原发性膜性肾病预防性抗凝治疗研究进展.pdf

.():.:.():.():.():.():.:.():.().():.():.():.():.薛世姗禹文茜龙殿飞等.在心力衰竭中的作用.生命的化学():.:.():.():.宋媛媛贡雪芃肖蒙等.抗生素相关性腹泻研究进展.医药导报():.原发性膜性肾病预防性抗凝治疗研究进展李炼郑星月武刘芸尹琪楠韩丽珠雷洋边原(.电子科技大学医学院成都.四川省医学科学院四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部个体化药物治疗四川省重点实验室成都)摘 要 原发性膜性肾病血栓形成的风险较高血栓形成通常发生在病程早期 血栓的形成与多种因素相关目前普遍认为低蛋白血症为其独立风险因素其他风险因素包括蛋白尿、型磷脂酶 受体抗体、二聚体等 虽然预防性抗凝被认为是原发性膜性肾病的一般支持治疗但目前在时机选择、血清白蛋白阈值确定以及治疗方案制定等方面仍存在争议 该文对上述问题相关文献进行综述以期为形成该类患者血栓防治标准提供参考为临床实践提供参考关键词 原发性膜性肾病血栓栓塞预防性抗凝血清白蛋白中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(./)().膜性肾病()通常进展为肾病综合征()且以蛋白尿和低蛋白血症为主要临床症状该病按照病因可分为继发性和原发性膜性肾病()其中 占比约 患者伴有较高血栓风险但这类人群预防性抗凝治疗目前仍然存在争议和分歧 在进行血栓预防之前准确掌握患者血栓风险有助于个体化治疗方案的制定然而找到适用于 患者的有效血栓风险评分工具及血栓预防方案对临床是一个挑战 笔者在本文就 血栓形成风险因素、预防性抗凝治疗时机及药物选择 个部分对现有文献进行综述以期为临床提供参考保障该类患者抗凝药物的合理使用 血栓风险因素 患者在临床过程中通常伴随血液高凝状态这与血栓发生密切相关 静脉血栓栓塞()发生率.与多种风险因素相关 首先在不同肾小球疾病中目前专科领域普遍认为 发生血栓的风险最高对诊断为 的患者应着重注意血栓风险 其次低蛋白血症为 并发 的独立风险因素血清白蛋白水平越低血栓风险越高尤其是低于 时 最后 患者长期存在蛋白尿导致抗凝血酶、纤溶酶、蛋白 以及蛋白 等从尿液中丢失引起凝血功能紊乱这也可能是导致 血液高凝状态的机制之一故严重的蛋白尿同样具有临床参考价值 此外 型磷脂酶 受体抗体、二聚体以及糖皮质激素的使用收稿日期 修回日期 基金项目国家重点研发计划()四川省 科 技 厅 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目()个体化药物治疗四川省重点实验室开放课题()四川省干部保健科研课题(川干研)作者简介 李炼()男四川资阳人药师在读硕士研究方向:心血管抗凝:电话:.通信作者 边原()男天津人副主任药师硕士研究方向:临床药学 电话:.均与 血栓风险有关 预防性抗凝的时机如何确定 预防性抗凝的最佳时机一直是临床难题 现有文献资料和实践指南可供参考的依据并不多大多聚焦在血清白蛋白水平以及出血风险上结合二者可判断预防性抗凝的适宜性.早期血栓高风险 病程早期的 和动脉血栓栓塞()风险最高尤其是在 状态下血栓栓塞发生风险在病程前 个月显著升高 治疗目标主要是保留患者肾功能及预防终末期肾脏疾病 然而有学者表示在 病程早期初期治疗目标不能仅限于此 在对来自肾小球疾病协作网的 例 患者临床数据回顾性分析后发现在病程早期 并发 的风险与进展为终末期肾脏疾病的风险相当甚至在估计肾小球滤过率()的患者中 发生风险超过进展为终末期肾脏疾病的风险 因此将预防血栓栓塞发生作为 早期治疗目标的一部分可能有助于改善患者预后.预防性抗凝的获益决策分析当 的 程度较为严重且没有抗凝禁忌证及伴有其他血栓形成风险因素时(例如心力衰竭、长期卧床以及外科手术等)给予预防性抗凝是易于理解的但当情况变得更为复杂时预防性抗凝是否仍能获益不得而知 等采用 决策模型分析比较了预防性抗凝治疗与抗凝治疗的风险获益结果表明在血栓栓塞风险高的 中预防性抗凝治疗效果优于抗凝治疗 随着研究的深入研究者们发现低蛋白血症、蛋白尿以及其他风险因素与 并发血栓密切关系以此进一步阐明了预防性抗凝的决策 等构建了 模型该模型结合 患者血清白蛋白水平、出血风险以及可接受的获益风险比可以量化预测使用华法林进行预防性抗凝获益的可能性 纳入 例 患者用以构建模型采用 评分进行出血风险的评估并将患者分为低、中、高出血风险分别预测了 类患者在不同血清白蛋白水平下预防性抗凝的获益风险比 模型结果表明:获益风险比与血医药导报 年 月第 卷第 期清白蛋白水平成反比低出血风险 患者更容易从预防性抗凝中获益中等出血风险 患者在严重低蛋白血症时才能从预防性抗凝中获得较低的收益高出血风险 患者无法从预防性抗凝中获益表 为预测不同出血风险及血清白蛋白水平的 患者预防性抗凝的获益风险比 然而该模型仅适用于使用华法林的 患者且仅纳入了血清白蛋白水平作为 风险因素另外也有学者认为 评分可能更适用于评估出血风险 这些因素极大地限制了其普遍性和外部适用性表 预测的获益风险比.出血风险血清白蛋白水平 低.中.高.表示 年预防性抗凝以 例大出血为代价获得.例 的成功预防其他数据依此类推 .预防性抗凝的临床决策算法.的预防 等讨论了阿司匹林用于 中 的一级预防并开发了一个指导 和 预防的临床算法 该算法将血清白蛋白水平划分为 个区间 当血清白蛋白 则不推荐预防性抗凝 等的研究结果表明 患者 第一年累积发病率.高于/为该算法提供了证据支持 但是低蛋白血症与 并发 的关系仍需讨论 图 为该简化算法.的预防一篇关于 预防性抗凝的系统评价针对 单独开发了决策算法 该算法不推荐对 评分 的高出血风险患者行预防性抗凝 对低出血风险的 血清白蛋白、病态肥胖、心力衰竭、外科手术以及遗传易栓症等)时应当考虑预防性抗凝治疗(图)图 开发的预防 并发 的决策算法.图 开发的预防 并发 的决策算法.改善全球肾脏病预后组织(:)指南推荐的临床决策算法 版肾小球疾病临床实践指南更新了 预防性抗凝治疗策略 新增了预防 并发 的建议其中关于 预防性抗凝治疗的临床算法与 提出的基本类似 不同的是 额外考虑了血清白蛋白不同检测方法之间的差异例如溴甲酚紫与溴甲酚绿 关于 的预防治疗方案在 建议的华法林基础之上提出低分子肝素联合阿司匹林的替代方案以用于一些不适合使用华法林的 患者 另外基于 等构建的 决策工具(该决策工具包含了 出血风险评分)建议使用该工具来评估 的出血风险(网址:/./.)同样该决策算法仍然存在一些争议依据血清白蛋白水平来指导 发生 的预防欠妥因为 的风险是否与低蛋白血症有关尚未达成共识其次是出血评估的工具欠佳 评分可能更合适最后是低分子肝素联合阿司匹林治疗方案欠考虑因为 推荐的出血评估工具仅适用于华法林预防性抗凝治疗的 患者 图 为该简化算法图 开发的决策算法.血栓防治药物如何确定 血栓防治的最佳治疗方案目前尚无统一共识仅有少部分低证据水平研究评估了 或者 中使用预防抗凝药物的效果 表 对这些研究做了简单总结.抗凝药物.华法林 华法林的临床使用经验最为丰富广泛用于 的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防等 几乎所有学者都认可华法林用于 预防性抗凝治疗一些回顾性队列研究提示华法林的使用与 血栓风险下降有关并且较少发生出血事件 指南推荐对血清白蛋白 且低出血风险的 患者使用华法林进行 预防性抗凝并且提到单独使用华法林也能有效预防 但是严重 和低 会导致国际标准化比值()不易控制且华法林的高初始剂量反而会增加 血栓风险.新型口服抗凝剂()有关 用于 血栓预防的研究极为有限两项小型回顾性研究报道了 用于 血栓预防的可能性 另外也有报道称通过阿哌沙班成功预防了 例 患者血栓发生与此同时也有 例在阿哌沙班治疗时仍然复发 的 患者 在选择 预防 血栓时应当慎之又慎目前相关的证据并不足以支持 作为 一线抗凝预防药物 此外蛋白尿和低蛋白血症对 在体内的药动学及药效学改变有何影响尚不确定在重度肾损伤患者中安全性有限.低分子肝素 低分子肝素常用于 预防性抗凝 低分子肝素/华法林序贯阿司匹林的治疗方案效果好且出血风险低 并且 指南中对血清白蛋白 且低出血风险的 在单用华法林不适宜的情况下推荐低分子肝素联合阿司匹林进行预防性抗凝 需要注意的是该联合治疗方案可能增加出血风险 另外低分子肝素主要通过与抗凝血酶结合从而快速抑制 因子达到抗凝效果 患者抗凝物质从尿液中丢失导致抗凝血酶水平降低此时使表 评估预防抗凝药物的研究.作者年份研究类型样本量()药物结果前瞻性()低分子肝素 无血栓或出血推荐低分子肝素为一线预防抗 凝药物回顾性()低分子量肝素/华法林序贯阿司用药 周以上的患者未发生 共 例出 匹林 血预防方案有效出血相对较少回顾性()小/大剂量低分子肝素华法林桥预防抗凝降低血栓风险联合阿司匹林可能更 接/不桥接低分子肝素阿司匹林 容易增加出血回顾性()低分子肝素阿司匹林低分子肝素对降低血栓风险没有帮助阿司匹 林降低了 的风险回顾性()阿哌沙班利伐沙班无血栓事件 例轻微出血回顾性()阿哌沙班 例肺栓塞降低严重 血栓风险没有增加 出血风险回顾性(/)华法林 可能有较低出血风险随机对照()吲哚布芬 吲哚布芬所有组无血栓事件低剂量吲哚布芬轻微出血 华法林.风险更低医药导报 年 月第 卷第 期用低分子肝素可能更易引起患者肝素抵抗.抗血小板药物.阿司匹林 小剂量阿司匹林能够抑制血小板粘附、集聚从而预防血栓形成而血小板异常活化与 血液高凝状态的形成有关 使用阿司匹林获益的关键在于 患者 风险是否大于/当 风险大于/按照 的获益风险比计算时预防性使用阿司匹林才能获益否则其带来的出血风险依旧高于获益 低分子肝素序贯阿司匹林的方案可 能 是 更 优 的 选 择 血 清 白 蛋 白 水 平 时给予低分子肝素上升至 时停用低分子肝素给予阿司匹林.吲哚布芬 近期一些研究者评估了吲哚布芬用于 预防性抗凝的效果 国内一项随机对照研究将吲哚布芬与华法林进行比较在整个研究期间所有组均未发现血栓事件且小剂量吲哚布芬相比华法林显著降低了轻微出血事件的发生率(.)在高出血风险的情况下吲哚布芬或许值得考虑 结束语预防性抗凝的双刃剑特性使人们用起来总是小心翼翼尤其是 中 预防性抗凝获益与出血风险之间的权衡始终是争议的焦点高质量随机对照研究的缺乏导致 预防性抗凝研究进展缓慢 制定预防抗凝策略应当基于患者个体风险水平但这并非易事 在精准医疗和个体化治疗的时代背景下利用医疗大数据构建 血栓风险预测模型或许能够帮助权衡风险参考文献 .():.?.():.():.():.():.():.():.():.:.():.():.():.鲁春蕾刘昌华.特发性膜性肾病并发静脉血栓栓塞症的研究进展.中华肾病研究电子杂志():.:.():.():.():.朱苓瑕赵志权宁燕虹等.膜性肾病并发血栓栓塞疾病的危险因素分析.中国实用医药():.():.:.():.():.:.():.():.():.():.:?.(/):.?.():.():.李晓敏王桂花邵华等.对 年版 指南草案中关于膜性肾病患者预防性抗凝策略的看法和思考.中华肾脏病杂志():.():.():.():.():.:.():.():.:.():.:.():.中华医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识.中华内科杂志():.夏钰晰常莉孟思妤等.膜性肾病抗凝治疗研究进展.创伤与急危重病医学():.():.():.():.肖燎原王谨涵张萌等.预防性抗凝在部队官兵肾病综合征治疗中的应用效果研究.西北国防医学杂志():.肖燎原张萌王谨涵等.低分子肝素/华法林续贯拜阿司匹林预防肾病综合征静脉血栓栓塞的临床随访研究.兰州大学学报(医学版)():.():.():.医药导报 年 月第 卷第 期