大环内酯类抗生素药理作用研究进展.pdf

医药前沿 2024年1月 第14卷第2期 综述 45大环内酯类抗生素药理作用研究进展孙 泓（海药大健康管理 有限公司临床部 北京 100010）【摘要】近年来，大环内酯类抗生素因其独特的抗菌机制、广泛的临床应用和出色的治疗效果受到广泛关注。本文对大环内酯类抗生素的基本结构、药理作用机制、药代动力学、临床应用、不良反应、耐药性以及新型药物的研究进展进行深入探讨，旨在使研究者对大环内酯类抗生素最新研究进展有全面了解。【关键词】综述；大环内酯；抗生素；药理作用【中图分类号】R978.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）02-0045-03Progress in research on the pharmacological effects of macrolide antibioticsSUN HongClinical Department,Haiyao Health Management(Beijing)Co.,Ltd,Beijing 100010,China【Abstract】In recent years,macrolide antibiotics have received widespread attention due to their unique antibacterial mechanisms,extensive clinical applications and excellent therapeutic effects.This paper provides an in-depth discussion on the basic structure,pharmacological mechanism of action,pharmacokinetics,clinical applications,adverse reactions,drug resistance and the research progress of novel drugs,aiming to provide researchers with a comprehensive understanding of the latest research progress of macrolide antibiotics.【Key words】Review;Macrolide;Antibiotics;Pharmacological effects大环内酯类抗生素是一类重要的抗菌药物，自从第一个大环内酯类抗生素红霉素于 1952 年被应用于临床以来，这类药物因其出色的抗菌效果和相对较低的毒性成为了治疗多种细菌感染的首选。其独特的结构使其具有广泛的抗菌谱，能够有效对抗多种细菌，包括许多其他抗生素难以治疗的细菌。与其他抗生素一样，大环内酯类抗生素的滥用和不恰当使用也导致了细菌对其产生耐药性，这成为了现代医学面临的一个重要挑战。因此，了解其作用机制、药代动力学、不良反应和耐药性对于指导临床应用及推动新药研发具有重要意义。随着科学研究的深入，新型大环内酯类抗生素的研发也取得了一系列的进展。这些新型药物在结构、作用机制和抗菌谱上都有所创新，为临床治疗提供了新的选择。新药的研发和应用也带来了新的挑战，如何确保其安全性、如何避免或延缓耐药性的产生等问题也亟待解决。对此，本文将对大环内酯类抗生素的基本结构、药理作用机制、药代动力学、临床应用、不良反应、耐药性以及新型药物的研究进展进行全面的综述，以期为相关工作者提供一个系统的、全面的信息，并为未来的研究和应用提供参考。1 大环内酯类抗生素的基本结构与分类大环内酯是一类由巨大的内酯环和多糖侧链组成的化合物。大环内酯类抗生素的特定结构赋予了其与细菌的 70 S 核糖体的 50 S 亚单位结合的能力，从而阻止氨基酸在细菌中的转移，进而抑制蛋白质合成，这一作用机制使大环内酯类抗生素对许多革兰阳性菌和一些革兰阴性菌具有抗菌活性1。大环的大小和形状，以及侧链的特点不仅影响抗生素与核糖体的亲和力，也决定了抗生素渗透细胞膜的能力和对不同菌种的作用范围。大环内酯类抗生素的分类及代表性药物如下：（1）14-元大环内酯抗生素。14-元大环内酯抗生素是最早被发现的大环内酯类抗生素，主要代表为红霉素。红霉素广泛应用于治疗呼吸道、皮肤和软组织等感染2。（2）15-元大环内酯抗生素。15-元大环内酯抗生素的主要代表为阿奇霉素（azithromycin）。与红霉素相比，阿奇霉素具有更好的酸稳定性，口服吸收更好，并且半衰期更长，通常每日只需给药 1 次。（3）16-元大环内酯抗生素。16-元大环内酯抗生素的代表为克拉霉素（clarithromycin）。克拉霉素在治疗呼吸道感染、皮肤感染和胃幽门螺杆菌感染中具有广泛的应用3。与此同时，还有一些其他类型的大环内酯类抗生素如 18-元大环内酯抗生素，但上述 3 类是最为常见和临床应用最广泛的。2 大环内酯类抗生素的抗菌谱及耐药性大环内酯类抗生素在抗菌作用上显示出独特而有效的特性，这得益于其独特的作用机制。以下将对其抗菌谱及耐药性方面进行详细阐述。2.1 作用谱大环内酯类抗生素的抗菌谱较广，其涉及的细菌类型有 3 种。第 1 种是革兰阳性菌，这类细菌包括肺炎链46 医药前沿 2024年1月 第14卷第2期 综述球菌、金黄色葡萄球菌等，它们是许多常见疾病，如肺炎、咽喉炎、皮肤感染等的病原体4。大环内酯类抗生素对许多革兰阳性菌都有效。第 2 种是革兰阴性菌，虽然大环内酯类抗生素对某些革兰阴性菌如嗜肺军团菌也有一定的活性，但它们通常不是针对这类病菌的首选药物。第 3 种是厌氧菌，大环内酯类抗生素，如克拉霉素，对某些厌氧菌如拟杆菌属有一定的活性。2.2 耐药性随着大环内酯类抗生素的广泛使用，相应的耐药性问题逐渐浮现。细菌通过多种机制产生对这类抗生素的耐药性。细菌可以通过突变核糖体的结构来减少抗生素的结合，从而使其失效。某些细菌拥有能够将抗生素从细胞内排出的泵，这可以减少药物的内部浓度，使其无法达到有效抑制浓度。有些细菌能产生酶，这些酶可以分解或改变抗生素，使其失去活性。细菌耐药性的增加，对已有药物的治疗效果造成了威胁，新药物的研发成为了迫切的需求。同时，合理使用抗生素，避免不必要或不恰当的使用，也是控制耐药性扩散的关键。3 大环内酯类抗生素的药代动力学特征大环内酯类抗生素不仅有独特的作用机制，而且在药代动力学和药效动力学上也具有一系列的特点，这对于临床使用尤为重要。3.1 吸收、分布、代谢和排泄的特点大多数大环内酯类抗生素在口服后能够在胃肠道中被良好吸收，主要在肝脏进行代谢5。阿奇霉素的口服生物利用度高，而红霉素由于易于在胃酸中被破坏，所以常常需要采取包衣或制成酯型来提高其稳定性；克拉霉素在体内会被代谢成活性代谢物，而红霉素则几乎不被代谢。3.2 药效与剂量的关系大环内酯类抗生素是浓度依赖型的抗生素。高于最小抑菌浓度时可以更有效地杀死细菌6。因此，为了确保治疗效果，推荐的剂量往往比最低有效剂量要高。从临床意义上讲，为了最大化疗效并减少细菌产生耐药性的机会，需要确保药物在体内的浓度保持在相对稳定的范围内，高于其抑菌浓度。3.3 与其他药物的相互作用大环内酯类抗生素与其他药物的作用影响主要体现在抗凝药物与抗菌药物 2 个方面。在与抗凝药物的相互作用方面，大环内酯类抗生素可能会增加抗凝药物，如华法林的效果，因此需要调整华法林的剂量7。大环内酯类抗生素，尤其是克拉霉素和阿奇霉素，已知与多种药物存在相互作用，这可能是因为它们可以抑制肝脏中的某些药物代谢酶，如 CYP3A4 的活性8。大环内酯类抗生素与 CYP3A4 底物（如他汀类药物、钙通道阻滞剂等）联合使用时，可增加这些药物的浓度，从而增加其毒性风险。大环内酯类抗生素与一些抗真菌药物，如酮康唑或异康唑合用时，可能会增加抗生素或抗真菌药物的浓度。在考虑联合使用大环内酯类抗生素和其他药物时，需要仔细评估可能的相互作用，以确保治疗效果并减少不良反应的风险。4 大环内酯类抗生素的临床应用大环内酯类抗生素由于其特有的药效和较好的组织渗透性，已成为多种感染性疾病治疗的首选或替代药物。（1）大环内酯类抗生素是社区获得性肺炎、咽喉炎、鼻窦炎和中耳炎的常用治疗药物，特别是由肺炎链球菌和支原体等病原体引起的感染。阿奇霉素以其短周期、少剂量的疗程优势，常被用于这些疾病的治疗9。（2）对于由金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等细菌引起的皮肤和软组织感染，如蜂窝织炎、脓疱疮等，大环内酯类抗生素常作为一线治疗药物10。（3）淋病和衣原体性尿道炎等性传播疾病，阿奇霉素常被作为单次剂量治疗药物或与其他药物联合使用。在使用大环内酯类抗生素进行治疗后，应密切监测患者的症状和体征，以评估治疗效果，可以根据需要进行相关实验室检查，如血培养、痰培养等，来确认感染的消除。5 预防不良反应和耐药性的策略大环内酯类抗生素作为一类重要的抗生素，在临床使用中已取得了显著的治疗效果。虽然大环内酯类抗生素通常被认为是安全的，但仍有可能出现不良反应，如胃肠道反应、肝功能异常、听力损伤等。因此，治疗期间应定期监测肝功能，并询问患者是否有任何不适，以及进行听力测试，特别是在长时间或大剂量使用时11。随着其广泛使用，不良反应及耐药性问题逐渐受到重视。为确保药物应用的安全性和有效性，需要制定相应策略来应对这些问题。5.1 预防不良反应为了保障大环内酯类抗生素的治疗效果，预防不良反应成为了临床用药管理的重要组成部分。关于不良反应的预防控制措施主要有以下几个方面：（1）个体化用药。通过对患者的临床资料，包括病史、并发症、过敏史等，进行全面评估，选择最适合的药物和剂量。对于医药前沿 2024年1月 第14卷第2期 综述 47有肝、肾功能障碍的患者，应适当调整剂量或考虑其他替代治疗方案12。（2）药物监测与教育。在使用大环内酯类抗生素期间，定期监测患者的生命体征，肝、肾功能及其他相关指标，及时发现并处理不良反应。同时，对患者进行药物教育，使其了解可能发生的不良反应，并在出现问题时及时就医13。（3）注意与其他药物的相互作用。在开具大环内酯类抗生素处方前，应仔细询问患者的药物使用情况，避免与可能产生相互作用的药物共同使用14。5.2 预防耐药性为了预防大环内酯类抗生素耐药性的产生，首先应保持抗生素的合理应用。抗生素应在确诊或高度怀疑细菌性感染时使用，避免对病毒性或非感染性疾病不必要的使用15。确保按推荐的剂量和疗程使用，不过早中断治疗。其次需要注重药物敏感性测试。当可行时，对病原菌进行药物敏感性测试，以确保选择对特定菌株最有效的药物。再次，应保持循环性或组合性的用药方式。在医院或大型医疗机构中，可考虑定期更换常用的抗生素，或使用两种或更多种抗生素的组合疗法，以降低耐药性的发生。另外，应提高公众对大环内酯类抗生素耐药风险的认知，指导其正确使用抗生素，避免非处方自行购买和使用，减少不必要的使用和误用，从而降低耐药性的发展风险。6 小结与展望大环内酯类抗生素自发现以来，一直是抗感染治疗领域的一大利器。它们拥有独特的化学结构，在抗菌机制上展现出与其他抗生素不同的路径。这类药物针对广泛的细菌种类，特别是对许多细胞内病原体，展现出出色的杀菌效果。而且，其在药代动力学和药效动力学上的特性使得这类药物在临床上具有广泛的应用，如呼吸道感染、皮肤软组织感染及性传播疾病等。大环内酯类抗生素对于当前和未来的临床治疗仍具有深远的意义。首先，针对现有药物的耐药性问题，研究者正在探索新的分子、新的合成路线，以及对现有药物的改进，以期找到更高效、更低耐药性的治疗方案。其次，随着对细菌生理和代谢的进一步了解，未来有望开发出更加靶向、效果更好的大环内酯类抗生素，不仅可以提高治疗效果，还可以降低不良反应和耐药性的风险。此外，与其他药物的联合应用也是未来研究的一个方向，这可能会提高疗效、减少副作用，并有助于减少或避免耐药性的产生。总之，大环内酯类抗生素在医学领域的重要性不言而喻，其在未来的发展前景充满希望，但也面临着诸多挑战。希望随着科研的不断深入，这类药物能够得到更好的利用，使其为健康事业做出更大的贡献。【参考文献】1 陈海龙，温才旺，凌曦甲泼尼龙琥珀酸钠联合大环内酯类抗生素在小儿反复下呼吸道肺炎支原体感染中的应用效果 J中国医学创新，2022,19(36):37-41.2 明建军，杨巧玲，孙华君，等环丙沙星治疗儿童耐大环内酯类支原体肺炎的回顾性分析 J药物流行病学杂志，2022,31(12):803-807.3 邱新峰慢性鼻-鼻窦炎的大环内酯类药物治疗新进展 J继续医学教育，2022,36(10):165-168.4 蒋晨成，邰艳秒，卢丽瑾不同大环内酯类药物对支气管扩张长期抗菌治疗中的临床疗效比较 J系统医学，2022,7(20):144-146,151.5 林晋浩，张燮颖，阙丽梅大环内酯类抗菌药物在支气管扩张症中的应用效果 J深圳中西医结合杂志，2022,32(19):64-66.6 王志华大环内酯类抗生素在儿科支原体肺炎中的应用效果 J临床合理用药杂志，2022,15(11):152-155.7 张剑云头孢菌素联合大环内酯类药物治疗小儿下呼吸道感染的疗效观察 J北方药学，2022,19(3):121-123.8 毛海婵外排泵抑制剂降低痤疮丙酸杆菌对大环内酯林可酰胺耐药研究 D广州：暨南大学，2022.9 金丹 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