基于FAERS数据库的达罗他胺不良反应信号挖掘与分析.pdf

2024Apr;32(2)基于FAERS数据库的达罗他胺不良反应信号挖掘与分析李文燕,张长婷？,李杨1*1南京医科大学附属南京医院南京市第一医院药学部，南京2 10 0 0 6；长春生物制品研究所，长春130 0 12摘要目的：挖掘达罗他胺相关的不良反应风险信号，为临床安全用药提供参考。方法：利用报告比值比法（ROR）对美国FDA不良反应报告系统（FAERS）中2 0 19 年第三季度至2 0 2 2 年第四季度以达罗他胺为首要怀疑药物的不良反应进行挖掘，检测阈值为报告数3且ROR的9 5%置信区间下限 1的不良反应。结果及结论：共筛选出以达罗他胺为首要怀疑药物的不良反应报告137 6 份，去除非药品不良反应后为10 13份，涉及患者58 9 例，检测出风险信号40 个，涉及16 个系统器官，主要集中在全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、各类检查及各类神经系统疾病。达罗他胺的不良反应最常出现在服药的第1个月。挖掘出药品说明书未提及的信号2 1个，具体包括横纹肌溶解、谚妄、男性乳腺发育、周围神经病变和水肿等。关键词达罗他胺；不良反应；信号挖掘中图分类号R969.3文献标志码A文章编号16 7 3-7 8 0 6(2 0 2 4)0 2-140-0 4GLOBOCAN2020数据显示叫，2 0 2 0 年我国前列腺癌新发病例约11.5万，占男性全部恶性肿瘤的4.7%；死亡例数约5.1万，占恶性肿瘤相关死亡的2.8%；发病率和死亡率分别位居中国男性发病和死亡癌谱的第6 位和第7 位。前列腺癌的病程包括激素敏感阶段和去势抵抗阶段。绝大多数前列腺癌患者在经过去势和内分泌治疗后，会发展为去势抵抗性前列腺癌。前列腺癌去势抵抗阶段的诊断基于患者血清睾酮达去势水平下（1、报告数(a)3例的事件定义为可疑信号4。分析可疑信号的人口学特征及严重不良反应等的构成情况，对可疑信号进行分析，挖掘药品说明书未记录的不良反应。2结 果2.1不良反应报告病例的基本情况共计检索到以达罗他胺为首要怀疑药物的不良反应报告137 6 份，排除非药品不良反应36 3份后获得10 13份报告，涉及患者58 9 例。年龄分布方面以6 5岁及以上例数最多，占比50.8%。上报人员中患者、医师及其他健康专家位居前三位，分别占比36.2%、31.2%和2 5.1%。结局以填写“其他”的患者最多，占比59.1%,其次为填写“住院”的患者，占比2 9.4%。具体见表1。表1达罗他胺相关不良反应报告病例的基本情况项目类别1864岁年龄65岁未报告患者医师上报人员其他健康专家药师未知住院死亡危及生命结局残疾永久缺陷其他达罗他胺不良反应的上报例数逐年升高，2 0 19年30 例，2 0 2 0 年133例，2 0 2 1年17 2 例，2 0 2 2 年251例。58 9 例患者中，141例记录了不良反应发生的时间，其中9 2 例在服药的第1个月内出现不良反应，占比最高约6 5.2%。2.2纳入报告的不良反应信号挖掘采用ROR法,按照资料与方法中的标准,对不良反应逐一进行信号检测。10 13份不良反应报告共挖掘到达罗他胺不良反应信号40 个，涉及16 个系统器官，具体见表2。表2 达罗他胺不良反应信号挖掘结果报告ROR(95%CI是否说明SOC名称不良反应例数下限）疲劳633.70(2.88)乏力182.44(1.53)全身性疾病及给药部发热位各种反应水肿身体不适腹泻231.62(1.07)胃肠系统疾病便秘吞咽困难皮疹262.65(1.80)皮肤及皮下组织类疾病各类检查报告例数构成比例（%）427.129950.824842.121336.218431.214825.1294.9152.512529.4399.281.910.210.225159.1书收录是是是否141.92(1.13)202.83(1.25)54.784(20.49)91.96(1.02)84.69(2.34)多汗症62.52(1.13)瘙痒性皮疹43.81(1.43)血肌酐升高96.94(3.60)肝酶升高63.84(1.73)低血压53.74(1.55)心率减慢43.82(1.43)天冬氨酸氨基33.38(1.09)转移酶升高周围神经病变94.05(2.10)感觉减退72.42(1.15)各类神经系统疾病认知障碍味觉障碍食欲下降204.04(2.60)代谢及营养类疾病脱水住院各种手术及医疗操作治疗中断肾损伤157.18(4.32)尿留46.16(2.31)肾脏及泌尿系统疾病血尿排尿困难各种肌肉骨骼及结缔四肢疼痛组织疾病横纹肌溶解肝功能异常肝胆系统疾病肝疾病肝毒性各类损伤中毒及操作并发症血管与淋巴管类疾病心脏器官疾病充血性心力衰竭44.64(1.74)呼吸系统、胸及劳累性呼吸困难33.19(1.03)纵隔疾病生殖系统及乳腺疾病男性乳腺发育34.10(1.32)精神病类妄34.46(1.44)注：良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）系统器官涉及的不良反应均考虑为非药品相关。141是K香是否否是否43.94(1.48)33.74(1.20)72.97(1.41)226.00(3.94)52.48(1.03)34.30(1.38)34.12(1.33)132.16(1.25)45.84(2.19)68.02(3.59)55.67(2.36)35.45(1.75)跌倒131.90(1.10)潮热117.23(3.99)心力衰竭63.61(1.62)否否是是香否是是否是否是否2024Apr;32(2)基于FAERS数据库的达罗他胺不良反应信号挖掘与分析多见，其发生机制与中枢神经系统神经递质的平衡3 讨 论被打破有关9。药源性谱妄会增加患者的治疗费用临床试验数据显示，达罗他胺治疗非转移性去和死亡风险。多数情况下,药源性谱妄可逆，目前尚势抵抗性前列腺癌患者的中位无进展生存期由对无获批用于治疗谱妄的药物，输注右美托咪定镇静照组的14.8 个月延长至36.8 个月 5。生存时间的延可减少谱妄持续时间 0。服用达罗他胺期间，应注意长伴随着服药时间的延长，因此密切监测达罗他胺观察患者是否出现谱妄相关症状。此外，多种药物服药期间可能出现的不良反应意义较大。在记录不联用可增加谱妄的发生风险,鉴于前列腺癌患者以良反应发生时间的报告中，达罗他胺不良反应发生老年人居多，合并基础疾病情况较常见，治疗期间的时间以服药后第1个月最多见，因此患者开始治应尽可能减少服药的种类，减少谱妄发生风险。疗即应密切监测不良反应，出现情况时及时处置。3.5达罗他胺所致男性乳腺发育分析3.1挖掘的达罗他胺不良反应信号分析男性乳腺发育不良反应药品说明书尚未收录，本研究挖掘的不良反应按系统器官分类,前五有文献报道患者使用达罗他胺后出现乳腺发育，具位分别为全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系体机制可能由药物阻断雄激素合成导致体内雌激统疾病、各类神经系统疾病、各类检查和皮肤及皮素水平绝对或相对升高导致雌激素和雄激素水平下组织类疾病。达罗他胺药品说明书中记录的较常失衡引起的!。虽然药物性乳腺发育大多是可逆的，见不良反应包括疲劳、天冬氨酸氨基转移酶升高、但对患者心理健康有较大影响。因此,服药前还应胆红素升高、肢体疼痛、皮疹、尿潴留、中性粒细胞注意患者乳房的检查，治疗期间如出现乳房胀痛等计数降低和血尿等。通过与药品说明书比对发现挖不适需进行乳房检查，必要时停用可疑药物。掘的信号与说明书不良反应基本一致。说明书上未3.6达罗他胺所致周围神经病变分析收录的不良反应信号主要包括横纹肌溶解、谱妄、药物性周围神经病变是由药物直接或间接导男性乳腺发育、周围神经病变和水肿等。致周围神经的结构或功能受损所致，发生机制包括3.2达罗他胺常见的不良反应分析药物对周围神经的直接损伤、免疫介导的损伤及节本研究发现疲劳是患者服用达罗他胺最常出段性脱髓鞘等 2 。周围神经病变的诊断主要依据药现的症状。该症状可由癌症或癌症治疗药物引起，物暴露史、临床表现及神经电生理检查结果综合判表现为持续的倦怠或体力不支，且不能通过休息缓断。治疗方面包括停用或减量疑似药品，同时酌情解，常伴有认知障碍及情绪低落等。对于服用达罗他使用抗抑郁药、抗惊厥药或营养神经的药物。胺的患者，应采取多种综合措施改善疲劳症状，包括3.7达罗他胺所致水肿分析维持最佳活动水平、心理干预、营养支持等，必要时药源性水肿是指药物导致体液平衡紊乱，体液潴可采取药物干预如中枢兴奋剂、皮质类固醇等。留于组织间隙导致的全身或局部肿胀。研究表明 3,3.3达罗他胺所致横纹肌溶解分析药源性水肿多具自限性，停药后多数患者症状在数本研究挖掘到达罗他胺所致横纹肌溶解不良天后缓解，预后良好，但也需要注意部分患者水肿反应4例，目前尚未见相关报道。影响横纹肌溶解发生部位导致的风险，如喉头水肿。因此，服用达罗的两类因素包括外伤和代谢，后者则以药物所致较他胺期间应做好监测，如出现喉咙疼痛、声音嘶哑常见，其中他汀类降脂药物较常见。建议患者在服或呼吸困难等症状，须立即停止服用可疑药品并及用达罗他胺前检测血清肌酸激酶、肌红蛋白、肌酐时就医。和天冬氨酸氨基转移酶等指标，治疗期间注意有无3.8研究的局限性急性肌肉无力、四肢疼痛、压痛等症状出现,定期监本研究尚存在以下局限性：数据库的数据来源测实验室指标如出现肌酸激酶大于5倍正常值上广泛，且部分信息缺失无法进行详细的分析；数据限，在排除外伤、疾病情况下应启动干预措施包括库中的不良反应报告存在少报、漏报等情况，可能停用可疑药物、液体复苏、预防并发症等 7.8。此外，导致部分不良反应信号被低估或高估；风险信号无鉴于前列腺癌患者多为伴发基础疾病的老年人，因法准确评估药物与不良反应之间的因果关系，尚需此服用前建议进行治疗药物重整，降低潜在的药物进一步通过临床观察、评估来确定。相互作用所致的风险。4 结 论3.4达罗他胺所致谱妄分析药源性谱妄以抗胆碱能药物和拟多巴胺药物142临床在使用达罗他胺时应注意患者可能出现药学与临床研究药学Pharmaceutical and Clinical Research研究的不良反应，同时关注严重不良反应的发生。用药前做好患者的基线情况评估，用药期间加强监护，出现情况及时处置。此外，还应特别关注药品说明书中未提及的不良反应如横纹肌溶解、谱妄、男性乳腺发育和周围神经病变等，从而保障患者用药的安全性和合理性。参考文献1】赫捷，陈万青，李霓，等。中国前列腺癌筛查与早诊早治指南(2 0 2 2,北京)J中华肿瘤杂志，2 0 2 2，44(1)：29-53.2 HOWARD I SCHER,KIRK SOLO,JASON VALANT,etal.Prevalence of prostate cancer clinical states andmortality in the united states:estimates using a dynamicprogression modelJ.Plos One,2015,10(10):e0139440.3 范昭泽，苏立林，胡伟，等达罗他胺合成路线图解J中国药物化学杂志，2 0 2 2,32(8)：6 52-6.4VANPUIJENBROEKEP,BATEA,LEUFKENS HG,et al.A comparison of measures of disproportionalityfor signal detection in spontaneous reporting systems foradverse drug reactions J.Pharmacoepidemiol Drug Saf,2002,11(1):3-10.5 FIZAZI K,SHORE N,TAMMELA TL,et al.Darolu-tamide in nonmetastatic,castration-resistant prostatecancerJ.N Engl J Med,2019,380(13):1235-46.Data Mining and Analysis of Adverse Events of Darolutamide Based onFAERS DatabaseLI Wenyan,ZHANG Ting,LI Yang*Department of Pharmacy,Nanjing Hospital Afiliated to Nanjing Medical University&Nanjing First Hospi-tal,Nanjing 210006,China;2Changchun Biological Products Research Institute,Changchun 130012,ChinaABSTRACT Objective:To explore the risk signals of adverse reactions associated with darolutamide andprovide reference for clinical safe drug use.Methods:The reported odds ratio(ROR)method of the pro-portional imbalance method was used to mine adverse reactions in the FDA Adverse Reaction ReportingSystem(FAERS)of the United States from the third quarter of 2019 to the fourth quarter of 2022 withdarolutamide as the primary suspect drug.The detection threshold was for adverse reactions with a reportednumber 3 and a lower limit of the 95%confidence interval of the ROR greater than 1.Results&Conclusion:A total of 1376 adverse reaction reports with darolutamide as the primary suspected drug werescreened,and after removing non drug adverse reactions,1013 reports of darolutamide adverse reactionswere obtained,involving 589 patients.Forty risk signals were detected,involving 16 systemic organs.Theadverse reaction signals mainly focused on systemic diseases and various reactions at the administrationsites,gastrointestinal system diseases,skin and subcutaneous tissue diseases,various examinations and vari-ous nervous system diseases.The most common adverse reactions of darolutamide occurred in the firstmonth of medication.Twenty-one signals not mentioned in the medication package inserts were found,in-cluding rhabdomyolysis,delirium,gynecomastia,peripheral neuropathy and edema.KEY WORDS Darolutamide;Adverse events;Signal mining6王杰军，罗素霞，张力，等。癌症相关性疲乏诊断与治疗中国专家共识 中华医学杂志，2 0 2 2，10 2(3);180-9.7KODADEK L,CARMICHAEL II SP,SESHADRI A,etal.Rhabdomyolysis:an American association for thesurgery of trauma critical care committee clinical con-sensus document.Trauma Surg Acute Care Open,2022,7(1):e000836.8KIM HW,KIM S,OHN JH,et al.Role of bicarbonateand volume therapy in the prevention of acute kidneyinjury in rhabdomyolysis:a retrospective propensityscore-matched cohort study J.Kidney Res Clin Pract,2022,41(3):310-21.9MORANDI A,JACKSON JC,ELY EW.Delirium inthe intensive care unitJ.Int Rev Psychiatry,2009,21(1):43.10 SFERA A,OSORIO C,PRICE AI,et al.Deliriumfrom the gliocentric perspectiveJ.Front Cell Neurosci,2015,9:171.11 张爱玲，秦贵军.药源性男性乳腺发育症 药品评价,2 0 16,13(3):13-8.12 韩鹏，朱深银。药源性周围神经病变的发生机制、临床特点及防治 药物不良反应杂志，2 0 18,2(2);128-34.13 唐志华，丁洁卫，张林，等17 3例药源性水肿文献分析 J。中国药房，2 0 0 8,19(14)：10 9 8-10 0.143