功能亢进病理性脾脏切除对机体免疫功能影响的研究进展.pdf

临临床床医医学学功能亢进病理性脾脏切除对机体免疫功能影响的研究进展郑奕菲侯化南戚士芹(.安徽医科大学第五临床医学院合肥 .安徽省儿童医院普外科合肥.安徽医科大学第一附属医院普外科合肥):/通信作者:戚士芹:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:脾功能亢进(简称脾亢)常见于门静脉高压症、血液疾病或代谢性疾病对免疫系统产生显著影响 在治疗脾亢的过程中尤其是在考虑是否进行脾脏切除时存在两种不同的观点:保脾观点强调脾脏切除可能导致免疫功能降低增加患者感染和肝肿瘤的发生风险以及可能引发门静脉系统血栓而支持脾脏切除者认为这一措施不仅能有效降低门静脉压力、减少消化道出血、纠正血细胞减少症状还能改善免疫功能、促进肝脏细胞再生、改善肝功能甚至抑制肝纤维化的进展 因此综合研究生理性和病理性脾脏的免疫功能以及脾脏切除术后对机体免疫功能的影响对于指导病理性脾亢的临床治疗和决策具有重要意义关键词:脾功能亢进免疫功能全脾切除脾动脉栓塞 .:.:.:.:脾功能亢进(简称脾亢)的根本原因是脾脏肿大造成人体循环血液中的某一种或几种血细胞数量显著减少继而引发骨髓中造血细胞增生的临床现象 行脾脏切除后脾亢患者的临床症状会明显缓解 脾亢的发生可导致血小板数量下降破坏血液的凝集机制红细胞较少引起贫血此外白细胞的降低还会对机体的免疫功能造成一定影响从而使机体容易受到感染 所以对于这类患者如果激素治疗不佳应该考虑腹腔镜下的脾脏切除医学综述 年 月第 卷第 期 手术 目前脾亢尚不能完全根治对于临床最为常见的三系减少(红细胞、血小板、白细胞同时显著下降)等症状可以通过对症治疗缓解 但脾脏作为重要的免疫器官脾切除术后易发生凶险性感染因此对于病理性脾亢患者是采取全脾切除术还是脾动脉栓塞或结扎术目前尚无定论 现就功能亢进病理性脾脏切除对机体免疫功能影响的研究进展予以综述 正常脾脏的免疫功能脾脏作为人体最大的淋巴免疫器官驻存的淋巴细胞约占全身淋巴细胞总数的 其由白髓、红髓两种类型的组织及其边缘区构成 白髓由稠密的淋巴细胞组成其中包含血管周边的淋巴鞘和淋巴滤泡 红髓位于白髓附近由髓索和髓窦组成髓索以 淋巴细胞为主同时含有树突状细胞、巨噬细胞等髓窦则是供血的主要场所 边缘区为白髓、红髓两种髓核的接触面是供血、淋巴管出入的主要途径 脾脏中除富含 淋巴细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞外还含有包括自然杀伤细胞(细胞)和细胞毒性 淋巴细胞在内的细胞并分泌促吞噬肽、免疫核糖核酸、备解素、内源性细胞毒因子以及多种补体成分这些免疫物质是脾脏发挥滤过、吞噬、产生抗体和免疫调节作用的物质基础 以上结构构成了脾脏对 淋巴细胞和 淋巴细胞进行免疫调节的基础 淋巴细胞在脾脏中至关重要它们是启动和调节免疫反应的关键细胞可保护机体免受病原体侵害 抗原入侵体内或体内原有抗原经血液循环会刺激人体启动免疫应答过程在这个过程中 淋巴细胞的活化即效应 淋巴细胞的产生均是在脾脏中进行的 在脾脏中成熟 淋巴细胞主要分布于白髓的副髓区(区)淋巴细胞被抗原激活后通过克隆性的发展和功能性的分化而形成效应 淋巴细胞 它可以诱导迟发性过敏症也可以通过对目标细胞的杀伤消除抗原 参与细胞免疫的 淋巴细胞包括 细胞也称为细胞毒性 淋巴细胞以及 细胞、辅助性 细胞 特异性细胞免疫反应在抗感染的免疫中发挥着重要作用脾脏是人体内 淋巴细胞活化、分化和分泌的场所 淋巴细胞主要介导人体的体液免疫体液免疫在人体受到细菌(如链球菌、肺炎双球菌、流感杆菌和脑膜炎双球菌)感染时发挥关键作用 脾脏内 淋巴细胞是产生免疫球蛋白()的最重要细胞 其中 是人体内含量最丰富的 包括 种亚型占血清 总量的 其半衰期为 是抗菌、抗毒素和抗病毒抗体的主要组成部分也是机体抗感染免疫过程中的重要物质正常状态下能够有效预防感染性疾病的发生 是人体内分子量最大的一种 它主要由脾脏中红髓白髓交界处及淋巴结内的记忆性 细胞分泌并合成可分为 和 两种亚型 具有很强的抑菌、溶菌、杀灭病毒的作用同时可以激活补体在免疫应答中最早出现不仅可以辅助诊断早期传染病也参与一些超敏反应及自身免疫病的病理过程 促吞噬肽是一种只由脾脏产生的免疫因子它是脾脏敏感性和特异性的指标可以通过激活粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞促进其吞噬功能同时可增强效应免疫细胞功能发挥细胞毒作用因此还具备一定的抗肿瘤效果 编码人体 区域的基因发生突变或将脾脏切除会造成促吞噬肽的生成减少或功能异常从而导致暴发性感染或反复病原体感染进而威胁患者的身体健康和生命安全 功能亢进病理性脾脏的免疫功能改变目前由不同原因所致的脾亢导致的脾脏组织病理学变化及免疫功能变化之间的区别尚不清楚但脾脏中的巨噬细胞对血细胞的吞噬及损伤是造成脾亢患者血细胞减少的主要原因.吞噬作用过度 研究认为脾脏中的巨噬细胞功能失调引发的全身性免疫功能失调是乙型病毒性肝炎相关脾亢患者发病的关键如有学者通过比较乙型病毒性肝炎相关脾亢患者与正常对照人群的免疫指标发现脾脏巨噬细胞异常活化是脾亢的主要发病机制之一 对相关分子机制进行深入研究发现微(/)在脾脏中过表达可显著增强巨噬细胞的吞噬功能 高表达的 会抑制配体依赖核受体共抑制因子的表达进而上调过氧化物酶体增殖物激活受体 的表达引起脾脏巨噬细胞过度激活 前期研究发现核因子 通路激活后小鼠脾脏中的/二聚体被激活使巨噬细胞对肝纤维化具有较强的吞噬作用并通过分泌人白细胞介素医学综述 年 月第 卷第 期 ()、转化生长因子()、干扰素、肿瘤坏死因子()等调控因子加剧脾亢促进肝硬化 等对门静脉高压患者脾亢时脾脏巨噬细胞的吞噬速率和吞噬指数进行研究发现在门静脉高压患者中脾亢脾脏巨噬细胞的吞噬能力明显高于脾功能正常者且脾亢脾脏巨噬细胞的吞噬能力与其外周血白细胞、血小板数量呈负相关提示脾亢时脾脏巨噬细胞的吞噬能力明显增加很可能是其原发疾病发生发展的重要因素 等研究也发现乙型肝炎病毒肝硬化脾亢患者脾脏中的巨噬细胞对乙型肝炎病毒的吞噬作用明显增强 进一步研究发现脾亢患者脾脏中的 表达明显升高下调 后脾亢患者脾脏中巨噬细胞对脾脏的吞噬能力明显下降且与 的表达量呈正相关.抗体产生过度伴有脾亢的乙型病毒性肝炎肝硬化门静脉高压患者肝功能和血常规均存在异常且免疫功能受到抑制 杨宏志等对脾亢患者的肝功能、血常规和免疫功能指标进行研究发现其血清中的、补体、白蛋白、血红蛋白、白细胞和血小板均随着观察时间的延长而升高而凝血酶原时间则随着观察时间的延长而减少进一步证明脾亢患者的免疫功能受到抑制 等对乙型病毒性肝炎肝硬化所致脾亢的肿大脾脏的病理以及免疫状态进行了研究结果显示病理性脾脏中、细胞百分比、巨噬细胞百分比均低于正常脾脏但外周血中调节性 细胞和髓源性抑制细胞百分比较高说明机体存在显著的免疫抑制和免疫功能失调研究发现当肿瘤患者合并肝损伤时乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎患者的血小板减少症发生率更高且初始血小板减少是乙型肝炎病毒相关血小板减少症和丙型肝炎病毒相关血小板减少症最显著的危险因素其往往继发于门静脉高压和脾亢等正常情况下免疫系统是通过抗原加工处理和抗体形成过程发挥作用的 在上述过程中脾脏参与了抗原的处理和抗体的形成过程 在脾肿大的情况下单核巨噬系统过度合成各种自身抗体如抗红细胞和抗血小板抗体导致血小板减少 此外抗血小板抗体与丙型肝炎病毒相关血小板减少症严重程度相关这种抗血小板自身抗体可能单独或与脾肿大共同导致血小板减少 病理性脾脏切除后机体免疫功能的变化.切除病理性脾脏对机体免疫功能的有利影响 提倡脾脏全切者认为在脾亢后脾脏作为人体关键淋巴免疫器官其生理结构逐渐被破坏免疫细胞所处的微环境发生剧烈改变促炎性细胞因子异常表达导致机体的免疫功能低下处于负性抑制状态而全脾切除能够提高机体抗感染的免疫功能研究发现肝硬化患者合并脾大、脾亢时机体细胞的免疫功能低下 而支持脾切除者认为切除脾脏能够提高患者的免疫能力和抗肿瘤功能 肝硬化是一种慢性肝病肝硬化时门静脉压力过大导致脾脏出现纤维化从而导致免疫功能显著下降主要表现为外周血中 淋巴细胞亚群减少/细胞比例降低脾脏中 细胞数量减少 前期研究发现肝硬化患者脾脏切除术后外周血中 细胞和 细胞比例明显升高表明其免疫抑制状态得到改善 郑州等研究发现肝病伴脾亢的患者脾脏切除术后血常规恢复正常为患者终生进行驱铜治疗提供了可能 脾切除术可改善肝动脉血运进而改善肝功能等对比了脾动脉结扎组和脾切除组的、补体、补体 水平及 细胞数量结果显示两组的免疫功能均未产生明显变化 此外 等研究显示脾切除术后 细胞中的、/比值较术前上升且随着时间延长这种趋势更为明显说明脾切除术后机体细胞免疫功能较术前有所改善 吕高波等对脾亢患者及创伤后正常脾脏进行淋巴细胞学检测发现脾亢患者病理性脾脏的免疫功能显著下降在体内抗感染的免疫防御功能中并不起主要作用而在手术后脾亢患者外周血中的白细胞显著增加且脾亢症状有所缓解 张怡杰等研究表明脾亢患者的 细胞活性较正常人群降低脾切除后 细胞活性逐渐上升而保脾手术后 细胞活性无明显变化研究发现与免疫负调控机制有关的细胞及因子提示保脾可使免疫抑制因子增多进而引起免疫功能的降低 如齐瑞兆等对脾亢患者外周血中的负调控因子 和脾脏中以 为特征的医学综述 年 月第 卷第 期 调节性 细胞进行了检测结果显示脾亢患者中、水平及、高表达的调节性 细胞水平明显低于正常人群但在脾脏切除手术后 淋巴细胞、水平明显增高、干扰素、水平及、高表达的调节性 细胞水平明显降低提示脾脏切除术对机体的免疫抑制效应并不显著 另有研究发现保留脾脏组脾亢患者外周血中的 调节性 细胞的表达水平明显高于切除脾脏组提示其具有更强的免疫抑制作用.切除病理性脾脏对机体免疫功能的不利影响 主张保留部分脾脏的研究认为功能亢进的巨脾仍具有一定免疫功能 郑文博等的研究发现在脾脏切除术后脾脏中的免疫因子和免疫细胞均会减少患者血清 水平下降 细胞活性和 淋巴细胞转化能力降低造成免疫系统失衡从而使患者对脾脏切除术后的易感性增高并出现了严重的感染性疾病 同时对脾亢模型大鼠进行的动物实验也支持病理巨脾具有免疫功能 由于脾脏切除患者 记忆性 细胞的缺失以及血清抗肺炎球菌多糖 抗体应答的降低机体对肺炎球菌的易感性增加这也是遗传性球形红细胞增多症()患儿脾脏切除术后凶险性感染()的发病机制之一 脾脏切除术可使机体的免疫系统受损而 记忆性 细胞的缺失可能会加剧这种情况从而导致机体对肺炎球菌的易感性增加 因此对患儿脾脏切除术后易患 的研究有助于更好地理解其发病机制 此外促吞噬肽可以促进白细胞吞噬并对机体的免疫应答起到调控作用 有研究显示在脾亢的情况下虽然促吞噬肽水平与脾脏切除术前有显著差异但是保留部分脾脏或脾脏移植可以将其基本维持在正常水平说明相对于切除脾脏治疗保留脾脏更有利于维持机体的免疫功能在抗肿瘤免疫中由于脾脏切除可以增加 淋巴细胞亚群和辅助性 细胞的比例使机体的抗肿瘤免疫能力增强从而避免肝癌的发生和复发 因此脾脏切除可以显著降低肝癌的发病率 其次脾脏切除可以减少 的分泌 然而研究发现脾脏切除患者的免疫功能明显下降并伴随术后感染和肿瘤形成 有学者提出肝硬化患者切除脾脏后外周血中 淋巴细胞将出现明显变化从而使自身的细胞免疫功能进一步降低 前期研究发现“医源性”脾脏缺失可导致肺动脉高压、动脉硬化、冠心病等并发症的发生临床研究表明 的死亡率超过 尤其是脾脏切除后患者的死亡率高达 在保留脾脏手术中脾次全切除术有较好的前景解除高压后的残存脾脏组织可增强免疫减轻炎症吴永峰等的研究表明传统的肿瘤切除术创伤较大在手术过程中难以避免会对其他组织造成损伤 这种损伤往往导致患者在术中和术后出现出血同时也增加了术后并发症的发生风险 脾脏除有储血、滤血等功能外还是一种重要的免疫器官脾脏切除后人体免疫细胞存储量在短期内会发生大幅度下降并在一定程度上出现机体免疫功能失衡导致机体对外界环境中病原体的抵抗能力下降感染的发生风险增大 等认为在脾亢手术时可以保留一部分脾脏而其分泌的 在机体抗感染免疫中发挥重要作用 等对肝硬化脾亢儿童进行部分脾脏动脉栓塞术并在 周后对其外周血进行辅助性 细胞、辅助性 细胞 测定结果显示与术前相比术后辅助性 细胞 和辅助性 细胞 含量明显增多调节性 细胞含量无显著变化且血清、可溶性 受体及可溶性 水平均明显升高 由此推测部分脾脏动脉栓塞术后机体的免疫系统被激活 不同病因功能亢进病理性脾脏切除对机体免疫功能的影响.门静脉高压性疾病由肝硬化、肝癌、肝炎等引起的门静脉高压会引起脾脏淤血肿大 脾亢患者外周血中的 细胞数量显著减少 细胞数量显著增加/细胞比例显著降低且其肝脏和脾脏中细胞免疫活性显著低于正常人 常见的治疗方式包括脾脏切除术、部分脾栓塞术()、放疗和类风湿因子治疗等 吴华文探讨了在肝硬化门静脉高压症脾切除或联合断流术中保留副脾的价值结果显示在肝硬化门静脉高压症患者中进行脾切除或联合断流术后保留副脾脾热持续的时间短程度轻医学综述 年 月第 卷第 期 且与切脾组相比半年后保脾组血清 水平升高重度感染的发生率降低王建雄等就脾脏切除术对肝硬化门静脉高压性脾亢进患者的影响以及同时伴有脾亢的患者能否联合进行脾切除进行了探讨结果表明脾脏切除后患者的免疫力明显降低且感染率和致瘤率较高 肝硬化患者切除脾脏后外周血中的 淋巴细胞会出现明显的变化从而使患者的细胞免疫能力进一步降低 特别是对于门静脉高压的患者术后发生 的风险增加 有学者认为实施腹腔镜贲门周围血管离断术(脾部分切除)时对于脾脏的上极或下极应采取尽可能完整切除的手术方案以降低由于脾脏缺血而导致的系统性炎症反应这也可在一定程度上减轻患者的术后疼痛 目前普遍认为部分脾切除术中脾脏的切除体积占总体积的 可有效避免术后脾亢无法解除或术后血小板急剧升高引起血栓的风险 手术后残留的脾脏组织能提高机体的免疫功能降低机体的炎症反应 结果表明在保留脾脏的情况下部分脾脏切除患者体内的 细胞数量及/细胞数量均较全脾切除患者多邓骏分析了全腹腔镜脾切除术联合贲门周围血管离断术对肝硬化门静脉高压性脾亢患者免疫功能的影响 结果显示采取腹腔镜手术患者(例)和开腹手术(例)患者的血清、水平及/比值均较术前升高而、水平较术前下降(.)但是在术后早期(内)采取腹腔镜手术患者的上述指标降幅(升幅)均低于开腹手术患者表明全腹腔镜脾切除术联合贲门周围血管离断术较传统手术方式更有利于提高肝硬化门静脉高压性脾亢患者的免疫功能减少手术不良反应发生张雪平等对肝硬化门静脉高压性脾亢患者进行 发现 可以有效地抑制脾亢并保持脾脏的正常免疫功能从而达到缓解脾亢的目的 等研究 对机体免疫功能的影响结果表明 后、和 水平均较术前明显下降且随着随访时间的延长这些指标均明显升高表明 的作用短暂无法在较长时间内有效抑制脾亢 张世杰等对行 患者的临床观察发现手术前后患者的、水平及/比值比较差异无统计学意义也没有影响患者的细胞免疫功能.溶血性疾病溶血性疾病指由于各种原因导致红细胞的寿命缩短红细胞破坏加速但是骨髓的造血功能不足以代偿所致的一系列疾病如先天性红细胞增多症、自身免疫性贫血、原发血小板减少性紫癜亦会引起脾脏的溶血性肿大 如果是自身免疫性血液系统疾病可以选择使用药物治疗而非手术治疗如使用利妥昔单抗和血小板生成素受体激动剂可以达到较好的临床效果 有学者认为这种治疗手段可以一定程度上补充和代替脾脏切除术杨静梅和陈文艳探讨了脾脏切除对重型珠蛋白生成障碍性贫血患儿血液系统及体液免疫系统的影响结果显示脾脏切除术可以改善重型珠蛋白生成障碍性贫血儿童的贫血症状提高血红蛋白水平但同时会降低儿童的免疫力增加感染性疾病的发生风险尤其是严重的感染性并发症 因此建议在儿童达 岁后再进行脾脏切除术何皓琛研究发现腹腔镜下脾大部分切除术是一种治疗 安全、有效的方法 与全脾切除术相比脾大部分切除术的血栓风险更低、恢复速度更快尤其对免疫功能的影响较小更适合免疫系统未完全发育的儿童患者 在 患儿的脾脏切除时间上推荐将重度 患儿的脾脏切除时间延长到 岁以后 对于 岁以下需要脾脏切除的 儿童推荐进行部分脾脏切除 李长钢对中重度地中海贫血患者进行了脾脏切除术的选择和策略研究发现脾脏切除术可显著降低中重度地中海贫血患者的血红蛋白水平和减少输血需求从而有效提高患者生活质量.免疫性疾病 在免疫性血小板减少性紫癜、类风湿关节炎等免疫性疾病中脾脏会因为机体的免疫增殖性而肿大 在这类患者中大部分患者接受了腹腔镜下脾脏切除手术术后患者的血清 和 水平均有一定上升而、补体 和 水平无明显变化 刘珍等研究发现特发性血小板减少性紫癜患者脾脏中、和 水平明显升高而行腹腔镜脾脏切除术后以上指标水平降低 这说明了腹腔镜脾脏切除术在特发性血小板减少性紫癜治疗中应用的必要性和有效性医学综述 年 月第 卷第 期 小 结脾脏切除术是一种在多种临床情况下应用的关键医疗手段其可以有效增加机体内 淋巴细胞亚群和辅助性 细胞的比例对于增强机体的抗肿瘤免疫能力有重要意义 在临床实践中这种增强的免疫反应能有效降低肝癌的发病率尤其是在肝硬化门静脉高压症患者中脾脏的病理性变化常与肝癌的发展相关联在肝硬化门静脉高压症患者中脾脏切除或联合断流术后的治疗策略尤为关键 副脾的保留和严密监控不仅可以帮助维持一定的免疫功能而且能有效降低术后感染的风险 虽然脾脏切除手术可能会对免疫功能造成一定的影响但这种影响通常是可控制的且与降低重大疾病发生风险的好处相比是可接受的 然而由于其可能导致免疫功能下降和感染风险增加手术决策应慎重考虑特别是儿童患者 医师和患者应共同评估手术的潜在益处和风险制订合适的治疗计划并在术后进行密切监控相较于保脾部分脾脏切除配合药物治疗或将是未来更好的选择参考文献 .:.:.():.:.():.():.():.:.:.():.()():.王海帆王予涵姚义凡等.神奇的脾多肽 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