慢性乙型肝炎病毒感染者低病毒血症的研究现状.pdf

传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 263慢性乙型肝炎病毒感染者低病毒血症的研究现状代 玉，郭 楠，黄 磊，姚雅萍 摘要 低病毒血症（low-level viremia,LLV）通常定义为患者血清 HBV DNA 水平低于 2000 IU/ml 且高于检测下限。核苷（酸）类似物如恩替卡韦、富马酸丙酚替诺福韦及富马酸替诺福韦二吡呋酯等，已被证明可降低肝脏相关并发症的风险，并可阻止甚至逆转疾病进展。但是近年研究发现，部分 HBV 感染者即使长期接受抗病毒治疗仍会有 LLV，并影响其预后，主要表现为促进肝硬化进展以及增加肝细胞癌发生的风险。因此，我国专家认为对于抗病毒治疗 1 年以上但仍存在 LLV的慢性 HBV 感染者，应及时调整治疗方案。本文在总结 LLV 的定义、流行病学特征、可能发生的原因、临床危害及应对策略等方面的相关内容进行综述，以供临床医师参考。关键词 低病毒血症；HBV DNA；核苷酸类似物；HBV 感染；抗病毒治疗 中国图书资料分类号 R512.62 文献标志码 A 文章编号 1007-8134(2023)03-0263-05DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2023.03.014Research status of low-level viremia in chronic hepatitis B virus infectionDai Yu,Guo Nan,Huang Lei,Yao Yaping*Cardiac Surgery,The Second Hospital of Dalian Medical University,116023,China*Corresponding author,E-mail:AbstractLow-level viremia(LLV)is a term used to describe HBV-DNA levels that are higher than the lower limit of detection but lower than 2000 IU/ml.Nucleos(t)ide analogues(Nas)such as Entecavir(ETV),Tenofovir alafenamide fumarate(TAF)and Tenofovir disoproxil fumarate(TDF)have been shown to reduce the risk of liver-related complications and to stop or even reverse disease progression.However,recent research has revealed that some HBV-infected individuals still retain LLV even after long-term antiviral therapy,which adversely impacts disease prognosis,mostly by promoting cirrhosis progression and increasing hepatocellular carcinoma risk.Therefore,practitioners should modify the therapy program in due course for individuals with chronic HBV who still have LLV even after over 1 year of antiviral treatment,according to Chinese experts.This review offers clinicians with a concise summary of the definition,epidemiology,potential causes,harm to infected individuals,and coping strategies of LLV,to aid in the management of chronic hepatitis B.Key wordslow-level viremia;HBV DNA;nucleos(t)ide analogues;hepatitis B virus infection;antiviral therapy 基金项目 援非传染病防治专项（HBV2018W130）；国家自然科学基金面上项目（81772185）作者单位 116023，大连医科大学附属第二医院心外科（代玉）；100039 北京，解放军总医院第五医学中心感染病医学部感染性疾病科（郭楠、黄磊）；510515 广州，南方医科大学第二临床医学院（黄磊、姚雅萍）；100853 北京，解放军医学院（郭楠、黄磊）通信作者 姚雅萍，E-mail: HBV 感染呈世界性流行，全球约有 2.96 亿人为慢性 HBV 感染者1，其中约 25%死于肝脏相关并发症2，因此慢性 HBV 感染仍是全球肝病相关死亡的主要原因，如不进行干预，预计到 2035 年因 HBV 感染导致的死亡人数将达到 114 万的峰值1。慢性 HBV 感染根据自然病程一般可划分为 4 期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期3。HBV 感染的自然史与宿主的免疫状态密切相关，直接影响抗病毒治疗效果。已有研究证明使用高耐药屏障的核苷（酸）类似物 nucleos(t)ide analogues,NAs 如恩替卡韦（entecavir,ETV）、富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate,TAF）及富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）可以有效地抑制 HBV 复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和阻断肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）和其他并发症的发生4。然而，即使长期接受高效抗病毒治疗，仍有部分患者会出现肝脏相关并发症，尤其是 HCC。其原因之一可能与低病毒血症（low-level viremia,LLV）有关，即：尽管进行了有效的抗 HBV 治疗，部分患者仍可持续或间歇在血清中检测到低水平的 HBV复制。目前，LLV 所带来的问题日益凸显，但国内外对 LLV 患者研究仍然有限，且结论不一致。有研究表明LLV与患者不良预后之间没有关联5，但更多的研究发现 LLV 存在短期或者长期的临床危害4-14，主要表现为肝纤维化、肝硬化进展，甚至是 HCC 的发生。故明确 LLV 的定义、流行病学特征、临床预后、可能的发生原因以及应对策略已成为当前研究的热点和难点问题。1 LLV 的定义 目前，一些研究团队已对 LLV 进行了定义。例如，Kim 等6进行的单中心回顾性队列研究中，将 LLV 定 义 为 HBV DNA 2000 IU/ml，但高于检测下限（9 IU/ml）。Kim 等4的另一项研究发现，部分患者在随访期间可出现持 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 264续或间歇的 LLV。他们将 HBV DNA 持续保持在 12 1999 IU/ml 之间定义为持续性 LLV，间歇处于此区间之内的，称为间歇 LLV。在 Li等10的 研 究 中，将 LLV 的 HBV DNA 水 平 定义于 20 2000 IU/ml 之间，并也进一步分为了持续或间歇性的 LLV。Sun 等7研究中明确表示 LLV 为可检测到的 HBV DNA 2000 IU/ml（检测下限为 100 IU/ml）。在美国肝病研究协会（American Association for The Study of Liver Diseases,AASLD）（2018）更 新 的 指 南 中，将 LLV 定义为患者的 HBV DNA 2000 IU/ml（检测下限为 10 IU/ml）8。因此，目前国际上对 LLV 定义的检测上限大体相同，而检测下限的差异可能与检测方法的灵敏度不一致有关，范围大多在 9 20 IU/ml 之间。另外，随着 HBV检测方法灵敏度的提高，一些研究还进一步将LLV 分为 LLV 和极低病毒血症（very low-level viremia,VLLV）16。例如，在 Shi 等9的研究中将 VLLV 定义为 HBV DNA 20 IU/ml，但使用更高灵敏 PCR（AASLD 2018 推荐检测下限为5 10 IU/ml）仍可检出。在一项评估真实世界中长期 NAs 治疗期间残留病毒血症的临床相关性研究中，将 VLLV 定义为常规 PCR（检测下限60 80 IU/ml）检测不到的 HBV DNA，但使用高度敏感的实时 PCR（EASL 指南检测下限为10 20 IU/ml）则可检出11。综上所述，对于患者血清 HBV DNA 2000 IU/ml 且检测下限定义为 LLV，这一概念被广泛接受和使用，但VLLV 定义仍需明确。2 LLV 的流行病学特征 随着核酸检测灵敏度的提高，HBV DNA检测下限越来越低，既往常规检测方法下 HBV DNA 阴性的这部分患者，实际上体内可能仍存在LLV，而文献表明 LLV 会促进患者肝纤维化进展，甚至是 HCC 的发生12。所以了解 LLV 的流行病学特征，并将 LLV 患者与 HBV DNA 阴性的这部分慢性乙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis B,CHB）患者区分开来，对 LLV 的治疗干预有重要意义。有研究报道，大约 20%接受 Nas 治疗的患者存在 LLV14。韩国的一项回顾性研究显示，在对 565 例新诊断为 HCC 的慢性 HBV 感染者的随访当中，有 39.0%患者（221 例）存在 LLV6。另一项关于评估 LLV 肝硬化代偿患者长期预后的研究中，385 例随访患者中有 49%的患者（188例）检测出 LLV12。Kim 等4在接受 ETV 单药治疗的 875 例慢性 HBV 感染者的回顾性队列研究中发现，有 43.1%患者（377 例）出现 LLV。Lee 等5评估了 LLV 对 HCC 发展、死亡率和肝硬化并发症的影响，发现有 240 例患者（26.8%）检出 LLV。在香港一项招募了 104 例慢性 HBV感染者（52 例 HCC 患者和 52 例非 HCC 对照组）的对照研究中，常规核酸检测结果显示所有患者HBV DNA 均阴性，然而使用更灵敏的核酸检测方法检测相同血清样本时（检测下限从常规测定的 20 IU/ml 降至 10 IU/ml）发现，61.5%的 HCC患者和 34.6%的非 HCC 患者可检测到血清 HBV DNA19。因此尽管NAs具有明显的病毒抑制作用，但仍有很大比例的慢性 HBV 感染者通过更敏感的检测方法检测到持续或间歇的 LLV，而有研究明确表示 LLV 的肝硬化患者发生 HCC 的风险增加，及时进行抗病毒治疗是更好的选择28。此外，我国专家于 2022 年提出了扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见29，明确指出对于 HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的 CHB 患者，应采用高敏实时定量 PCR 检测 HBV DNA（检测下限为 10 20 IU/ml）。所以采取高精度检测方法动态监测慢性 HBV 感染者的 HBV DNA 水平，及时识别此类患者，对于尽早干预、改善预后可能是有益的。3 LLV 的临床预后 HBV 是一种嗜肝 DNA 病毒，即使长期接受抗病毒治疗，目前仍然没有完全消除 LLV 患者肝脏相关并发症的风险，尤其是 HCC 的发生。韩国的一项回顾性研究显示，随访期间未经历抗病毒治疗的 LLV 组患者的 5 年累积 HCC 发病率要显著高于持续完全病毒学应答（maintain virological response,MVR）组28。MVR 定 义 为 在 获 得 完全病毒学反应后，在整个随访期间持续检测不到HBV DNA（12 IU/ml）4。我国研究者进行的相关研究表明，尽管长期服用ETV或者TDF治疗，但如存在 LLV，仍有 15.85%的 LLV 患者最终发展为终末期肝病17。LLV 也是终末期肝病和肝癌的独立危险因素，与 LLV 相比，MVR 组的临床结果更好，LLV组肝硬化患者的长期预后较差17。另有研究报道，ETV 单药治疗期间 LLV 与 HCC发生之间具有相关性，尤其是在肝硬化患者中，LLV 与 HCC 发展之间的相关性更为显著4；在伴有 LLV 的 HBV 相关 HCC 患者中，与 MVR 组相比，其总体生存率较低6。Sun 等13发现即使HBV DNA 处于 20 2000 IU/ml 之间也可能导致 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 265患者发生肝纤维化或者出现肝纤维化进展。以上研究提示 LLV 会影响 HBV 感染者的长期预后，甚至危及生命。而对于 NAs 治疗后出现 LLV 的HBV 感染者来说，如何应对仍然是当前抗病毒治疗的热点和难点问题。国际上针对 VLLV 的研究较少。Jane 等20在一项纳入 76 例 HBV DNA 20 IU/ml 的慢性 HBV感染者的研究中发现，HBV DNA 10 IU/ml 患者的存活率与 HBV DNA 在 10 20 IU/ml 患者的存活率之间差异没有统计学意义。但此研究纳入的病例数较少，还需更多的研究来阐明 VLLV 的定义及其对患者长期临床结局的影响。总之，LLV 可能会增加 HBV 感染者肝纤维化、肝硬化进展以及HCC 的风险，建议及时调整治疗方案。而 VLLV对 HBV 感染者长期预后的影响仍有待探讨。4 LLV 的发生原因 鉴于 LLV 对于 CHB 患者长期预后的影响，明确 LLV 的发生原因至关重要。目前，考虑其原因主要有以下几方面。（1）临床因素：在实际生活中，部分患者的依从性较差（比如自行停药、忘记服药等）。一项纵向研究显示，依从性差的患者比依从性好的患者更容易出现 HBV DNA 升高，从而导致治疗失败24。（2）病毒因素：HBV 为部分双链环状 DNA 病毒，变异率较高。RNA 聚合酶和反转录酶缺乏校正功能，病毒复制过程中DNA 复制错误率明显升高。此外，在早期 NAs 治疗时，如拉米夫定、阿德福韦和替比夫定，耐药性屏障较低，这也会诱导病毒变异，使病毒对药物敏感性下降3。共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA）的长期存在。病毒进入肝细胞后，松弛环状 DNA（relaxed circular DNA,rcDNA）进入细胞核，后转化为 cccDNA，成为HBV DNA的稳定形式，而cccDNA半寿（衰）期较长，难以从体内彻底清除，为病毒反弹提供了生物学基础16，21-22。（3）药物因素：抗病毒药物的主要机制是与细胞内的 dNTP 竞争性结合 P蛋白，从而抑制子代病毒 rcDNA 的合成。然而由于宿主存在大量 dNTP，导致 NAs 与过量 dNTP 竞争性结合 P 蛋白时，难以完全阻断 DNA 链的合成。即使在使用高效抗病毒药物的情况下患者仍可能出现 LLV27。（4）免疫因素：目前，国际普遍认为慢性HBV感染的发病机制主要与宿主免疫有关，并将 CHB 的疾病进展归因于病毒与宿主之间的相互作用。有报道称，自发性 HBeAg 血清转化的患者和对抗病毒治疗有病毒学反应的患者中，宿主免疫出现上调，促使 cccDNA 减少，被感染的肝细胞被清除，血清中 HBV DNA 水平逐渐下降27。与之一致，宿主免疫反应会导致肝细胞炎症的发生和肝酶的升高，有明显肝脏炎症的慢性 HBV 感染者在接受抗病毒治疗时更容易获得良好的病毒学应答。据此推测，免疫功能较弱患者的活动性炎症损伤轻微，无法诱发被感染的肝细胞清除，导致 cccDNA长期存在，有利于 LLV 的发生23，27。5 LLV 的应对策略 目前世界公认抗病毒治疗可降低 HBV 感染者肝脏相关并发症的风险，甚至逆转肝脏疾病进展20，23，25，抗病毒治疗至关重要。虽然，研究已表明 LLV 对慢性 HBV 感染者的长期预后有害，但对于 LLV 是否应该进行治疗、或者改变抗病毒方案并没有一个明确的方案。根据现有的指南推荐，AASLD 建议接受 ETV 或 TDF/TAF 单药治疗的持续 LLV（2000 IU/ml）患者继续单药治疗，无论 ALT 如何；而对于 HBeAg 阴性、ALT活性正常、HBV DNA 2000 IU/ml 的非活动性CHB 无肝硬化患者，不建议进行抗病毒治疗8。但以上建议的证据等级均较低。而欧洲肝病协会（European Association for the Study of the Liver,EASL）不建议改变 HBV DNA 69 IU/ml 患者的初始治疗策略，以求进一步降低 HBV DNA 水平，但如果 HBV DNA 处于 69 2000 IU/ml 之间，可以考虑改用另一种药物或 ETV+TDF/TAF组合治疗的可能性26。在中国的一项回顾性研究发现，改变治疗方案的 LLV 患者比继续原来治疗方案的患者更有可能实现完全的病毒学抑制，并获得更好的长期临床结局 17。在一项评估 ETV治疗的 LLV 患者治疗方案从 ETV 转换为 TAF 的有效性和安全性的研究中，Li 等14发现经过 24周的治疗，TAF 组（75 例）的完全病毒学应答和 ALT 复常率分别为 62.7%和 47.6%，显著高于ETV 组（75 例）的 9.3%和 10.5%。这也表明，对于 ETV 治疗的 LLV 患者，与继续 ETV 单药治疗相比，改用 TAF 治疗对 HBV 抑制和肝功能正常化有效。在 Yin 等15的研究中，建议增加ETV 的剂量可能是接受 ETV 单一疗法的 LLV 患者的一个可行选择。在真实世界临床实践的一项前瞻性研究中，LLV 患者改用 TAF 要优于继续使用 ETV 单药治疗，这种改变有助于控制肝纤维化进展或促进其逆转，降低 HCC 风险10。一项比较了聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）+NAs 和 NAs+NAs 2 种联合方案治疗 HBeAg 阴性 LLV 患者疗 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 266效的研究结果显示，2 种方案均可有效抑制病毒复制，但 Peg-IFN 联合治疗方案的 48 周完全病毒学应答率更高，且 HBsAg 清除/血清学转换率达 30.9%30。扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见29建议对于抗病毒治疗 1 年以上但仍存在 LLV 的 CHB 患者，换用或加用强效低耐药NAs 治疗，或者联合 Peg-IFN 治疗。此外，目前有数种处于研发中的新型试验性疗法，包括钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（Na+-taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP）抑制剂、RNA 干扰剂和 HBsAg 装配剂、衣壳（核心）装配调节剂和免疫调节方法1。例如，最近报道的 RNA 干扰剂 bepirovirsen 治疗慢性 HBV 感染的研究发现，在 9%10%的慢性 HBV 感染者中，皮下注射 bepirovirsen 300 mg/周，持续 24 周，导致持续的 HBsAg（0.05 IU/ml）和 HBV DNA 消失（20 IU/ml），这表明 bepirovirsen 有可能提高抗病毒疗效31。因此，这些药物的联合使用或者单独使用是否会减少 LLV 或者 VLLV 的发生仍需要进行更多的研究，以获得更明确的证据。同时，加强患者依从性教育也是预防患者出现 LLV 的一项关键措施。Shin 等24对 894 例接受 ETV 治疗的 CHB 患者的数据进行分析，发现依从性差的患者 HCC 病死率和发生肝硬化等肝脏相关并发症的风险较高。在真实世界临床实践中，使用抗病毒药物治疗的患者依从性差较为常见，这很可能是导致抗病毒治疗失败的重要因素。因此，基于以上研究，排除依从性差等因素的影响后，建议正在接受抗病毒治疗的 LLV 患者，积极干预，即改用或添加另一种药物，这有助于提高其临床治愈率，降低远期不良结局的发生风险。6 总结与展望 在真实世界临床实践中，随着高灵敏 HBV DNA 检测技术的出现，LLV 的检出率越来越高。大量研究表明，LLV 状态不利于慢性 HBV 感染者的长期临床结局。LLV 患者改用或添加另一种更有效的抗病毒药物可能改变他们的临床结局。然而，目前国内外对于 LLV 现象的研究有限，如何更换抗病毒方案应对 LLV 尚无定论，但我国科学家认为 LLV 患者继续原抗病毒方案会导致肝硬化进展和 HCC 的风险增加，建议换用或加用强效低耐药 NAs 治疗，或者联合 Peg-IFN 治疗。【参考文献】1 Dusheiko G,Agarwal 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