解耦联蛋白2对脓毒症腹腔感染大鼠心肌细胞凋亡、氧化应激及PKR_Caspase-11蛋白的影响.pdf

pancreatic cancer:future directions for improving outcomes也J页.Pan鄄creatology,2015;15(1):8鄄18郾11摇 Shenghui Z,Yan Z,Yan Z,et al.Matrine induces apoptosis in humanacute myeloid leukemia cells via the mitochondrial pathway and aktinactivation也J页.PLoS One,2012;7(10):e46853郾12摇 Li W,Liu M,Xu YF,et al.,Combination of quercetin and hypero鄄side has anticancer effects on renal cancer cells through inhibition ofoncogenic microRNA鄄27a也J页.Oncol Rep,2014;31(1):117鄄24郾13摇Yu S,Gong LS,Li NF郾 Galangin(GG)combined with cisplatin(DDP)to suppress human lung cancer by inhibition of STAT3鄄regu鄄lated NF鄄资B and Bcl鄄2/Bax signaling pathways也J页.Biomed Pharma鄄cother,2018;97:213鄄24郾14摇 Shang N,Bank T,Ding X,et al.Caspase鄄3 suppresses diethylnitro鄄samine鄄induced hepatocyte death,compensatory proliferation andhepatocarcinogenesis through inhibiting p38 activation 也 J页.CellDeath Dis,2018;9(5):558郾15摇 Narayanan SN,Mohapatra N,John P,et al.Radiofrequency electro鄄magnetic radiation exposure effects on amygdala 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NF鄄资B/Bcl鄄2 signa鄄ling cascade in breast cancer cell lines也J页.Mol Med Rep,2018;17(3):4376鄄82郾也2022鄄04鄄17 修回页(编辑摇 杜娟)解耦联蛋白 2 对脓毒症腹腔感染大鼠心肌细胞凋亡、氧化应激及PKR/Caspase鄄11 蛋白的影响陈群摇 李霖摇 李秀娟摇 何德剑摇 王逸君摇(郴州市第一人民医院,湖南摇 郴州摇 423000)摇 摇 也摘摇 要页摇 目的摇 探究解耦连蛋白(UCP)2 对脓毒症腹腔感染大鼠心肌细胞凋亡、氧化应激及链 RNA 依赖的蛋白激酶(PKR)/含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)鄄11 蛋白的影响。方法摇按照数字随机法将 80 只大鼠分为假手术(Sham)组、盲肠结扎穿孔术(CLP)致脓毒症模型(CLP)组、单纯腺相关病毒(AAV)组、UCP2 过表达手术(UCP2)组各 20 只。比较各组 UCP2、PKR、Caspase鄄11 蛋白表达、心肌组织病理学形态变化、心肌细胞凋亡指数、丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性。结果摇 与 Sham 组相比,CLP 组、AAV 组和 UCP2 组心肌组织中 UCP2、Caspase鄄11、MDA 表达明显升高,心肌组织中 PKR 蛋白表达、SOD 活性明显减少(P0郾 05);与 CLP 和 AAV 组相比,UCP2 组心肌组织中 PKR 蛋白表达、SOD 活性得到明显升高,Caspase鄄11 蛋白 MDA 含量显著降低(P0郾 05)。Sham 组心肌仅有少数视野偶见个别凋亡细胞,CLP 组和 AAV 组细胞的凋亡指数明显增加(P0郾 05);与 CLP 组相比,UCP2 组心肌细胞凋亡指数明显降低(P0郾 05)。结论摇 过表达 UCP2 可抑制脓毒症腹腔感染大鼠心肌细胞凋亡,调控体内氧化应激平衡,同时对 PKR/Caspase鄄11 蛋白有一定的调控作用,增加 PKR表达,抑制 Caspase鄄11 的表达。也关键词页摇 解耦连蛋白 2;脓毒症腹腔感染;心肌细胞凋亡;氧化应激;链 RNA 依赖的蛋白激酶(PKR)/含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)鄄11也中图分类号页摇 R631摇 也文献标识码页摇 A摇 也文章编号页摇 1005鄄9202(2023)17鄄4322鄄05;doi:10郾 3969/j郾 issn郾 1005鄄9202郾 2023郾 17郾 059基金项目:郴州市第一人民医院院级项目(N2018鄄013)通信作者:李霖(1985鄄),男,硕士,主治医师,主要从事急危重症研究。第一作者:陈群(1981鄄),女,硕士,副主任医师,主要从事急诊研究。摇 摇脓毒症是感染所致的全身炎症反 应 综 合征也1页。脓毒症从本质上是对感染性因素的反应,其可由任何部位的感染引起,临床上常见于肺炎、脓肿、泌尿系统感染等也2页。脓毒症患者一般会出现心肌功能障碍,心肌功能障碍是相关的脓毒症患者死亡率增加的主要因素,其中心血管系统介导脓毒症的发生、发展也3页。目前研究认为,脓毒症心肌损伤的主要机制有内毒素炎症因子诱导、线粒体功能抑制、氧化应激、微循环障碍和细胞凋亡等也4页,其中线粒体功能抑制和氧化应激损伤的作用在临床上备受关注。解耦连蛋白(UCP)2 是线粒体阴离子通道家族的一员,在心、肺和脑等组织2234中国老年学杂志 2023 年 9 月第 43 卷中广泛分布,介导多种病理生理过程也5页。有学者研究发现动脉粥样硬化的发生发展和 UCP2 有密切联系,且其介导多种病理生理过程,例如免疫应答反应、食物的摄入和多种代谢性疾病也6页。体外研究显示,UCP2 上调可以通过调控膜电位进而保护神经元,而 UCP2 基因敲除则会导致线粒体活性氧产生明显增多以致损害神经元也7页。对于心肌细胞,尤其在脓毒症状态下的心肌细胞中 UCP2 的作用近年来报道较少。链 RNA 依赖的蛋白激酶(PKR)是蛋白激酶的一种,在免疫应答、心肌细胞等方面具有明显作用也8页。含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)鄄11 早期以单体形式存在,活化条件下形成二聚体和剪切体。一旦 Caspase鄄11 被剪切,其就成为对病原体刺激产生固有免疫的重要媒介也9页。有研究表明,Caspase鄄11 的激活能够导致一种特殊的细胞死亡方式,被成为细胞焦亡,细胞焦亡在脓毒症的过度免疫中扮演十分重要的 角 色也10页。目 前 还 没 有 研 究 证 实 PKR 和Caspase鄄11 在脓毒症的表达情况,因此本研究对脓毒症腹腔感染大鼠模型给予 UCP2 干预,观察期对模型 大 鼠 心 肌 细 胞 凋 亡、氧 化 应 激 及 PKR/Caspase鄄11 蛋白表达的影响。1摇 材料与方法1郾 1摇 实验动物摇 80 只 SD 大鼠均从辽宁长生生物技术有限公司购买也许可证号:SCXK(辽)2010鄄0001页。清洁级,雌、雄各半,体质量180 200 g。适宜温、湿度(24 益,自由饮水摄食)的环境中对大鼠适应性喂养 7 d。1郾 2摇 试剂和仪器摇 UCP2 膜拟物(mimics)慢病毒载体、UCP2 腺相关病毒 AAV鄄UCP2(汉恒公司);PKR抗体、Caspase鄄11 抗体(美国 Abcam 公司);水合氯醛(上海国药集团);组织强效裂解液 RIPA(美国Solarbio 公司);小动物呼吸机(上海玉研科学仪器有限公司);离心机(凯特实验仪器有限公司);荧光显微镜(上海通灏光电科技有限公司)。1郾 3摇 实验分组摇按照数字随机法将大鼠分为假手术(Sham)组、盲肠结扎穿孔术(CLP)致脓毒症模型(CLP)组、单纯腺相关病毒(AAV)组、UCP2 过表达手术(UCP2)组各 20 只。Sham 组行等量生理盐水替代病毒转染手术,3 w后模拟 CLP,但开腹后不进行盲肠结扎及穿孔,手术结束后还纳盲肠至原位,关腹;CLP 组行等量生理盐水替代病毒转染手术,3 w 后建立 CLP 致脓毒性心肌损伤模型;AAV 组行单纯 AAV病毒心肌转染,无目的基因的表达,3 w 后建立 CLP致脓毒性心肌损伤模型;UCP2 组行 AAV鄄UCP2 病毒心肌转染,3 w 后建立 CLP 致脓毒性心肌损伤模型。1郾 4摇 心肌转染模型建立摇各组大鼠进行心肌病毒转染。麻醉大鼠后固定,暴露胸部,气管插管,链接小动物呼吸机。以心尖部为中心,做一斜行切口,依次钝性分离肌肉,于第 4、5 肋间放置小动物开胸器暴露心脏后立即注射 AAV鄄UCP2 病毒(滴度为 1伊1012滋g/ml)10 滋l,注射 6 点,共 60 滋l。撤出开胸器后,加大通气量,充分膨胀肺,将胸腔积血积气排空后缝合。观察呼吸、心跳,稳定后拔管肌肉注射100 kU青霉素,连续 3 d,预防感染。3 w 后冰冻切片心肌组织,荧光显微镜下观察,并用 Western 印迹验证 UCP2 的表达水平,评价病毒转染情况。1郾 5摇脓毒症模型制备摇采用 CLP 制备脓毒症模型也11页。麻醉大鼠,仰卧位固定消毒手术部位,沿腹部正中线做一个长约 1郾 5 cm 的切口,剪开皮肤和肌层,探查腹腔并找到盲肠,避免损伤肠系膜血管。把盲肠末端 1/3 处进行结扎,用穿刺针穿刺两次形成2 个盲肠漏,轻轻挤出少许粪便。将盲肠还纳腹腔,逐层缝合腹壁切口。Sham 组不进行盲肠结扎,其他步骤同其他 3 组。术后大鼠均皮下注射 2 3 ml/kg的生理盐水,分笼饲养。脓毒症成功标准:大鼠活动减少,蜷缩,嗜睡,立毛,口鼻、眼角分泌物增多。1郾 6摇 标本采集摇 术后 24 h 麻醉大鼠,开胸,取心脏血5 ml 置于离心管中,室温静置3 4 h 后见血凝块析出,离心,获得所需血清,放置于-20 益冰箱中待用。血标本获取完毕后立即取出心脏,4 益 盐酸缓冲液漂洗,取左心室置于-80 益冰箱备用。1郾 7摇Western 印迹检测心肌组织中 UCP2、PKR、Caspase鄄11 蛋白表达摇取心肌组织置于冰上,剪碎组织,加入含有蛋白酶抑制剂的组织裂解液 RIPA进行匀浆。离心 10 min 后取上清,在蛋白样品中加入缓冲液混匀,煮沸后进行电泳、转膜和封闭,封闭后分别孵育兔抗 UCP2、PKR 和 Caspase鄄11 多克隆抗体和小鼠抗 茁鄄actin 抗体,4 益 摇床孵育过夜;洗涤缓冲液(TBST)室温洗涤 3 次后孵育辣根过氧化物酶(HRP)标记的山羊抗兔 IgG 抗体和山羊抗小鼠IgG 抗体,室温 1 h,经 TBST 洗涤、滴加化学发光试剂于曝光仪中拍摄蛋白显影条带,ImageJ 软件分析各组蛋白相对表达量。1郾 8摇 心肌组织病理形态学观察摇 取大鼠心肌组织,甲醛固定后脱水,石蜡包埋组织后切片,厚度为5 滋m,每组 3 张,切片行苏木素鄄伊红(HE)染色,显微镜下观察大鼠心肌组织病理学变化。1郾 9摇 TUNEL 法检测大鼠心肌细胞凋亡率摇 心肌组3234陈群等摇 解耦联蛋白 2 对脓毒症腹腔感染大鼠心肌细胞凋亡、氧化应激及 PKR/Caspase鄄11 蛋白的影响摇 第 17 期织与蛋白酶 K 室温孵育,将切片组织在 TUNEL 反应液中浸泡,后磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗 3 次。过氧化氢冲洗淬灭酶活性,后联合抗生物蛋白过氧化氢酶和二氨基联苯胺覆盖,光学高倍显微镜下进行观察凋亡细胞核呈现棕黄色,每张切片随机取 5 个清晰视野观察。1郾 10摇 心肌组织丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性测定摇 取 10%左心室匀浆上清液,依次加入试剂盒中的试剂,充分混匀后,煮沸,10 min后离心取上清液,蒸馏水调零,于 532 nm 处测光密度(OD)值,用考马斯亮蓝法测定组织的蛋白含量,计算各组大鼠 MDA 含量。取各组大鼠左心室,将组织制成匀浆后离心,收集上清液。于440 nm下测定各组吸光度值。用考马斯亮蓝法测定组织的蛋白含量,计算各组大鼠 SOD 活性。1郾 11摇 统计学方法摇采用 SPSS19郾 0 软件进行单因素方差分析、t 检验。2摇 结摇 果2郾 1摇CLP 模型建立及评价摇模型制备 1 d 后,与Sham 组相比,CLP 组、AAV 组及 UCP2 组大鼠均出现嗜睡、精神萎靡、活动明显减少、蜷缩、立毛眼鼻口分泌增多,甚至出现脓尿、稀便及呼吸困难等症状。开腹后发现,盲肠呈紫黑色、肿胀、脆性增加,周围肠腔有脓性渗出、恶臭,肠管与腹腔发生粘连。2郾 2摇 病毒转染鉴定摇注射病毒 3 w 后,冰冻切片,荧光显微镜下可见 UCP2 组心肌组织中 UCP2 病毒成功转染,见图 1。绿色荧光为 UCP2 病毒转染成功图 1摇 荧光显微镜观察 UCP2 病毒转染(伊100)2郾 3摇 各组 UCP2 蛋白表达比较摇和 Sham 组相比,CLP 组、AAV 组和 UCP2 组心肌组织中 UCP2 表达明显升高(P0郾 05),且 UCP2 组中 UCP2 蛋白表达显著高于 CLP 组和 AAV 组(P0郾 05),见图 2、表 1。2郾 4摇 各组心肌组织中 PKR、Caspase鄄11 蛋白表达比较摇 CLP 组和 AAV 组心肌细胞中 PKR 和 Caspase鄄11 蛋白表达无明显差异(P0郾 05);CLP 组、AAV组、UCP2 组心肌组织中 PKR 蛋白表达较 Sham 组明显减少,Caspase鄄11 蛋白表达较 Sham 组明显增加(P0郾 05);与 CLP 和 AAV 组相比,UCP2 组心肌组织中 PKR 蛋白表达得到明显回升,Caspase鄄11 蛋白表达显著降低(P0郾 05),见图 2、表 1。图2摇 各组心肌组织中 UCP2、PKR、Caspase鄄11 蛋白表达比较表 1摇 各组心肌组织中 UCP2、PKR、Caspase鄄11 蛋白表达比较(x依s,n=20)组别UCP2 蛋白PKR 蛋白Caspase鄄11 蛋白Sham 组1.00依0.101.00依0.090.23依0.03CLP 组1.48依0.131)0.25依0.061)1.48依0.151)AAV 组1.50依0.141)0.28依0.061)1.50依0.161)UCP2 组1.86依0.191)2)3)0.75依0.101)2)3)0.89依0.101)2)3)F/P 值60.31/0.001248.10/0.001244.70/0.001摇 与 Sham 组相比:1)P0.05;与 CLP 组相比:2)P0.05;与 AAV 组相比:3)P0.05;表 2 同2郾 5摇各组心肌组织病理学变化比较摇与 Sham 组相比,CLP 组心肌细胞出现水肿、间质充血、心肌纤维变性,横纹模糊不清甚至消失,出现广泛的肌纤维波浪状排列;AAV 组和 CLP 组心肌组织病理变化没有显著差异,基本一致;与 CLP 组相比,UCP2 组心肌细胞有少量水肿,心肌纤维排列基本正常,病变程度得到看明显的改善,见图 3。2郾 6摇 各组心肌细胞凋亡指数比较摇 Sham 组心肌仅有少数视野偶见个别凋亡细胞,CLP 组和 AAV 组、UCP2 组细胞的凋亡指数明显增加(P0郾 05);与 CLP 组和 AAV 组相比,UCP2 组心肌4234中国老年学杂志 2023 年 9 月第 43 卷细胞凋亡指数明显降低(P0郾 05);CLP 组、AAV 组、UCP2 组 MDA 含量较 Sham组显著升高,SOD 活性较 Sham 组明显降低(P 0郾 05);UCP2 组 MDA 含量较 CLP 组和 AAV 组得到明显抑制,SOD 活性较 CLP 组得到显著升高(P0郾 05),见表 2。图 3摇 各组心肌组织病理学变化(HE 染色,伊200)图 4摇 各组心肌细胞凋亡(TUNEL 染色,伊200)表 2摇 各组心肌细胞凋亡指数及 MDA 含量和 SOD活性比较(x依s,n=20)组别凋亡指数(%)MDA(滋mol/mg 蛋白)SOD(U/mg 蛋白)Sham 组0郾 45依0郾 051郾 01依0郾 1316郾 87依2郾 05CLP 组21郾 37依3郾 021)1郾 96依0郾 241)7郾 26依1郾 561)AAV 组20郾 78依2郾 961)2郾 01依0郾 251)7郾 31依1郾 571)UCP2 组5郾 26依1郾 141)2)3)1郾 32依0郾 181)2)3)13郾 41依1郾 791)2)3)F 值477郾 804113郾 600146郾 700P 值0郾 0010郾 0010郾 0013摇 讨摇 论摇 摇 目前对于脓毒症动物的造模主要集中在啮齿动物,大致可分为外源性注射型:经静脉、呼吸道或者腹腔直接注射活的细菌或者内毒素脂多糖(LPS),导致大鼠脓毒血症转化为脓毒症模型及腹膜炎型脓毒症。破坏、先诱发肺炎后进一步发展动物自身屏障型:如制造烧伤型脓毒症模型、CLP 模型。研究表明,CLP 制备的大鼠脓毒症模型和临床更接近,且易于操作,易于复制,是目前应用最广泛的模型也12页。UCP 是存在于线粒体内膜上的一种质子转运体,目前已发现 5 类 UCP,其中 UCP2 是表达最广泛的一种,在多种组织中呈高表达,如心、肺等也13页。UCP2在多种物质之间有一定的同源性,与其他 UCP 一样,UCP2 的功能主要通过质子漏功能驱散线粒体内膜与基质之间的质子电化学梯度,使质子回流基质与 ATP 合酶发生解耦联。在脓毒症或炎性实验的模型中,已经发现在心肌、肝、骨骼肌等组织中UCP2 的表达明显上调也14页。同时研究表明,UCP2 在调控炎性反应、限制氧化应激及维持线粒体生理功能方面具有重要作用,介导脓毒症的病理生理机制也15页。本研究结果和上述研究一致。脓毒症一旦合并心肌损伤可加重疾病的演变过程,增加多脏器衰竭及死亡的风险。近年来一些临床研究表明,脓毒症患者有一半以上会发展成心肌损伤,且所导致的心功能不全与脓毒症致死率明显相关。细胞凋亡也称成为程序性的细胞死亡,心肌细胞凋亡在脓毒症心肌损伤中发挥重要作用,抑制心肌细胞凋亡有助于逆转脓毒症心肌损伤也16页。本研究结果显示,过表达 UCP2 可抑制脓毒症大鼠心5234陈群等摇 解耦联蛋白 2 对脓毒症腹腔感染大鼠心肌细胞凋亡、氧化应激及 PKR/Caspase鄄11 蛋白的影响摇 第 17 期肌细胞凋亡,改善心肌组织病理学变化。研究表明,氧化应激是导致凋亡的机制之一。MDA 是细胞膜上多不饱和脂肪酸受到自由基攻击后产生的脂质过氧化产物,当 MDA 含量增高时表示体内氧化应激随之增加。SOD 属于机体抗氧化酶,能保护细胞免受损伤。MDA 和 SOD 结合多用于评价机体的氧化应激情况。本研究结果显示,过表达 UCP2 能抑制脓毒症大鼠体内 MDA 含量,增加 SOD 活性,通过调整心肌细胞抗氧化防御及活性氧之间的平衡状态,从而抑制脓毒症大鼠的心肌细胞凋亡。孟繁甦等也17页研究证实,预先给予血必净注射液对脓毒症大鼠心肌细胞凋亡具有保护作用,这可能与血必净注射液能够降低心肌细胞中 MDA 含量,增加 SOD 活性,对氧化应激损伤进行一定的改善,同时减少心肌细胞的凋亡。PKR 是一种双链 RNA 蛋白酶,在脓毒症肺损伤患者中 PKR 出现低表达。黄杨等也18页研究证实,姜黄素能够提高脓毒症感染急性肺损伤(ALI)大鼠免疫功能,降低炎症表达,其机制可能是用过增加PKR 蛋白表达来实现的。细胞焦亡是程序性细胞死亡方式之一,一般依赖致炎性 Caspase,介导多种疾病,例如感染性疾病、自发性炎性疾病、自身免疫性疾 病 和 相 关 癌 症 等,同 时 伴 随 炎 性 小 体 和Caspase鄄11 激活。研究发现,革兰阴性菌的 LPS 是激活 Caspase鄄11 的重要模式分子,在正常机体内,Caspase鄄11 在细胞中呈低表达,这说明细菌感染后,LPS 在引起 Caspase鄄11 的细胞焦亡中起到了关键作用也19页。本研究结果显示,Caspase鄄11 在脓毒症大鼠中呈高表达,过表达 UCP2 对 Caspase鄄11 的表达可进行有效的抑制。刘雨浓等也20页研究证实,黄连解毒汤有效组分可降低细胞内 LPS,进而抑制 Caspase鄄11,降低 Caspase鄄11 介导的 Caspase鄄1 依赖的细胞焦亡作用。综上所述,过表达 UCP2 可抑制脓毒症腹腔感染大鼠心肌细胞凋亡,调控体内氧化应激平衡,同时对 PKR/Caspase鄄11 蛋白有一定的调控作用,增加PKR 表达,抑制 Caspase鄄11 的表达。4摇 参考文献1摇 Duke GJ,Moran JL,Santamaria JD,et al.Sepsis也J页.Lancet,2020;396(10265):1805.2摇 Lee YF,Tsou HK,Leong PY,et al.Association of sepsis with risk forosteoporosis:a population鄄based cohort study 也 J页.Osteoporo Int,2021;32(2):301鄄9.3摇 Li C,Liu Y,Qin J,et 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