括膜性肾病在内的肾小球肾炎患者尿液 XIST 显著升高。lncRNA 可通过调节细胞凋亡影响膜性肾病进程。Jin 等28研究显示,膜性肾病患者的肾组织中lncRNA XIST 和血管紧张素 (angiotensin,Ang )明显上调表达,Ang 可诱导足细胞 XIST 增加和细胞凋亡,XIST 下调可逆转 Ang 诱导的足细胞凋亡,并通过负调控 miR-217 来上调 Toll 样受体 4(Toll-like receptor 4,TLR4)表达,TLR4 表达上调可促进足细胞凋亡和膜性肾病进程,反之,XIST 下调可通过 miR-217/TLR4 途径改善足细胞凋亡,这可能会有利于改善膜性肾病。NEAT1 在白蛋白刺激的肾小管上皮细胞和膜性肾病肾小管组织中呈时间依赖性上调,在白蛋白刺激的近端肾小管上皮细胞中,NEAT1过表达可增加细胞凋亡并减少细胞增殖,并通过抑制Noxa(一种 Bcl-2 同源物3-唯一的蛋白质)介导的抗凋亡蛋白活性,进而诱导细胞凋亡并促进膜性肾病的进展29。lncRNA 参与了 lncRNA-miRNA-mRNA 共表38医学分子生物学杂志,2024,21(1):081-085 J Med Mol Biol,2024,21(1):081-085达网络以及ceRNA 网络的构建。通过构建一个由4 个mRNA(EPB41L5、FAM43A、PRKG1、TTC14)、3 个 ln-cRNA(LINC00052、LINC00641、N4BP2L2-IT2)和 5 个miRNA(hsa-miR-145-5p、hsa-miR-3605-5p、hsa-miR-148a-3p、hsa-miR-497-5p、hsa-miR-148b-3p)组成的 ceR-NA 网 络 发 现,LINC00052-hsa-miR-145-5p-EPB41L5、LINC00052-hsa-miR-148a-3p-FAM43A、LINC00641-hsa-497-5p-PRKG1 下调可能与膜性肾病的发展有关30。另外,通过 lncRNA-miRNA-mRNA 网络构建,探索ceRNA 的相互作用,在 KCNQ1OT1-miR-204-5p-SRY盒转录因子4(SRY-box transcription factor 4,SOX4)途径中,mRNA SOX4 可通过与海绵状 KCNQ1 OT1-miR-204-5p 相互作用促进膜性肾病的进展31。ln-cRNA 引起的表观遗传失调所致的基因表达变化越来越被认为是促进膜性肾病发生发展的重要因素。2.3 lncRNA 与系膜毛细血管性肾炎系膜毛细血管性肾炎的病理特征为系膜扩张以及在系膜中能够发现免疫球蛋白沉积,但其病因机制仍不清楚。Yu 等32报道表明,lncRNA uc.412过表达可明显促进系膜细胞增殖,且通过 RNA 测序评估过表达 uc.412 的系膜细胞转录谱,共鉴定出 462 个上调基因以及 843 个下调基因,且这些差异表达基因参与了多条与系膜细胞增殖相关的信号通路,这可能有助于为探究治疗系膜增生性肾脏疾病的新方法提供指导。通过微阵列表达分析测试表明数千个 lncRNA 和蛋白质编码基因在 IgA 阴性系膜毛细血管性肾炎中显著差异表达,一些 lncRNA与其相邻的蛋白质编码基因密切相关并协同表达,lncRNA 网络调控失衡可能是 IgA 阴性系膜毛细血管性肾炎发展的一种潜在机制33。2.4 lncRNA 与局灶节段性肾小球硬化症局灶节段性肾小球硬化症由肾小球中足细胞功能障碍和凋亡引起。lncRNA 对该病的作用知之甚少。与其相关的 lncRNA 之一是 lncRNA LOC105375913,lncRNA LOC105375913 表达增加可降低 miR-27b 水平,促进 snail 过表达,并导致肾小管间质纤维化34。局灶节段性肾小球硬化症患者的足细胞中 lncRNALOC105374325 上调表达,其机制与 P38/CCAAT增强子结合蛋白 (CCAAT enhancer-binding pro-tein,C/EBP)通路的激活有关,进而可增加Bcl-2 相关 X、促凋亡蛋白(BCL2-associated X,apoptosis regulator,Bax)和 BCL-2 拮抗/杀伤因子1(BCL2 antagonist/killer 1,Bak)表达,并降低患者足细胞中 miR-34c 和 miR-196a/b 水平,从而导致足细胞凋亡35。3 小结及展望越来越多的 lncRNA 已经显示出编码蛋白质的能力,这可能与其在疾病中的作用机制有关。由于lncRNA 在不同物种、生命阶段、组织和器官中的差异和特异性表达,推测 lncRNA 作为生物标记物具有更好的潜力,并可能在不同细胞、组织和生命周期中发挥作用。随着基因组学的发展,已经发现了大量与人类疾病有关的 lncRNA,包括肾脏疾病。lncRNA 作为原发性肾小球肾炎发病机制、诊断生物学标记物以及治疗靶点探究的新领域,能够为原发性肾小球肾炎的诊断和治疗提供科学根据。尽管目前已初步了解了 lncRNA 在原发性肾小球肾炎中的调控机制,但其介导的基因表达调控网络及作用机制尚需开展深入研究。随着人类全基因组测序技术的飞速进步,有望发现更多与原发性肾小球肾炎有关的 lncRNA,并开展更多有意义且更深层次的研究。参考文献1 许长胜,许汉斌,连其昌,等.低剂量低分子肝素钠联合醋酸泼尼松对原发性肾病综合征患儿血液高凝状态、肾功能及免疫球蛋白的影响J.临床误诊误治,2021,34(9):29-34.2 ZHONG F,LIU S,LI Y,et al.ANGPTL3 impacts protein-uria and hyperlipidemia in primary nephrotic syndromeJ.Lipids Health Dis,2022,21(1):38-50.3 BUSUIOC R,TEFAN G,STANCU S,et al.Nephrotic sy-ndrome and statin therapy:an outcome analysisJ.Medi-cina(Kaunas),2023,59(3):512-520.4 曹亚伟,桂百卉.长链非编码 RNA 双特异性磷酸酶 5假基因 1 对三阴性乳腺癌细胞生物学行为的作用J.转化医学杂志,2020(1):12-16.5 WANG Y,YAN K,WANG L,et al.Genome instability-re-lated long non-coding RNA in clear renal cell carcinomadetermined using computational biologyJ.BMC Canc-er,2021,21(1):727-739.6 李鹏飞,王蕾,李帆,等.lncRNA H19 和 lncRNA 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