结核病传播研究进展.pdf

实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19结核病传播研究进展吴惠忠1 胡锦兴21广东省结核病控制中心（广州 510630）；2广州市胸科医院（广州市 510095）胡锦兴，留美医学博士，主任医师，博士研究生导师，广州市医学重点学科带头人。现任广州市胸科医院副院长，中华医学会结核病学分会互联网医疗专委会副主任委员、中国防痨协会临床专业分会常委、中国防痨协会青年理事会委员、广东省医师协会呼吸分会常务委员、广东省医师协会呼吸分会结核防治组组长、广东省医学会结核病学分会委员、广东省医学会循证医学分会委员、广东省防痨学会临床专业委员会委员兼秘书、广州市医学会睡眠医学分会副主任委员。从事结核病的诊治和科研工作，以肺结核、慢性阻塞性肺疾病及肺动脉高压发病机制为主要研究方向，主持国家、省市级课题5项，参与美国国家卫生科学院NIH基金、863、973项目及国家自然科学基金项目等课题研究，以第一作者或通讯作者发表SCI论文多篇。【摘要】消灭传染源、切断传播途径和保护易感人群是控制结核病流行的关键。本文即从结核病的病原体和传染源，结核病的传播媒介和传播途径、罹患结核病的高危人群及其保护措施和阻断策略等方面对结核病传播的研究进展作简要概述。【关键词】结核病；易感人群；传染源；传播途径 【中图分类号】R52Progress in the research of tuberculosis transmission WU Huizhong*，HU Jinxing.*Tuberculosis Control Center of Guangdong Province，Guangzhou 510630，ChinaCorresponding author：HU Jinxing Email： 【Abstract】Eliminating the source of infection，cutting off the transmission route and protecting susceptible population are the keys to control the prevalence of tuberculosis.In this paper，the research progress of tuberculosis transmission is briefly summarized from the aspects of pathogen，infection sources，transmission vectors and routes of transmission，highrisk population and its protection and blocking。【Key words】tuberculosis；susceptible population；infectious source；route of transmission结核病为结核分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，近些年来一直为单因感染性疾病死亡率之首，2019 年开始的 COVID-19 大流行更给结核病控制带来了严重的冲击，是全球的重大公共卫生问题1-2。消灭传染源、切断传播途径和保护易感人群是传染性疾病流行控制的切入点和着力点，阻断传播为其核心要义，结核病控制亦概莫能外。因此，对于结核病传播的各个环节和方面，人们应予准确、全面、深入认知和理解，唯有如此，方能科学施策、有效防控。下面就结核病病原体、传染源、传播介质、传播途径、传播人群、阻断措施等方面简而述之、浅而论之。1结核病病原体和传染源研究表明 结 核 病 由 结 核 分 枝 杆菌复合群（mycobacterium tuberculosi complex，MTBC）的多种分枝杆菌所引起，主要包括结核分枝杆菌（M.tuberculosis）、牛分枝杆菌（M.bovis）、牛分枝杆菌卡介苗（M.bovis bacillus Calmette-Guerin，BCG）、非洲分枝杆菌（M.africanum）、山羊分枝杆菌（M.caprae）、海豹分枝杆菌（M.pinnipedii）、田鼠分枝杆菌（My.microti）、卡内蒂分枝杆菌（M.canettii）、羚羊分枝杆菌（M.orygis）、蹄兔杆菌（dassi bacillus）、黑猩猩杆菌（chimpanzee bacillus）和獴分枝杆菌（M.mungi），专 题 笔 谈：结 核 专 题doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2023.19.002基金项目：“十三五”国家科技重大专项（编号：2018ZX10715004002）；广东省感染性疾病（结核病）临床医学研究中心（编号：2020B1111170014）通信作者：胡锦兴 Email：2424实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19其中结核分枝杆菌、牛分枝杆菌和非洲分枝杆菌为主要致病菌种3。已有基因组学证据4证实MTBC出现于新石器时代，经过数千年的进化已演进为当今9大结核分枝杆菌谱系（L1-9）5。结核分枝杆菌可通过多种不同的免疫逃逸机制免受感染机体清除形成潜伏感染甚或导致结核病发生6，还能通过各种耐药性机制反制抗结核药物治疗7，被归类为二类病原微生物，是威胁人类健康的顽敌。对于结核病传染源，传统上一般认为主要为涂片阳性和空洞病灶肺结核患者8-9，OSHEA等10的研究则提示应用BACTEC TB 960快速系统培养阳性报告时间小于9 d者比痰涂片更能表征其传播性。但随着对“由活的结核分枝杆菌引起并通过放射学或微生物学检测到异常但无临床结核病相关症状”之亚临床结核病认识水平的不断提高，人们对结核病传染源的理解将有更为科学的理解：从人们的呼吸与说话时间远多于咳嗽、与结核无关疾病亦能引起咳嗽以及少量活菌也能传播疾病等方面进行考量，从量上看亚临床结核病在结核病传播中的作用则绝不可低估。更有学者认为咳嗽似乎不是结核病传播的必要条件，所有呼吸活动都可能通过细支气管液膜破裂机制从肺部结核病部位释放气溶胶11。WURIE 等12的研究显示结核患者潮汐呼吸中呼出可载结核分枝杆菌的 1 5 m 生物气溶胶的产量为健康对照者的3.5倍，为以上观点提供了有力的实验佐证。既然亚临床结核病已是如此，也就不难想见已有临床症状的病原学阴性结核患者比之更强的传播能力。因此，对于结核病传染源的理解，应扩大到全结核人群。2结核分枝杆菌传播介质和传播途径对于结核病如何传播，传统观点为主要通过吸入空气中含有结核分枝杆菌的液滴核而传播，液滴核主要来自肺结核患者咳漱或打喷嚏时产生的飞沫核，且与呼吸气体速度呈函数关系，液滴核是结核分枝杆菌近距离传播的重要介质13。也有文献14-15报道指出：粒径 5 m 的液滴核在适宜的条件下可以在数秒时间内于空气中转化为 5 m的气溶胶，气溶胶可以无限期地悬浮在空气中，被吸入后可以扩散到肺组织深处；结核分枝杆菌约为0.2 0.5 m 2 4 m大小，1 5 m的生物气溶胶可为其载体进入人体肺泡巨噬细胞耐导致感染12；在结核病患者正常潮汐呼吸过程中，可在肺内产生大量可载结核分枝杆菌的气溶胶，并在呼吸、说话、唱歌、咳嗽和打喷嚏时均可释放12，16。DINKELE 等17也在结核病患者气溶胶中检测到了结核分枝杆菌。当然，不难理解在咳嗽和打喷嚏时的呼气流速可高达 50 m/s，单次释放的液滴核或气溶胶数量必将远大于呼吸或说话，但呼吸的频率通常至少是咳嗽的30倍，其累积效应则很有可能超过咳嗽或打喷嚏，咳嗽似乎并非结核病传播的先决条件18。更有一项关于家庭密切接触者结核病预测研究显示19：痰是用于结核病诊断的合适标本，但在测量传染性方面的作用有限；咳嗽气溶胶虽其诊断价值不大，但更能预测和评估传染性。由此看来，结核病患者产生的液滴核与气溶胶均为结核分枝杆菌传播的主要介质，并经由空气通过呼吸道传播。虽然由空气经呼吸道传播被认为是结核病传播的主要机制，但 MARTINEZ 等20关于结核分枝杆菌在环境中的检测、生存和感染潜力的综述则为结核分枝杆菌在环境中存在的持久性和传染性展示了一个高质量的科学证据：结核分枝杆菌在河水和蒸馏水中可分别存活30 d与115 d；把含结核分枝杆菌痰液与土壤混合，其存活时间可达137 d，将结核分枝杆菌直接接种于土壤中则可存活达 12 个月之久；结核病患者的干痰放在地毯上或手帕、木材、羊毛毯上，结核分枝杆菌可存活39 d 或 70 d；结核病医疗病房、医院、收容所及收容结核病患者公寓等高风险建筑物环境的粉尘中时常含有存活的结核分枝杆菌；苍蝇被广泛认为是包括结核病在内的传染病的传播媒介。结核分枝杆菌是一种最初从土壤腐生植物进化而来的生物，能够在环境中长期存活并不为奇，但值得注意的是：上述这些证据揭示了结核分枝杆菌可以通过环境气溶胶导致结核病在人群中传播的可能性，人们也可从目前仅有不到30%的新结核分枝杆菌感染获得了与已知结核病例有关证据24的境况中进行批判性的思考，但是目前并未引起应有的重视。另外，从引起结核病的病原体结核分枝杆菌复合群（MTBC）的种类看，不少菌种引起的结核病是人兽共患病3：牛分枝杆菌会引起牛、鹿和麋鹿等温血动物结核病并可传播给灵长类动物与人类；山羊分枝杆菌可感染绵羊、猪、赤鹿和狐狸，也引发了1999 2001年德国31%的结核病例；鳍脚类动物虽为海豹分枝杆菌自然宿主，但亦可由海狮传染给人类。有文献21报道 2018 年全球有人畜共患结核病新患者143 000例，其中牛分枝杆菌在人类中传播甚广，约12 300人死于牛分枝杆菌所致的结核病，人们认为食用未经热处理的受污染乳制品或食用来自患病动物的生肉或未煮熟2425实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19肉为主要感染途径22。虽然也见有人与人之间传播的个案报道，但目前支持牛分枝杆菌在人与人之间直接传播的证据不足，其原因也远未探明23-24。3罹患结核病高危人群及其保护结核病的发生、发展包括如下两个主要过程：一是形成有效的结核分枝杆菌感染，二是病原菌突破机体免疫防线而破坏感染组织并导致相应的病理变化和（或）临床症状。据估计目前全球人口中约有23%（即17亿人口）形成了结核分枝杆菌潜伏感染（latent mycobacterium tuberculosis infection，LTBI）25，他们中有5%15%将进展为结核病26。那么毫无疑问，罹患结核病的高危人群即存在于LTBI之中，如何保护他们免受结核病的侵害，只能从“结核病传染源 形成结核感染 结核病发生发展”的大路径中探寻解决问题的策略与方法。从上已述及的传播介质与传播途径看，含有结核分枝杆菌的液滴核、气溶胶或其它载体吸入或进入机体是形成有效感染的先决条件，这就需要感染者与传染源有密切的接触，或者感染者对相关传播介质有一定程度的暴露。目前人们对于病原学检测阳性结核病患者密切接触者予以了很高程度的关注，有报道 27 称50%以上的培养阳性结核病患者可在社区形成传播，ACUA-VILLAORDUA等28的研究则指出接触程度决定了结核感染和发病的风险，更有研究29显示在 5 岁以下儿童密切接触者中发病率高达 19.0%（95%CI：8.4 37.4）。因此，病原学检测阳性结核病患者密切接触者应为罹患结核病的高危人群，考虑到前已提及的病原学检测阴性及亚临床型结核的可能传染性，其密切接触者也应纳入其中，对其保护措施主要有三1：对结核病患者进行及时有效治疗消除传染源；对患者与接触者加强结核病健康教育并规范其行为切断传播途径；对LTBI接触者进行抗结核预防性治疗阻止感染者进展为结核病。但是也有偶然性接触甚至空中旅行引起结核病传播的文献报道30-31，这往往发生在特定的场景之中，只能通过加强结核病相关信息通报、局部环境消毒等措施而在相应的特定人群之中加强防范。然而人们发现超过70%的结核感染者或结核病患者并无结核病例接触证据21，含有结核分枝杆菌气溶胶能远距离、可持续的空气传播14-15对此做出了较为合理的、可能的解释，这些气溶胶既可来自结核病患者，也可源自一定的自然环境，其时空序列异常宽泛，规范结核病患者行为、对可能的结核分枝杆菌高污染环境加强消毒以减少载菌气溶胶产生则为主要应对策略。至于哪些结核分枝杆菌感染者会进展为结核病，又如何对进展可能性大者进行预防性抗结核治疗，是当今结核病发病学中最为关注的议题。目前一般认为：结核病的发生发展是病原菌与感染机体相互作用的结果，但机体的抗感染免疫力为决定性因素。病原菌方面包括感染介质粒径的大小、感染菌数量、感染菌致病性、感染菌异质性等因素，抗感染免疫力则涉及机体固有免疫、继发性免疫以及感染局部组织的免疫状况与机能状况等。但是，由于这些因素对结核病发生发展的影响错综复杂，人们至今未能找到从结核感染进展至活动性结核的生物标志物以指导32。不过，从上述两方面分析，传染性强的结核病家庭密切接触者、免疫受损疾病患者、免疫抑制剂应用者、肺部疾病患者等结核感染者更具疾病进展的条件，在结核感染者中应被视为罹患结核的高危人群，应予进行预防性抗结核治疗33。尤其值得一提的是：目前对于耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的治疗为世界棘手难题，也有报道34估计目前全球有近 2000 万 MDR-TB 潜伏感染者；笔者认为对于 MDR-TB 密切接触者，一经证实为结核潜伏感染，则应予强制性抗结核预防治疗。4结束语结核病传播遵从感染性疾病流行的总原则，但在传染源、传播途径和易感人群三个方面均独有其特点，其间的许多过程与细节人们至今仍不清楚，严重影响人类阻断结核病传播的科学决策。另外，由于结核病主要为肺结核，经空气由呼吸道传播，使得切断传播途径变得难以实施，而且目前人们仍未获得有效的抗结核疫苗，消灭结核病传染源即为人类阻断结核病传播的主战场。因此，及早发现结核病例并予彻底治疗以从源头上减少传播、加强结核感染监测并在适宜条件下给予预防性抗结核治疗而阻止结核病发生是现阶段阻断结核病传播的根本策略；当然，如何将策略转化有效的行动，对于变化多样的结核病流行环境，不可能有放之四海而皆准的现存方案，值得人们努力去探索。笔者坚信：只要齐心协力、科学施策、精准发力，则前途有望。【Author contributions】WU Huizhong performed investigation and wrote the original draft.HU Jinxing wrote the review and edited.All authors read and approved the final manuscript as submitted.参考文献1 FURIN J，COX H，PAI M.TuberculosisJ.Lancet，2019，3932426实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19（10181）：1642-1656.2 PAI M，KASAEVA T，SWAMINATHAN S.Covid-19s Devastating Effect on Tuberculosis Care-A Path to Recovery J.N Engl J Med，2022.3 王辉，马筱玲，钱渊，等.主译.临床微生物学手册（第12版第1卷）M.北京：中华医学电子音像出版社，2021：560-576.4 SABIN S，HERBIG A，VGENE J，et al.A seventeenth-century Mycobacterium tuberculosis genome supports a Neolithic 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