雌激素及雌激素受体简介(课堂PPT).ppt

无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布雌激素及受体在肿瘤发生中的作用雌激素及受体在肿瘤发生中的作用雌激素及受体在肿瘤发生中的作用雌激素及受体在肿瘤发生中的作用及植物雌激素的研究进展及植物雌激素的研究进展及植物雌激素的研究进展及植物雌激素的研究进展1Contents雌激素概述及应用雌激素概述及应用雌激素受体概述及功能雌激素受体概述及功能ER在肿瘤发生中的作用在肿瘤发生中的作用植物雌激素的研究进展植物雌激素的研究进展41232雌激素概述及应用雌激素概述及应用11.1 雌激素概述雌激素概述1.2 雌激素的作用途径雌激素的作用途径1.3 雌激素的应用雌激素的应用31.1 雌激素概述雌激素概述 雌雌激激素素是是一一种种类类固固醇醇激激素素,在在体体内内雌雌激激素素是是由由芳芳香香化化酶酶催催化化雄雄激激素素转转化化而而来来的的,外外周周雌雌激激素素主主要要由由卵卵巢巢、睾睾丸丸产产生生，脑脑内内主主要要由由下下丘丘脑脑、边边缘缘系系统统的神经元产生。的神经元产生。雌雌激激素素呈呈脂脂溶溶性性,其其靶靶组组织织众众多多,包包括括生生殖殖系系统、骨骼、心血管等。统、骨骼、心血管等。目目前前在在人人体体内内发发现现的的雌雌激激素素有有3种种:雌雌二二醇醇、雌酮雌酮和和雌三醇雌三醇,其中雌二醇的生物活性最强。其中雌二醇的生物活性最强。41.2 雌激素的作用途径雌激素的作用途径 雌雌激激素素与与受受体体结结合合可可以以导导致致多多种种细细胞胞的的变变化化，其其调节机制可以划分为两种途径调节机制可以划分为两种途径:基因组和非基因组途径基因组和非基因组途径。基基因因组组途途径径 ER介介导导的的基基因因组组途途径径包包括括雌雌激激素素作作用用下下受受体体二二聚聚体体的的形形成成，与与雌雌激激素素调调控控基基因因启启动动子子中中的的雌雌激激素素作作用用元元件件(estrogen response element，ERE)的的结结合合，介介导导其其他他调调节节蛋蛋白白向向启启动动子子的的聚聚集集，最最后后导导致致该该基基因因mRNA水水平平的的升升高高或或降降低低，达达到到相相应应的的生生物物学效应。学效应。5 非基因组途径非基因组途径 雌雌激激素素介介导导的的非非基基因因组组途途径径中中，雌雌激激素素能能够够与与存存在在于于或或邻邻近近于于ERs的的细细胞胞膜膜，甚甚至至无无ERs的的细细胞胞膜膜上上的的雌激素结合蛋白雌激素结合蛋白进行反应。进行反应。雌雌激激素素通通过过非非基基因因组组途途径径导导致致的的细细胞胞反反应应，可可以以使使细细胞胞内内Ca2+和和NO水水平平增增加加，以以及及多多种种细细胞胞内内激激酶酶的的激活，包括激活，包括MAPK、PI3K、PKA、PKC。61.3 雌激素应用雌激素应用1.1.雌激素治疗更年期综合症雌激素治疗更年期综合症2.2.雌激素的抗骨质疏松作用雌激素的抗骨质疏松作用3.3.雌激素对心血管系统疾病的作用雌激素对心血管系统疾病的作用4.4.雌激素的神经保护作用雌激素的神经保护作用7雌激素受体概述及功能雌激素受体概述及功能22.1 雌激素受体（雌激素受体（ER）概述）概述2.2 雌激素受体结构及分布雌激素受体结构及分布2.3 ER信号通路模式信号通路模式2.4 ER在肿瘤发生中的作用在肿瘤发生中的作用82.1 雌激素受体概述雌激素受体概述 雌激素受体雌激素受体(estrogen receptor，ER)是是固醇类激固醇类激素受体蛋白超家族素受体蛋白超家族成员之一，成员之一，分布于许多组织，分布于许多组织，介介导了大部分已知的雌激素效应。导了大部分已知的雌激素效应。ER：核内雌激素受体：核内雌激素受体(nER)膜上雌激素受体膜上雌激素受体(mER)92.2 雌激素受体结构雌激素受体结构 目目前前认认为为ER存存在在2种种亚亚型型，ER和和ER，两两者者之之间有一些共同的特征，但也有明显的不同之处。间有一些共同的特征，但也有明显的不同之处。以人为例以人为例:ER基因基因由由140 kb 以上的碱基对组成以上的碱基对组成,ER蛋白蛋白含含595 个氨基酸个氨基酸,Mr=64kD。ER基因基因由约由约40kb 碱基对组成碱基对组成,ER蛋白蛋白由由530个氨基酸组成个氨基酸组成,Mr=59.2kD。10A/B区：存在配体非依赖转录激活功能区：存在配体非依赖转录激活功能AF-1区。区。C 区：为区：为DNA 结合域（结合域（DBD）。）。D 区：具有稳定区：具有稳定DBD 的的DNA 结合作用。结合作用。E/F 区：称为配体结合域区：称为配体结合域(LBD)。E 区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依 赖转录功能区赖转录功能区AF-2等。等。F 区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必 需成分。需成分。11 ER和和ER在在DBD 和和AF-2 序列上高度一致序列上高度一致(96%)，而在，而在AF-1 和和N 末端一致性低末端一致性低(30%)。12雌激素受体的分布雌激素受体的分布 从组织分布上看，从组织分布上看，ER分布广泛分布广泛，其中在子宫、，其中在子宫、卵巢、垂体腺、男性生殖器官、脂肪组织、前列腺、卵巢、垂体腺、男性生殖器官、脂肪组织、前列腺、皮皮肤肤、骨骨骼骼肌肌、肾肾脏脏、骨骨骼骼、胆胆囊囊和和主主动动脉脉中中都都有有较较高的高的mRNA 表达水平。表达水平。而在卵巢、男性生殖系统、结肠、脑组织和肾脏而在卵巢、男性生殖系统、结肠、脑组织和肾脏组织中组织中ER的的mRNA 表达水平较高。表达水平较高。目目前前GPR30在在许许多多组组织织和和细细胞胞中中都都被被检检出出，例例如如心心脏脏、肺肺、小小肠肠、卵卵巢巢、脑脑组组织织、乳乳腺腺、子子宫宫、胎胎盘盘、前列腺、皮下脂肪、动脉血管。前列腺、皮下脂肪、动脉血管。132.3 ER信号通路模式信号通路模式2.3.1 nER介导的信号通路介导的信号通路1）经典的经典的ERE模式模式 无配体时无配体时，nER与热休克蛋白与热休克蛋白Hsp90结合，形成结合，形成寡聚体复合物，封闭受体寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于，使其处于非激活状态非激活状态。雌雌二二醇醇(E2)与与ER结结合合后后，引引起起ER构构象象变变化化，Hsp90游游离离，nER以以同同源源或或异异源源二二聚聚体体形形式式结结合合到到靶靶基基因因ERE上上，进进而而调调控控下下游游靶靶基基因因转转录录，促促进进或或抑抑制制相关基因或蛋白表达，最终产生相应的生理效应。相关基因或蛋白表达，最终产生相应的生理效应。A14152）非配体依赖的基因组模式非配体依赖的基因组模式 在在没没有有雌雌激激素素的的情情况况下下，生生长长因因子子激激活活的的细细胞胞内内信号途径诱导信号途径诱导nER与与ERE 结合以调节基因的转录。结合以调节基因的转录。各种生长因子各种生长因子(GF)通过通过GF 受体受体RasRaf MEK MAPK 磷酸级联反应，使磷酸级联反应，使nER磷酸化而激磷酸化而激活活。B 16173）非非ERE依赖的基因组模式依赖的基因组模式 雌雌激激素素受受体体还还可可以以调调节节不不含含ERE的的靶靶基基因因的的转录，研究发现这些基因启动子中含有转录，研究发现这些基因启动子中含有AP1、SP1、NF-B等等蛋蛋白白结结合合位位点点，提提示示nER可可能能通通过过与与AP1、SP1、NF-B等等发发生生蛋蛋白白质质-蛋蛋白白质质的的相相互互作作用，进而调节靶基因转录。用，进而调节靶基因转录。C1819 Various signaling pathways are potentially activated by binding of E2 to membrane ERs.These include Ca2+flux,cAMP,MAPK,PKA,PKC,PI3K,and Src kinase.These activating events can be classified into three main signaling pathways,the Ras-Raf-MEK-MAPK,Src-PI3K-Akt-eNOS,PLC-PKC-cAMP-PKA modules,though there are numerous potential interactions among these pathways.2.3.2 mER介导的信号通路介导的信号通路2021ER在肿瘤发生中的作用在肿瘤发生中的作用3这些肿瘤可以归纳为这些肿瘤可以归纳为4 类类:乳腺癌乳腺癌和妇科肿瘤和妇科肿瘤(子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌)内分泌肿瘤内分泌肿瘤(肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前 列腺癌和甲状腺癌列腺癌和甲状腺癌)消化系统肿瘤消化系统肿瘤(结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌)肺癌肺癌 这些肿瘤大多数都表达这些肿瘤大多数都表达ER和和ER。223.1 乳腺癌和妇科肿瘤乳腺癌和妇科肿瘤 大大量量研研究究显显示示，乳乳腺腺癌癌组组织织具具有有高高水水平平的的芳芳香香酶酶表表达达水水平平，所所以以能能够够局局部部合合成成E2。所所以以乳乳腺腺组组织织的的E2水水平平比比循循环环水水平平高高很很多多，使使用用芳芳香香酶酶抑抑制制剂剂或或者者siRNA干干扰扰芳芳香香酶酶表表达达能能够够抑抑制制乳乳腺腺肿肿瘤瘤细细胞胞的的生生长长。这就进一步证明雌激素在乳腺癌生长和增殖中的作用。这就进一步证明雌激素在乳腺癌生长和增殖中的作用。和和乳乳腺腺癌癌相相似似，妇妇科科肿肿瘤瘤也也具具有有局局部部合合成成雌雌激激素素的能力。的能力。23归纳归纳雌激素的致癌作用雌激素的致癌作用，可以通过以下三个途径。，可以通过以下三个途径。第一：是雌激素通过第一：是雌激素通过ERs 发挥的发挥的基因组途径或非基基因组途径或非基 因组途径因组途径来促进细胞生长。来促进细胞生长。第二：雌激素通过第二：雌激素通过对细胞膜上分子的磷酸化对细胞膜上分子的磷酸化途径促途径促 进细胞生长。进细胞生长。第三：第三：E2 代谢产物代谢产物对对DNA 的直接损伤的直接损伤作用，能够作用，能够 导致基因突变，而这一过程中并无导致基因突变，而这一过程中并无ERs 的参的参 与。与。24 雌雌激激素素受受体体ER和和ER的的表表达达是是影影响响乳乳腺腺癌癌和妇科肿瘤发展和治疗的重要因素。和妇科肿瘤发展和治疗的重要因素。从从功功能能上上来来看看，ER促促进进肿肿瘤瘤细细胞胞的的生生长长和和增增殖，而殖，而ER促进细胞凋亡，抑制肿瘤进展。促进细胞凋亡，抑制肿瘤进展。253.2 内分泌肿瘤内分泌肿瘤 与乳腺癌和妇科肿瘤相同，大部分内分泌肿瘤在与乳腺癌和妇科肿瘤相同，大部分内分泌肿瘤在肿瘤局部具有高水平芳香酶表达，能在局部合成雌激肿瘤局部具有高水平芳香酶表达，能在局部合成雌激素。素。雌激素在内分泌肿瘤中的致癌作用，仍然是通过雌激素在内分泌肿瘤中的致癌作用，仍然是通过基因组、非基因组途径和雌激素本身的遗传毒性作用基因组、非基因组途径和雌激素本身的遗传毒性作用介导的。介导的。26 各各种种研研究究说说明明，在在内内分分泌泌肿肿瘤瘤（前前列列腺腺肿肿瘤瘤，甲甲状状腺腺肿肿瘤瘤，肾肾上上腺腺癌癌，胰胰腺腺癌癌）中中ER和和ER 的的作作用用是是相相反反的的，大大部部分分肿肿瘤瘤中中，通通过过ER途途径径能能够够使使细细胞胞异异常常增增生生和和恶恶性性分分化化，而而通通过过ER途途径径与与抑抑制制细胞增殖有关。细胞增殖有关。273.3 消化道肿瘤消化道肿瘤 雌雌激激素素在在如如食食管管癌癌、肝肝癌癌和和结结肠肠癌癌中中的的作作用用似似乎乎和和上上述述两两类类肿肿瘤瘤有有所所不不同同。流流行行病病学学研研究究证证明明，雌激素雌激素对消化道肿瘤具有对消化道肿瘤具有保护作用保护作用。研研究究发发现现:E2可可通通过过ER途途径径诱诱导导结结肠肠癌癌细细胞胞系系凋凋亡亡。该该途途径径通通过过增增加加TNF-表表达达来来激激活活caspase-8，-9 和和caspase-3，继而诱导细胞凋亡。，继而诱导细胞凋亡。283.4 肺肿瘤肺肿瘤 ERs在在肺肺癌癌细细胞胞系系和和组组织织中中都都有有表表达达。目目前前证证实实ER是是表表达达于于非非小小细细胞胞肺肺癌癌的的主主要要雌雌激激素素受受体体，而而ER在肺肿瘤的作用目前尚不清楚。在肺肿瘤的作用目前尚不清楚。关关于于ER的的研研究究发发现现，ER在在非非小小细细胞胞肺肺癌癌中中高表达高表达，且与，且与细胞增殖细胞增殖有关。有关。294植物雌激素的研究进展植物雌激素的研究进展4.1 植物雌激素概述植物雌激素概述4.2 植物雌激素分类植物雌激素分类4.3 植物雌激素作用机制植物雌激素作用机制4.4 补骨脂及提取物的雌激素样作用补骨脂及提取物的雌激素样作用304.1 植物雌激素概述植物雌激素概述 植物中一类具有植物中一类具有雌激素样或抗雌激素作用雌激素样或抗雌激素作用的活的活性成分被称为植物雌激素（性成分被称为植物雌激素（phytoestrogen，PE），），其其杂环多酚类结构杂环多酚类结构类似于内源性雌激素，能够与哺类似于内源性雌激素，能够与哺乳动物或人的雌激素受体（乳动物或人的雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合，起到微弱的）结合，起到微弱的雌激素样雌激素样或或抗雌激素样抗雌激素样活性活性效应。效应。314.2 植物雌激素分类植物雌激素分类 植植物物雌雌激激素素与与内内源源性性雌雌二二醇醇结结构构类类似似，含含有有杂环酚羟基杂环酚羟基。根据其化学结构主要分为根据其化学结构主要分为4 4大类大类：异黄酮类：异黄酮类：包括染料木黄酮，大豆苷元等包括染料木黄酮，大豆苷元等香豆素类：香豆素类：香豆雌酚香豆雌酚木酚素类：木酚素类：开环异落叶松脂酚开环异落叶松脂酚芪芪 类：类：白藜芦醇白藜芦醇 此此外外，尚尚有有醌醌类类、三三萜萜类类、甾甾醇醇类类以以及及真真菌菌雌激素类等。雌激素类等。324.3 植物雌激素的作用机制植物雌激素的作用机制1）直接与）直接与ER结合：结合：一一些些中中药药雌雌激激素素可可以以直直接接结结合合胞胞内内或或胞胞膜膜ER，激激活活核核内内雌雌激激素素调调控控基基因因的的表表达达，从从而而发发挥挥其其生物学效力。生物学效力。中中药药植植物物雌雌激激素素与与ER结结合合有有别别于于内内源源性性雌雌激激素素，具具有有独独特特的的组组织织或或器器官官靶靶向向作作用用，其其雌雌激激素素样样作作用用与与机机体体内内源源性性雌雌激激素素状状态态、组组织织或或靶靶器器官官细胞中细胞中ER 数量和类型（数量和类型（ER与与ER）有关。）有关。332）激活）激活ER：影影响响ER表表达达而而不不直直接接与与ER结结合合：一一些些中中药药植植物物雌雌激激素素可可能能通通过过其其他他信信号号通通路路活活化化ER介介导导的的转转录，促进内源性雌激素与录，促进内源性雌激素与ER 结合而发挥作用。结合而发挥作用。343）调节内源性雌激素分泌与代谢调节内源性雌激素分泌与代谢 一些中药植物雌激素可以通过影响合成内源性一些中药植物雌激素可以通过影响合成内源性雌激素的主要酶的表达，从而调节体内激素水平，雌激素的主要酶的表达，从而调节体内激素水平，显示类雌激素或抗雌激素生物效应。显示类雌激素或抗雌激素生物效应。354.4 补骨脂及提取物的雌激素样作用补骨脂及提取物的雌激素样作用 补骨脂具有较强的雌激素样作用。补骨脂具有较强的雌激素样作用。补骨脂素和异补骨脂素补骨脂素和异补骨脂素均具有均具有雌激素样雌激素样活性，活性，此作用是通过此作用是通过ER 介导的，促进介导的，促进ER 阳性细胞增殖阳性细胞增殖的雌激素样效应是通过的雌激素样效应是通过增加增加ER表达表达来实现的。来实现的。2 种香豆素类成分种香豆素类成分异补骨脂素、补骨脂素作异补骨脂素、补骨脂素作为为ER激动剂激动剂可显著促进人乳腺癌可显著促进人乳腺癌MCF-7 细胞细胞的增殖。的增殖。36 而而4 种种黄黄酮酮类类成成分分（异异补补骨骨脂脂酮酮、补补骨骨脂脂酮酮、补补骨骨脂脂A、新新补补骨骨脂脂异异黄黄酮酮）及及萜萜烯烯苯苯酚酚类类成成分分（补补骨骨脂脂酚酚）对对ER和和ER均均有有活活性性，且且更更倾倾向向作作用用于于ER，说说明明补补骨骨脂脂提提取取物物对对ER的的作作用用具有选择性和非选择性，可作为选择性具有选择性和非选择性，可作为选择性ER调控剂调控剂的一种新药源。的一种新药源。37无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Thank youThank you！38