介入治疗联合仑伐替尼及信迪利单抗治疗中晚期肝癌的近期疗效观察.pdf

介入治疗联合仑伐替尼及信迪利单抗治疗中晚期肝癌的近期疗效观察梁 雄伍楚蓉唐武兵童丽华陈启生谭铭辉刘伟健华南理工大学附属第六医院普外一科广东 佛山【摘要】目的:探讨 联合信迪利单抗及仑伐替尼对比 联合信迪利单抗及仑伐替尼在治疗中晚期肝癌的近期疗效和不良反应 方法:收集经组织病理学证实或临床诊断为肝细胞癌患者 例采用随机数字表法将患者随机分为两组对照组()采用 联合信迪利单抗及仑伐替尼治疗观察组()采用 联合信迪利单抗及仑伐替尼治疗 结果:全部病例治疗结束后 个月后评价疗效 观察组:完全缓解()例、部分缓解()例、稳定()例进展()例总有效率()为.对照组:完全缓解()例、部分缓解()例、稳定()例进展()例总有效率为.两组差异有统计学意义(.)两组、和 水平明显降低观察组明显低于对照组(.)两组、水平明显降低观察组明显低于对照组(.)结论:联合信迪利单抗及仑伐替尼治疗中晚期肝癌显示优于 联合信迪利单抗及仑伐替尼的疗效且不良反应较低【关键词】中晚期肝癌介入疗法药物疗法仑伐替尼信迪利单抗【中图分类号】.【文献标识码】:./.【文章编号】().【】:.:.()().:.()()()()().(.).(.).(.).:.【】():【收稿日期】【修回日期】【作者简介】梁雄()男广西南宁人副主任医师主要从事肝胆胰方面的临床治疗和研究工作 :.【通信作者】伍楚蓉()女广西南宁人主任医师主要从事肿瘤化疗、放疗工作及相关研究 :.梁 雄等 介入治疗联合仑伐替尼及信迪利单抗治疗中晚期肝癌的近期疗效观察 原发性肝癌是目前最常见的恶性肿瘤之一 年其全球死亡病例数大概为 万例而我国新增的死亡病例数大概为 万例高居恶性肿瘤死亡率的第二位 原发性肝癌中有 为肝细胞癌(以下简称肝癌)因其发病隐匿且进展迅速大概 肝癌患者在初诊时已是中晚期失去了手术机会其生存期()仅为.个月 对于中晚期不可切除的肝癌则可采取多种治疗手段(包括介入治疗、放射治疗、系统治疗等)然而单一治疗手段虽然获得一定疗效但其总体生存期改善仍不理想 以往对不可切除的肝癌患者其中一线治疗药物仅有索拉菲尼但其不良反应大肿瘤反应率也较低特别对乙型肝炎病毒()阳性患者的总生存率并无明显改善 其后 年的临床研究证实了仑伐替尼对比索拉菲尼治疗 的非劣效性且于 年 月仑伐替尼被推荐用于不可切除肝癌的一线治疗目前从分子靶向药物到免疫检查点抑制剂肝癌的系统治疗有了新的突破 然而单一的靶向或免疫治疗有效率均有限客观缓解率()不足 无进 展 生 存 期()获 益 均 不佳 其 中 研 究、研究、研究以及 研究等结果均已表明免疫联合靶向治疗能为 患者带来更好的近期疗效和生存获益 从近期的研究结果来看免疫联合靶向能有效提升(.)和延长(.个月)然而免疫联合靶向治疗虽能有效延长患者生存但其生存获益仍然无法满足临床实际需求 为进一步提高患者 及当前临床证据提示免疫靶向与局部治疗的联合极可能是潜在的治疗选择介入治疗是目前治疗肝癌的有效手段之一其中包括经导管肝动脉栓塞化疗()和肝动脉灌注化疗()利用化疗药物与碘化油或载药微球制成的混合剂阻塞肿瘤供血血管并持续释放高浓度的化疗药物使肿瘤缺血坏死并缩小 而 则是将导管选择性插入肝动脉后不栓塞单纯持续灌注化疗药物在 级不良反应尤其是肝功能损害方面 明显小于 为不可切除肝癌的后续联合治疗提供了必要的肝储备功能条件近年来临床专家积极探索出以介入治疗为基础的局部治疗联合免疫及靶向治疗肝癌展现出了不错的治疗效果 基于 的联合免靶治疗方案不仅能改善肝癌患者的()和(.个月.个月)并且为 患者提供更多的手术或局部治疗机会有利于延长患者的生存时间 而 有可能改善肿瘤的免疫微环境和刺激新抗原的暴露从而提升免疫治疗的作用靶向及免疫治疗的抗肿瘤血管生成作用也有助于减少 后肿瘤血管生成致肿瘤的复发 但是 联合一线靶向和免疫治疗对比 联合靶免治疗方案较为少见因此本研究旨在探讨 联合信迪利单抗及仑伐替尼对比 联合信迪利单抗及仑伐替尼在治疗中晚期肝癌的近期临床疗效现报告如下 资料与方法.一般资料回顾收集自 年 月 日 年 月 日我院普外一科经组织病理学证实或临床诊断为肝细胞癌患者 例纳入标准:()经组织病理学或临床诊断为肝细胞癌()巴塞罗那临床肝癌()分期分类为/期且不适合进行手术治疗者()中国肝癌分期()为 期()分()级或 级()此前未接受放化疗及其它抗肿瘤药物治疗 排除标准:()合并心、肾等重要器官器质性病变或伴随其他恶性肿瘤的患者()肝功能失代偿(肝功能 级)()临 床 资 料 缺 失 不 全 的 患者()用药依从性差的患者、妊娠或哺乳期妇女()有实体器官移植或骨髓抑制史或存在自身免疫系统疾病的患者根据治疗方法不同采用 随机分为观察组和对照组每组各 例两组一般资料比较见表 表 两组肝癌患者一般资料比较()/.()/.(.)(.)(.)(.)().().(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.).(.)(.)(.)(.).(.)(.)(.)(.)().(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.).(.)(.).(/).(.)(.)(.)(.)().(.)(.)(.)(.)(/).(.)(.)(.)(.)(.)(.).治疗方法观察组采用 联合信迪利单抗及仑伐替尼治疗对现代肿瘤医学 年 月 第 卷第 期 .照组 联合信迪利单抗及仑伐替尼治疗.治疗方案 通常采用 方法经皮穿刺股动脉途径插管将导管置于腹腔干、肝总动脉行数字减影血管造影检查必要时加做肠系膜上动脉、膈动脉、胃左动脉及右肾动脉等血管造影寻找肿瘤侧支供血 采用微导管超选肿瘤供血动脉将导管置入肿瘤的主要供血动脉 用无菌纱布覆盖导管裸露部分敷贴固定在皮肤上 然后病人绝对卧床接受化疗药物动脉灌注 方案:奥沙利铂 /动脉泵入(/小时)亚叶酸钙 /动脉泵入(小时)/动脉推注 /连续动脉泵入滴注(/小时)每 周一次 置管侧肢体避免弯曲、用力防止导管移位或脱落 药物全部输注结束后拔除鞘组、导管等大力按压穿刺点约 分钟无出血后患者可下床活动 重复 治疗次数由临床医师根据患者的肿瘤控制情况及肝功能情况而定.治疗方案病人麻醉后股动脉穿刺将导管插入肝动脉造影明确肿瘤病灶直径、数目及供血动脉后经动脉注入奥沙利铂 雷替曲塞 按照伊立替康 碘化油 制成乳剂同轴导管法微导管超选择责任供血动脉插管缓慢推注栓塞治疗达末梢栓塞水平后拔管 周重复 次共 次.信迪利单抗治疗方案病人首次 或 术后 周内接受信迪利单抗治疗信迪利单抗(信达生物有限公司)之后每 周一次静脉滴注用药至肿瘤进展和(或)因不良反应终止用药.仑伐替尼治疗方案病人在首次 或 术后 周内接受甲磺酸仑伐替尼(卫材药业有限公司)(体重 )或(体重)口服每天一次连续服用后续 或 术前和术后三天暂停服用仑伐替尼若无法耐受仑伐替尼相关毒性可将剂量减少至 或 /天用药至肿瘤进展和(或)因不良反应终止用药.疗效及不良反应评估.临床疗效每 周进行腹部增强 或 检查和胸部 检查评估临床疗效及靶病灶肿瘤长径变化参照 制定的实体瘤客观疗效评定标准(.)进行评估分为完全缓解()、部分缓解()、疾病稳定()和疾病进展()以 计算总有效率.肝脏生化指标检测分别于治疗前、治疗后 个月内采集患者空腹静脉血 以 /离心 收集上层血清置于 冰箱保存待测 检测血清丙氨酸氨基转移酶()、天冬氨酸氨基转移酶()及总胆红素().肿瘤标志物检测采用酶联免疫吸附法检测血清甲胎蛋白()、岩藻糖苷酶()、癌胚抗原()等肿瘤标志物水平.不良反应评价采用美国毒性反应评价标准(.)分为 级记录治疗开始至治疗后 个月内 级的肾毒性、心脏毒性和神经毒性等不良反应的发生情况.统计学处理采用 .统计软件进行数据处理计量资料采用均数 标准差()表示组间比较采用 检验 计数资料采用率()表示组间比较采用 检验 以 .为差异有统计学意义 结果采用门诊随访和电话随访所有病例均完成治疗随访至患者进展或截止到 年 月 日.近期疗效全部病例治疗结束后 个月后评价疗效观察组总有效率为.对照组为.两者差异有统计学意义(.)见表 表 两组肝癌患者近期疗效比较().()()()(.)(.)(.).()(.)(.)(.).肝脏生化指标比较两组患者治疗后、和 对比治疗前均明显降低且观察组优于对照组两者差异有统计学意义(.)见表 表 两组肝癌患者治疗前后肝脏生化指标比较().()(/)(/)(/).肿瘤标志物比较两组患者治疗后、和 对比治疗前均明显降低且观察组优于对照组两者差异有统计学意义(.)见表 所有患者均未出现 级药物不良反应均未进行药物减量 所有不良反应予以对症处理后缓解表 两组肝癌患者不良反应比较().()(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.).讨论近年来原发性肝癌的发病率和死亡率均逐渐上升 多数 患者确诊时已为中晚期失去手术机会生存预后均较差系统治疗和局部治疗是中晚期 主要的治疗选择 分子机制的研究表明包括血管内皮生长因子()、肝细胞生长因子(/)、表皮生长因子()、胰岛素样生长因子()及其相关信号通路(/、/、/、/、)的过度表达主要通过促进血管生成参与 的发生、发展 因此阻断这些信号通路的靶向治疗药物不断涌现 目前我国已获批的 靶向治疗药物:一线治疗:索拉非尼甲磺酸仑伐替尼胶囊其中仑伐替尼的主要作用靶点是 、及 等 年发布的 研究(全球多中心期临床研究)证实了仑伐替尼相比索拉非尼治疗 的非劣效性且疗效获得突破性进展中位生存期分别为.个月(仑伐替尼)和.个月(索拉菲尼)客观反应率分别为.和.(.)仑伐替尼组最常见的任何级别的不良反应是高血压(例)、腹泻(例)、食欲减退(例)、体重下降(例)索拉菲尼组最常见的不良反应为手足综合征(例)、腹泻(例)、高血压(例)和食欲下降(例)该研究亚组分析发现仑伐替尼在中国肝癌组患者中的疗效较全球人群更佳 年 月在我国 批准仑伐替尼用于晚期 一线治疗 其实是一种典型的炎症性肿瘤其发展往往由慢性肝炎、肝硬化而来 免疫检查点受体在肝癌免疫耐受的形成过程中发挥了重要作用其参与肝癌的免疫逃逸机制的重要调控分子包括程序性死亡蛋白()及其配体()和细胞毒性 细胞抗原()分子等靶向这些免疫节点分子的抑制剂在 治疗领域开启了 系统治疗的新时代 目前一线治疗及主要证据来源有:免疫治疗联合抗肿瘤血管生成靶向治疗包括阿替利珠单抗 贝伐珠单抗(研究)、信迪利单抗 (研究)、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(研究)和帕博利珠单抗联合仑伐替尼(研究)免疫治疗单药纳武利尤单抗(研究)肝动脉灌注化疗()是通过肝动脉插管将化疗药物直接输送到肿瘤供血动脉是经典的肝癌局部治疗手段之一 其中 年 研究开创性应用肝动脉灌注化疗()治疗局部晚期肝癌取得近似免疫联合靶向的治疗效果(为.个月肝内病灶 .个月)同时证明肝动脉灌注 方案可以为肝癌患者带来确定的生存获益 年石明教授团队发表了 联合索拉非尼对比索拉非尼用于门静脉侵犯肝癌的研究联合组较单药组 延长近 倍(.个月 .个月 .)另外对于肿瘤最大直径 的不可切除 组 和 均长于经导管动脉化疗栓塞()组(.个月.个月 .个月 .个月.)而且有更多的转化手术病例(.)近年来研究表明以 为基础的联合治疗在中国肝癌领域开创了崭新的局面目前原发性肝癌的生存期较以往已获得较大的提高这得益于治疗手段的多样化及治疗策略的进展 根据原发性肝癌诊疗指南(年版)对原发性肝癌 分期为 期患者使用介入 靶向 免疫治疗的系统治疗和局部治疗是中晚期 主要的治疗选择 目的是达到肝癌转化治疗并可能获得手术机会本研究观察组采用 联合信迪利单抗及仑伐替尼治疗中晚期肝癌探讨了与真实世界治疗中对照组 联合信迪利单抗及仑伐替尼治疗中晚期肝癌的近期疗效比较结果表明观察组的总有效率为对照组为 两组差异有统计学意义 另外本研究中肝脏生化指标及肿瘤标志物检测均显示观察组明显优于对照组两组差异有统计学意义 我们考虑可能和两种治疗方法对局部解剖学的改变有关 治疗保持了肿瘤主要供血血管的通畅治疗药物可直接到达肿瘤产生治疗效果 治疗堵塞了肿瘤供血血管后期药物难以进入肿瘤可能对治疗效果造成影响 本研究中不良反应较低和其他研究报道不良反应类似两组不良反应差异无统计学意义且现代肿瘤医学 年 月 第 卷第 期 .不良反应均可耐受 今后需进一步扩大样本量将 联合信迪利单抗及仑伐替尼治疗中晚期肝癌做进一步探讨研究让临床病患获益【参考文献】.:.():.:.()():.:.:.中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南(年版).中华消化外科杂志():.().():.:.():.:.():.:.():.:.():.():.():.():.():.():.()():.():.:/.:/././.:./.:./.:/./.:./.:.():.()():().:.():./:.:.:.():.(.).()():.()():.():.:.:.()():.():.():.:()()()梁 雄等 介入治疗联合仑伐替尼及信迪利单抗治疗中晚期肝癌的近期疗效观察()().:.:/.():.:.():.()()()():.:.(编校:闫沛)肝细胞癌患者血清中 与 的表达及临床意义张 鑫冉小柯陈 茜徐宗瑶李艳杰李闪宜高 琪陈晓琦河南中医药大学第一临床医学院河南 郑州 河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科河南郑州【摘要】目的:检测肝细胞癌()患者血清中叉头转录因子 与 的表达水平探讨、与 患者肿瘤相关指标及无进展生存期的相关性 方法:选取河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科 年 月至 年 月入院的 患者 人收集患者血清 采用酶联免疫法检测 患者血清中 与 的表达水平分析其与 患者肿瘤相关指标及无进展生存期的相关性 计量数据与等级资料采用 检验分析相关性单因素相关性分析采用 检验运用 曲线计算 和 曲线下面积()根据约登指数最大法得到截断值采用 法进行无进展生存期分析 结果:与 表达水平均与肝癌临床分期相关(.)经 诊断曲线分析发现 与 的 对诊断存在统计学差异(.)经生存曲线分析发现、高表达组 患者的累积生存率均高于、低表达组 患者(.)与 在血清中的表达水平存在中等程度的正相关关系(.)结论:、在 患者血清中的表达水平与 的发展及预后密切相关可作为 判断疾病进展与预后的生物学标记物【关键词】肝细胞癌预后【中图分类号】.【文献标识码】:./.【文章编号】().【】:().:.【收稿日期】【修回日期】【基金项目】国家科技重大专项(民口)课题(编号:)河南省科技厅河南省重点研发与推广专项(编号:)河南省特色骨干学科中医药第二批学科建设项目(编号:)【作者简介】张鑫()男河南南阳人硕士研究生主要从事中西医防治消化系统肿瘤研究 :.【通信作者】陈晓琦()女河南商丘人副主任医师主要从事中西医防治消化系统肿瘤研究 :.现代肿瘤医学 年 月 第 卷第 期 .