高尿酸血症与心脑血管疾病的研究进展.pdf

综述与进展J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2高尿酸血症与心脑血管疾病的研究进展曹紫晨金梦龙付真彦摘要心血管病是我国居民的首要死亡原因，目前已经明确高血压、高血脂、高血糖等是心血管病的主要可干预危险因素。尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物，随着我国高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）患病率逐年增加,HUA所引起的健康问题逐渐受到重视。大量研究表明,HUA可能在高血压、心房颤动、心力衰竭、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的发生、发展中发挥作用，是心脑血管病的独立危险因素。但目前针对HUA与心脑血管病之间的因果关系以及干预HUA对心脑血管病结局的影响等问题仍存在争议,本文将总结国内外相关研究证据,从尿酸的代谢、HUA的流行情况、HUA与心脑血管疾病和其他系统疾病之间的关系等方面进行综述。关键词高尿酸血症血脂异常心脑血管疾病降尿酸治疗中图分类号R541尿酸（uric acid,UA）是人体内嘌呤核苷酸的分解代谢产物。高嘌呤饮食、体内核酸大量分解和UA排泄障碍均可导致血中UA升高。随着人们生活水平的提高,高蛋白、高嘌呤食物摄人量增加,高尿酸血症（h y p e r u r i c e m i a,H U A）的患病率不断上升，逐渐引起人们重视。近年来,严重的心血管事件,如心肌梗死、心力衰竭等的患病率上升，心血管疾病已成为全世界的首要死亡原因。有流行病学研究表明,HUA可能与高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、脑卒中等心脑血管事件有关2 。尽管进行了广泛的研究,但潜在的分子机制仍不明确，目前主要认为与炎性反应、氧化应激和内皮功能障碍等机制相关。本文主要对HUA与心脑血管疾病关系做一综述。一、尿酸的产生及代谢过程UA是嘌呤代谢的终产物,嘌呤核苷酸8 0%由人体细胞代谢产生,2 0%从食物中获得。人体内,细胞中的核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷,核苷经核苷酸化酶作用,磷酸解生成自由的碱基,嘌呤碱基最终分解成UA,随尿排出体外。过程大致为腺嘌呤核糖核苷酸生成次黄嘌呤,后者在黄嘌呤氧化酶作用下氧化成黄嘌呤,最后生成UA,鸟嘌呤核糖核苷酸生基金项目：国家重点研发计划项目（2 0 2 1YFC2500605）；国家自然科学基金资助项目（8 197 0 38 0）；新疆维吾尔自治区科技支疆项目（2 0 2 0 E0 2 7 8）；国家创新研究群体培育项目（xyd2021C002）作者单位：8 30 0 11乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病二科通信作者：付真彦，主任医师,教授,博士生导师,电子信箱：Fuzhe-164文献标识码AD0110.11969/j.issn.1673-548X.2024.02.032成鸟嘌呤,后者转变成黄嘌呤，也生成UA3。最终UA由肾脏（7 0%）和肠道（30%）排泄（图1）。在生理pH7.357.45条件下，UA呈弱酸性，在人体内主要以尿酸盐的形式存在,人体血 UA正常参考区间:女性为 1.5 6.0 mg/dl,男性为 2.5 7.0 mg/dl。20%80%食物摄取细胞代谢嘌岭核苷酸黄原岭氧化酶次黄漂岭黄嘌岭尿酸70%30%尿液排出肠道菌群分解图1尿酸代谢过程UA在人体肾脏的代谢是一个复杂的过程，主要包括肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收，在肾的近端小管细胞中有多种转运蛋白与代谢相关4。肾小球滤过的尿酸盐通过位于肾近曲小管基底外侧膜上的URAT1、G LU T 9S和OAT4被有效地重吸收回血液中。OAT1/3在基底外侧膜上通过利用由钠离子二羧酸盐协同转运蛋白（SLC13A3、SLC5A 8）建立的浓度梯度作为阴离子/二羧酸盐交换剂表达。BCRP、MRP4、NPT 1和NPT4负责将UA从肾小管细胞排泄到尿液中(图2)。尿酸过量高尿酸血症阴离子医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期肾小管基底外侧膜SLC13A3二羧酸盐尿酸盐尿酸盐OAT1二羧酸盐OAT3二羧酸盐尿酸盐二、尿酸血症近年来，我国HUA总体患病率从2 0 0 1年的8.5%增加至2 0 17 年的18.4%5。与高血糖、高血脂、高血压一起严重威胁人类健康，成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病,逐渐受到重视。HUA是指血液中UA水平升高,在我国,成人HUA 的定义是正常嘌呤饮食下,非同日两次空腹血 UA水平男性血UA浓度7.0mg/dl(420mol/L),女性血 UA 浓度 6.0 mg/dl综述与进展近端小管细胞顶膜单羧酸盐SLC5A8NatNat尿酸盐尿酸盐尿酸盐GLUT9L近端肾小管细胞图2 尿酸在肾近端小管的转运(360mol/L)。在不同国家,HUA 的诊断标准不同,在美国,HUA定义为男性血UA浓度 7.0 mg/dl,女性5.7mg/dl,在日本,定义为UA浓度 7.0 mg/dl,不分性别。2 0 15 2 0 17 年，我国男性和女性HUA发生率分别为2 3.5%和11.7%，美国的男性和女性HUA患病率分别为2 0.2%和2 0.0%，可见男性比女性更易患HUA7.8。U A 的异常升高，其病因主要分为原发性、继发性两大类（图3）9绝大多数发病原因不明：如家族性幼年高尿酸性肾病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷等原发性URAT1OAT4GLUT9SBCRPMRP4NPTINPT4尿酸产生过多：与高嘌岭饮食、酒精过多摄人、高糖饮食、核酸代谢增强相关阴离子尿酸盐尿酸盐尿酸盐血液系统疾病：由于细胞内核酸大量分解而致尿酸产生过多引起高尿酸血症一各类肾脏疾病：由于肾功能不全、肾小管疾病造成尿酸排泄减少而使血尿酸增高继发性服用某些药物：常见为利尿剂(如氢氯噻嗪、呋塞米等)、复方降压片等一有机酸产生过多，抑制尿酸排泄(如乳酸酸中毒等)图3高尿酸血症病因分类三、UA 与血脂异常血脂异常是心脑血管疾病的主要危险因素。大量研究表明,尿酸与血脂有着密切的关联,血清UA水平与血清甘油三酯（triglycerides，T G）、总胆固醇（t o t a l c h o l e s t e r o l，T C）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol,LDL-C)呈正相关,与165 氧化应激尿酸综述与进展高密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关10 。UA与血脂代谢,尤其是甘油三酯代谢密切相关,TG是HUA的独立危险因素,甘油三酯的增加引起游离脂肪酸的产生增加,加速了三磷酸腺苷的分解，使嘌呤代谢的终产物即UA增加，从而导致了HUA的发生、发展112 。然而，目前的研究大多为横断面研究，仅证明二者存在相关性而无法证明因果关系，仍需更多的病例对照研究或队列研究进一步证明。另外,UA升高也会增加健康成年人患高低密度脂蛋白胆固醇血症的风险,且影响降脂效果13四、尿酸与心脑血管疾病的关系1.尿酸与高血压:高血压与UA发病密切相关，机制可能与内皮功能障碍、氧化应激、炎性反应、血管平滑肌细胞增殖、胰岛素抵抗和RAAS系统激活等有关14。高血压患者的HUA患病率较高,二者的关联独立于传统的心血管危险因素,UA每升高1mg/dl,高血压事件风险增加1.35倍15。2 0 18 年以来ESH/坏死中心巨噬细胞1分花泡沫细胞。黄嘌岭氧化应激炎性细胞因子个尿酸炎性小体图4尿酸在斑块发展中起着促进动脉粥样硬化大量研究表明,HUA既可以增加普通人群患冠心病的风险,也可以显著增加接受PCI治疗的急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，A CS）患者MACE、全因死亡以及心源性死亡发生率17 18 。降尿酸治疗可以降低心肌梗死后患者全因死亡的风险,提示UA是冠心病的危险因素,也有研究提示高的 UA水平可能会降低ACS患者接受心肌血运重建的需求,这说明UA升高可能在ACS急性期起到保护作用,但目前仅有单中心的回顾性研究,说服力不高，值得进一步深究19,2 0 3.尿酸与心力衰竭:HUA与心力衰竭密切相关，与正常人比较,HUA患者的心力衰竭患病率更高,可 166 J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2ESC动脉高血压指南已将血UA列为高血压人群心血管疾病的危险因素16 。这强调了高血压患者监测UA的重要性,面对血 UA升高的高血压患者,需要采取更加积极的干预措施。关于降尿酸治疗,是否有独立于降压药物的降血压效果,需要进一步研究。2.尿酸与冠心病:在内皮功能障碍和冠状动脉病变中,UA主要在几个步骤中起促动脉粥样硬化的作用:促进氧化应激和NO的不稳定,导致血管收缩和内皮功能障碍;趋化因子的表达增加,单核细胞被募集到内皮下层；内皮下的巨噬细胞分化成泡沫细胞，分泌炎性细胞因子吸引更多的炎性细胞,导致坏死中心的形成;激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogena c t i-vated proteinkinase，M A PK）和氧化应激促进血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSMCs）的增殖和迁移；氧化应激引起斑块不稳定，最终导致粥样斑块进展(图4)3。斑块不稳定单核细胞趋化因子VSMCs的增殖和迁移激活MAPK能的机制是心力衰竭患者的黄嘌岭氧化酶基因表达增加而升高了UA水平,UA通过氧化应激促进炎性反应后引起心力衰竭，且与其严重程度和病死率显著相关,是患心力衰竭的独立危险因素2 1。SUA每升高1mg/ml,全因死亡率和死亡或再入院风险的综合终点的风险分别显著增加11%和12%2 2 。因此，黄呤氧化酶抑制剂可能通过降低UA水平和减少氧化应激的双重作用减少心力衰竭的发生,这可能成为治疗心力衰竭的新途径。4.尿酸与心房颤动：近年来研究表明,高血UA水平是心房颤动的独立危险因素，目前已提出可能与氧化应激、炎症和肾素一血管紧张素系统的激活有医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期关2 3。HUA患者更容易发生心房颤动，血UA水平与心房颤动发生风险呈显著的线性关系，血UA每增加1mg/dl,心房颤动的风险增加2 1%，由此可知UA水平异常会影响心房颤动的发生，故维持合适的血清UA水平十分重要，但需要维持的最佳UA水平及血清UA与心房颤动发生、发展的相关机制尚需进一步探索2 4,2 55.尿酸与肺动脉高压：与健康人比较,在肺动脉高压患者黄嘌呤氧化酶的活性明显升高,导致UA水平增加,UA通过激活肺上皮细胞的精氨酸酶来减少NO的产生,这可能是引起肺动脉高压患者内皮功能障碍和血管损伤的重要因素2 6 。在肺动脉高压患者中,HUA者的病死率显著高于UA水平正常的患者2 。这表明UA与肺动脉高压的严重程度和预后存在显著关联,因此,将UA作为肺动脉高压的预后标志物,并且将血UA维持在正常水平显得十分重要，如果将肺动脉高压患者的UA升高机制进一步研究明了,这可能为治疗肺动脉高压提供一个新的靶点。6.尿酸与脑卒中:急性脑卒中患者的HUA患病率显著高于正常人群,且UA水平显著影响着脑卒中患者的预后。研究表明,升高的血UA水平与发生脑卒中风险之间存在显著的剂量反应关系,血UA水平每增加1mg/dl,脑卒中风险增加约15%，随着UA药物实验设计9篇随机对照试验32 26项RCT和2 1别嘌岭醇项观察性研究33非布司他随机对照试验34 前瞻性研究31综述与进展水平升高，急性脑卒中的预后会更加恶化2 8,2 9。这表明HUA可以成为脑卒中及其预后的一个有价值的预测指标,维持正常UA水平可能预防脑卒中的发生,但目前HUA和脑卒中之间的可能作用机制,仍然需要进一步的研究来明确。五、降尿酸药物治疗有效控制HUA有益于预防心血管疾病的发生。临床上常用的药物大致分为3类：抑制UA生成（黄嘌呤氧化酶抑制剂）：如别嘌醇,非布司他；促进UA排泄药物：如苯溴马隆,丙磺舒，来辛拉得等；促进UA分解药物（尿酸氧化酶）：如拉布立酶等。有研究表明黄嘌呤氧化酶抑制剂降低了总心血管事件的风险,这可能与改善冠状动脉疾病患者的内皮功能障碍和氧化应激相关30 。用非布司他治疗可将HUA患者脑、心血管和肾脏事件的综合终点降低25%,别嘌呤醇也使心血管事件发生率降低,但二者相较,非布司他治疗组的全因死亡率高于别嘌呤组31-34。似乎降尿酸治疗有利于心血管疾病预防（表1），但目前的研究多以横断面研究为主,存在着样本量小、随访时间较短等局限性，关于降尿酸治疗是否能降低心血管事件的风险，仍需要进行高质量的随机对照试验研究31表1部分降UA治疗研究结果对照组参与者接受冠脉搭桥术、急性冠脉安慰剂或对照组综合征或心力衰竭后的患者安慰剂或对照组HUA患者别嘌岭醇组痛风和心血管疾病患者非非布司他组老年HUA患者数量(n)850308061901070结果别嘌醇与降低围术期急性冠状动脉综合征的概率有关，但与急性冠状动脉综合征的长期二级预防无关别嘌醇治疗可降低HUA患者的心血管风险非布司他组的全因死亡率和心血管病死率高于别嘌醇组使用非布司他治疗可将脑、心血管和肾脏事件的综合终点降低2 5%六、展望目前,UA水平与心血管疾病具有相关性的研究已经得到广泛开展，通过大量流行病学研究可以明确,UA水平与心脑血管疾病密切相关,UA水平升高增加了心脑血管疾病的风险,但目前关于二者的因果关系及作用机制尚不明确，仍需进一步前瞻性队列研究、随机对照研究等高质量研究。在诊疗过程中，应当提高对患者UA水平的关注度，在心血管领域中，升高的UA是有风险的,而且UA水平在临床上也易于检测,若将UA纳入常规筛查中,及时地动态监测血清UA水平,给予早期干预,将有助于预防心脑血管疾病的发生或进展。HUA患者人群也应该警惕心脑血管疾病的发生,研究提示降尿酸治疗有助于减低心脑血管疾病的风险，人们应当意识到积极降尿酸治疗的必要性。但对于是否使用降尿酸药物来治疗正常尿酸的有心脑血管疾病发生风险的个体，仍需开展大型随机对照试验研究来验证降UA治疗的必要性。167综述与进展利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators.Global burden of 369diseases and injuries in 204 countries and territories,1990-2019:asystematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 J.Lancet,2020,396(10258):1204-12222Zhu J,Zeng Y,Zhang H,et al.The association of hyperuricemia andgout with the risk of cardiovascular diseases:a cohort and mendelianrandomization study in UK biobankJ.Front Med,2021,8:1-93Kimura Y,Tsukui D,Kono H.Uric acid in inflammation and thepathogenesis of atherosclerosisJ.Int J Mol Sci,2021,22(22):1 194Wang Z,Cui T,Ci X,et al.The effect of polymorphism of 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