健脑通络颗粒和治瘫安神颗粒治疗缺血性中风恢复期的理论探讨及制剂研制.pdf

中国中医药图书情报杂志2023 年 11 月第 47 卷第 6 期 1 【引文格式】刘超,夏文广,郑婵娟,等.健脑通络颗粒和治瘫安神颗粒治疗缺血性中风恢复期的理论探讨及制剂研制J.中国中医药图书情报杂志,2023,47(6):1-5.专题论坛 健脑通络颗粒和治瘫安神颗粒治疗缺血性中风恢复期的理论探讨及制剂研制刘超 1，夏文广1，2，郑婵娟 2，谢周涛 2，华强 2，李思成 2，段璨 2，李正良 2，曹钰卓 11.湖北中医药大学，湖北 武汉 430065；2.湖北中医药大学附属新华医院，湖北省中西医结合医院，湖北 武汉 430015摘要：恢复期是缺血性中风（IS）患者言语、意识、运动等功能恢复的关键期，西医尚缺有效的治疗手段。中医在IS防治上历史悠久，积累了许多经典名方。但当今经方治疗IS的应用存在以下不足：经方化裁的科学性不足，剂量及剂型的选择局限，药材质量参差不齐等。本课题组为发挥经典名方防治IS的优势，改善上述不足，探索了一条挖经典名方、访名医大家、用道地药材、定颗粒制剂的全新道路。本文介绍健脑通络颗粒和治瘫安神颗粒研制背景、处方来源、组方分析，以及道地药材的应用背景及优势、颗粒剂的应用，以期为中医药同行业者提供新思路，促进经典方药在IS治疗领域的应用和发展。关键词：缺血性中风；恢复期；健脑通络颗粒；治瘫安神颗粒；中药制剂；道地药材中图分类号：R255.2 文献标识码：A 文章编号：2095-5707(2023)06-0001-05DOI：10.3969/j.issn.2095-5707.202302194开放科学（资源服务）标识码（OSID）：Theoretical Discussion and Preparation of Jiannao Tongluo Granules and Zhitan Anshen Granules in Treating Recovery Period of Ischemic StrokeLIU Chao1,XIA Wenguang1,2,ZHENG Chanjuan2,XIE Zhoutao2,HUA Qiang2,LI Sicheng2,DUAN Can2,LI Zhengliang2,CAO Yuzhuo1（1.Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan 430065,China;2.Xinhua Hospital of Hubei University of Chinese Medicine,Hubei Provincial Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine,Wuhan 430015,China）Abstract:The recovery period of ischemic stroke(IS)is the key period for the recovery of speech,consciousness,movement and other functions.Western medicine still lacks effective treatment methods,while TCM has a long history in the prevention and treatment of IS,and many classic prescriptions have been preserved.However,there are the following shortcomings in the application of the classics in the modern time:insufficient scientific nature of prescriptions,dosage and the selection of dosage,and uneven quality of medicinal materials.In order to leverage the advantages of classic and famous prescriptions in the prevention and treatment of IS and improve the aforementioned shortcomings,our research group has explored a new path of digging classic and famous prescriptions,visiting famous doctors,using authentic medicinal herbs,and preparing granules.This article introduced the development background,prescription source and composition analysis of Jiannao Tongluo Granules and Zhitan Anshen Granules,as well as the application background and advantages of genuine medicinal materials 基金项目：湖北省科技重大专项（2020ACAO19-3）通讯作者：夏文广，E-mail：Chinese Journal of Library and Information Science for Traditional Chinese MedicineNov.2023 Vol.47 No.6 2 and the application analysis of granules,in order to provide new ideas for practitioners in the TCM industry and promote the application and development of classic prescriptions in the field of IS treatment.Keywords:ischemic stroke;convalescence;Jiannao Tongluo Granules;Zhitan Anshen Granules;TCM preparation;genuine medicinal materials缺血性中风（ischemic stroke，IS）是全世界致残及致死率较高的疾病1-3，其引起的脑损伤是一个渐进过程。脑缺血导致缺氧和能量代谢障碍，继而发生严重的炎症反应和谷氨酸兴奋性毒性，最终引起脑水肿、血脑屏障损伤和神经元死亡4-5。IS恢复期是向后遗症期过渡的时期，是言语、意识、运动等功能恢复的关键期6-7，是神经功能重塑的重要时期。西医尚缺有效治疗手段，中医整体观念和辨证论治在中风防治方面有较大优势8。现代中医药治疗中风因处方与病机不符及药材质量参差不齐等问题，无法将中医药治疗的优势进一步发挥。课题组夏文广教授针对此不足，开启了一条挖掘经方并应用湖北优良道地药材的探索之路。本文介绍中风历史沿革，健脑通络颗粒和治瘫安神颗粒的处方来源、组方分析等，与同道分享2种颗粒剂治疗IS恢复期的理论探索和研制过程。1中风历史沿革中风历史沿革内经即有中风相关的描述，如素问 生气通天论篇“阳气者，大怒则形气绝，而血苑于上，使人薄厥”，认为“脉络空虚，风邪入中”是中风主因，治疗以疏风散邪、扶助正气为法。朱丹溪主张“湿痰生热”。张景岳提出“内伤积损”观点，此症见猝倒，本为内伤积损颓败而然，原非外感风寒所致。王清任认为，“中风病机多为气虚血瘀”，创补阳还五汤治疗偏瘫，至今仍临床常用。现代医家对中风的病因病机进行探索，认为气虚血瘀是IS的根本病机，应用益气活血法防治中风具有重大意义9-12。张仲景、朱丹溪、王清任等中医名家不断探索防治中风的理论及治法，留下众多经典方剂，如侯氏黑散、补阳还五汤、天麻钩藤饮、半夏白术天麻汤、神仙解语丹等。探索一条科学的经方应用之路对当代临床具有重大意义。2健脑通络颗粒与治瘫安神颗粒健脑通络颗粒与治瘫安神颗粒2.1处方来源中医内科学将中风恢复期分为风痰瘀阻证、气虚血瘀证、肝肾亏虚证13。健脑通络方适用于风痰瘀阻证，治瘫安神方适用于气虚血瘀证。夏文广教授长期从事中医药防治中风的机制研究，重视对中风恢复期患者的辨证论治，并从中医古籍入手，同其他同事共同探索疗效与安全性均有保障的经典名方，针对病机变化，进行加减化裁，随后以辨证论治为基础用于临床。早期应用的经典方剂源于奇效良方卷1的涤痰汤、医林改错的通窍活血汤及补阳还五汤、杂病证治新义的天麻钩藤饮、妇人大全良方的神仙解语丹、医学心悟的半夏白术天麻汤等10余个针对肝风、痰湿、血瘀、气血亏虚等病机的经典名方。经过长期临床观察，康复科医生发现，服用解语丹配合常规康复治疗的中风风痰瘀阻证患者肢体功能恢复状况优于仅进行常规康复治疗患者，服用补阳还五汤加减配合常规康复治疗的气虚血瘀证患者认知功能恢复状况优于仅进行常规康复治疗患者。针对这一现象，夏文广教授邀请国医大师梅国强教授对湖北省中西医结合医院的神仙解语丹加减方和补阳还五汤加减方进行化裁，进行方药味数和剂量的反复斟酌，并根据中药方剂命名原则，将原解语丹加减方改名健脑通络方，补阳还五汤加减方改名治瘫安神方。针对健脑通络方，梅国强教授根据当代人的体质与古代人的差异性，建议原方去除胆南星、天竺黄等有毒药物，并根据药物归经理论去除桔梗，保留天麻-钩藤、远志-石菖蒲2个经典药对，对全方药物剂量进行了一定修改。后将此方交由国医大师张伯礼院士进行论证修改，张院士也认为，引经药桔梗不适用中风风痰瘀阻证，并给出了使用引经药黄连的新思路。针对治瘫安神方，2位名家也给出了明确的修改思路和建议剂量。2.2组方分析健脑通络方适用于IS恢复期风痰瘀阻证，症见半身不遂，肢体麻木，头晕目眩，耳聋健忘，口舌歪斜，言语謇涩或不语。多因风动于肝，脾失健运，聚湿生痰，痰瘀互结，阻滞脉络。治法应以息风通络、化痰开窍为主14。医学入门云：“动于肝，多眩晕头风，眼目瞤动昏涩，耳廓瘙痒，胁肋胀痛，左瘫右痪，麻木蜷跛奇证，名曰风痰。”本方相比神仙解语丹特点之一是强化了息风止痉、燥湿化痰功效，但祛外风有所减弱，侧重调理肝阳上亢，痰湿中阻所致肢体经络不通。该方君药天麻，甘平柔润，长于养液平肝息风，息风止痉之力较强，古为治晕要药，犹宜于虚风内动、风痰上扰所致眩晕、四肢麻木、抽搐等；臣以钩藤相须为用，加强平肝息风之功15，钩藤甘、微寒，清肝中国中医药图书情报杂志2023 年 11 月第 47 卷第 6 期 3 热、息肝风，宜于肝热肝风而致惊痫抽搐。远志-石菖蒲药对16安神定志、除痰开窍，远志味苦而温，既能开心气而宁心安神，又能通肾气而强志不忘，为交通心肾、安定神志之佳品。本草纲目载“远志入足少阴肾经，非心经药也。其功专强志益精，治善忘。盖精与志，皆肾经之所藏也。肾精不足，则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘”，兼能祛痰开窍、安神益智；石菖蒲辛温行散，苦温除痰湿，入心则芳香以开窍；入胃则芳香化湿以和中，适用于痰浊闭窍及湿阻中焦等证。诸药共奏息风通络、化痰开窍之功。治瘫安神方适用于IS恢复期气虚血瘀证，症见半身不遂，肢软无力或僵硬，拘挛变形，面色痿黄，少气懒言，口角流涎，口舌歪斜，夜寐不安或失眠多梦。治法以活血通络、养血安神为主17-20。梅国强教授强调，临证应夯实基础，坚持整体观念，反复推求主证病机，灵活应用经方，即可得心应手治疗各种复杂病证。梅师认为，现今环境气候、社会因素、人文教育等均有所变，不可拘泥。原方补阳还五汤为防治心脑血管病的经方。盖人之肢体运动原脑髓神经为之中枢，而脑髓神经所以能司运动者，实赖脑中血管为之濡养，胸中大气为之斡旋。故方中以4两黄芪为主药，补胸中大气，助血通行上下；当归、川芎、赤芍、桃仁、红花，少量活血药以助血通，地龙通行经络，合用则气旺、瘀消、络通。瘫痿论：“元气亏五成，下剩五成，周流一身，必见气亏诸态。若忽然归并于上半身，不能行于下，则病两腿瘫痿。”本方特点是补气药与活血药相配，气旺则血行，活血不伤正，共奏补气活血通络之功。黄芪大补脾胃元气，令气旺血行，瘀去络通，为君药。臣以茯苓健脾利水、宁心安神，助君药健脾之功。佐以当归、桃仁、红花活血祛瘀。桃仁味苦、性平、质润，苦以泄滞血，润能润肠燥，有活血祛瘀、润肠通便之功21，且味苦性降，入肺则降气止咳，凡瘀血诸证皆可，专治局部瘀血，亦治肠燥及咳喘；红花辛散温通，长于活血祛瘀通经，适用于瘀血诸证22，为诸活血方中常用品。量小则活血通经，量大破血逐瘀，催生下胎，亦可借其活血之力，治斑疹色不红因于血滞者。二药相须为用，一散一收，一升一降，活血祛瘀之力倍增，并有祛瘀生新、消肿止痛之功，且作用范围扩大，入心散血中之滞，入肝理血中之壅。地龙引药入脑23。诸药合用，共奏活血通络、养血安神之功。2.3现有技术的记载情况经检索相关资料，现有文献报道了类似处方治疗中风恢复期的作用。其中，对于脑梗死恢复期伴肢体运动功能障碍患者，刘启雄等24使用解语丹加减（与健脑通络颗粒重叠6味）联合醒脑开窍针法疗效明显，值得临床推广；邱富华等25使用解语丹加减（与健脑通络颗粒重叠5味）结合项针治疗中风后失语疗效较好，其机制可能与改善左大脑血流速度有关。王新等26使用补阳还五汤加减（与治瘫安神颗粒重合6味）用于气虚血瘀型中风恢复期治疗效果显著，能明显改善患者神经功能；杨进平等27使用加减补阳还五汤（与治瘫安神颗粒重叠6味）辅助治疗脑梗死气虚血瘀证疗效较好，可改善患者神经功能；卢锦华等28使用补阳还五汤结合针刺对气虚血瘀型中风恢复期患者疗效确切，可改善患者肢体运动功能。综上，现有文献中与健脑通络颗粒和治瘫安神颗粒类似中药组方具有治疗中风的作用。2.42个方剂主要药物成分的现代药理学资料健脑通络方处方药物有天麻、钩藤、石菖蒲、远志等。天麻素为天麻的主要有效成分，具有调节神经递质、抗氧化、抗炎等药理作用29，也可降低神经细胞兴奋毒性30。对钩藤的主要药效、毒效物质基础研究表明，其主要成分为生物碱类、黄酮类、萜类及其他成分（如胡萝卜苷、-谷甾醇、-香树素乙酸酯、乌苏酸等），钩藤生物碱具有扩张小血管功能，且能拮抗激动剂导致的血管收缩31。治瘫安神方处方药物有黄芪、当归、川芎、红花等。黄芪甲苷是黄芪的主要有效成分，为黄芪药材的定量、定性指标32。川芎嗪是川芎中提取的生物碱类成分，以川芎嗪为主要成分的药品，如磷酸川芎嗪片、注射用磷酸川芎嗪、盐酸川芎嗪注射液，用于治疗脑缺血疗效较好。川芎嗪对心脑血管疾病的治疗作用与其抗氧化、抗炎、钙稳态等药理作用有关33。实验研究表明，川芎嗪对神经损伤具有较好的治疗作用，其作用机制与减少兴奋毒性、调节钙通道、拮抗自由基等有关34-35。综上，健脑通络颗粒及治瘫安神颗粒主要成分针对中风的应用安全有效。3道地药材的时代背景及优势道地药材的时代背景及优势湖北省中药文化底蕴深厚，李时珍、庞安时、万密斋、杨际泰等名医辈出。湖北省位于我国中部，境内土地辽阔，地形复杂多样，优越的地理位置、良好的自然生态条件，孕育了湖北丰富的中药材资源。根据全国第四次中药资源普查结果，湖北省有中药材资源4 457种，蕲艾、半夏、苍术等道地药材50余种。2021年7月，湖北省人民政府办公厅印发培育壮大农业产业化龙头企业工作方案，明确提出将道地药材列Chinese Journal of Library and Information Science for Traditional Chinese MedicineNov.2023 Vol.47 No.6 4 入农业10个主导产业链之一大力发展36，湖北省道地药材产业迎来新的发展机遇。湖北省涌现了十大楚药37（蕲艾、半夏、天麻、茯苓、苍术等）为代表的众多品质优良的道地药材。本文中的健脑通络颗粒就应用了湖北道地药材天麻、钩藤等，治瘫安神颗粒应用了当归、白术等。课题组前期临床试验及基础实验均显示，道地药材可大幅增强2个处方对IS恢复期患者的疗效。4现代颗粒剂制备工艺的应用现代颗粒剂制备工艺的应用健脑通络颗粒和治瘫安神颗粒以古代经典名方结合湖北中医药大学附属新华医院康复科临床经验方为基础，以传统汤剂形式使用已有数年，疗效显著，但传统汤剂具有煎煮耗时、储存不便等缺点38。中药颗粒剂系指对饮片进行提取，将提取物与适宜辅料或与部分药材细粉混匀制成干燥颗粒状制剂，具有以下特点39：载药量大。中药颗粒剂是在汤剂、酒剂、糖浆剂基础上发展起来的中药剂型，由于制粒成型即可，相对于片剂、胶囊剂而言，载药量较大；吸收快、显效迅速。颗粒剂的临床疗效稳定，且从颗粒大小和制备过程考虑，颗粒剂是介于散剂和片剂之间的一种特殊剂型，表面积较大，崩解、溶解比片剂容易，因而消化道吸收好，显效迅速；携带、服用方便。中药颗粒剂一般经提取和精制，不用煎煮，且体积较小，便于服用和携带，保存时间长，因使用一些添加剂，味道更容易被患者接受。结合2个处方实际情况，出膏率在生产规模条件下约23%，处方量109 g/d，服用纯干膏仅25 g/d，制成胶囊剂或片剂需添加过多辅料，使制成量大，选择载药量较大的颗粒剂可降低药物用量40。且本方所治为慢性疾病，疗程较长，首选便携的固体制剂，因此拟开发成中药颗粒制剂。5小结小结中药防治中风、高血压病等疾病具有独特优势，本文所研究的2个方剂均由经典方剂化裁而来，凝聚了中华民族千年来与病邪抗争的宝贵经验。安全性与疗效经历了古今临床的长期检验。在湖北省科学技术厅经费支持下，经过张伯礼、梅国强2位国医大师的论证修改，形成了如今的健脑通络颗粒及治瘫安神颗粒。中药新药的研制应引起学界重视，健脑通络颗粒及治瘫安神颗粒的研制较好地挖掘了经典名方并结合现代药物制备工艺，走出了一条有效的探索之路，应用道地药材可极大增强处方疗效，对患者是利好，亦可促进湖北省道地药材发展，也希望对中医药工作者挖掘经典名方防治中风有所启示。参考文献：1 Katan M,Luft A.Global burden of strokeJ.Semin Neurol,2018,38(2):208-211.2 Zhong L L,Ding L S,He W,et al.Systolic hypertension related single nucleotide polymorphism is associated with susceptibility of ischemic strokeJ.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2017,21(12):2901-2906.3 Jeong H G,Ko S B,Kim C K,et al.Tachycardia burden in stroke unit is associated with functional outcome after ischemic strokeJ.Int J Stroke,2016,11(3):313-320.4 Wu Q,Yan R,Sun J.Probing the drug delivery strategies in ischemic stroke therapyJ.Drug Deliv,2020,27(1):1644-1655.5 中国中西医结合学会神经科专业委员会.中国脑梗死中西医结合诊治指南(2017)J.中国中西医结合杂志,2018,38(2):136-144.6 Mogi M,Iwai 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