结肠癌组织THBS1表达与临床病理特征及远期生存的关系.pdf

论著结肠癌组织T H B S 1表达与临床病理特征及远期生存的关系*陈运财1 王捷鹏2 朱伟1(1.广东医科大学,广东 湛江 5 2 3 8 0 8;2.广东医科大学附属惠东县人民医院,广东 惠州 5 1 6 3 0 0)【摘要】目的 探讨结肠癌组织血小板凝血酶蛋白1(THB S 1)表达与临床病理特征、远期生存的关系。方法 选取2 0 1 8年5月2 0 1 9年4月广东医科大学附属惠东县人民医院消化科收治的行根治性手术治疗的结肠癌患者1 0 8例,收集手术切除的结肠癌组织及癌旁正常组织。采用免疫组化法检测结肠癌组织及癌旁正常组织中TH B S 1表达情况,并对比不同临床病理特征患者结肠癌组织THB S 1表达。术后随访3年,根据患者的生存情况将其分为死亡组和生存组,采用K a p l a n-M e i e r曲线和L o g-r a n k检验分析结肠癌组织THB S 1不同表达患者生存情况,另采用C o x回归分析法分析结肠癌组织THB S 1表达与远期生存的关系。结果 TH B S 1在结肠癌组织阳性表达率高于癌旁正常组织(P0.0 5),TNM分期期、低分化、肿瘤浸润至肌层及脏层腹膜患者癌组织TH B S 1阳性表达率高于T NM分期/期、中/高分化、肿瘤浸润至黏膜及黏膜下层患者(P0.0 5);结肠癌患者术后3年生存率为7 9.6 3%,经L o g-r a n k检验,结肠癌TH-B S 1阳性表达患者3年生存率低于阴性表达患者(P6 0岁、T NM分期期、低分化、肿瘤浸润至肌层及脏层腹膜以及结肠癌组织THB S 1阳性表达均是结肠癌患者远期生存的危险因素(P0.0 5)。结论 THB S 1在结肠癌组织中呈高表达,与T NM分期、组织分化程度、浸润深度等临床病理特征有关,且均为结肠癌患者根治术后远期生存的影响因素。【关键词】血小板凝血酶蛋白1;结肠癌;临床病理特征;远期生存【中图分类号】R 7 3 5.3+5 【文献标志码】A D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.1 1.0 1 4 基金项目:广东省自然科学基金-自由申请项目(2 0 2 0 A 1 5 1 5 0 1 3 0 3)通讯作者:朱伟,E-m a i l:z h u w e i g d m u.e d u.c n引用本文:陈运财,王捷鹏,朱伟.结肠癌组织TH B S 1表达与临床病理特征及远期生存的关系J.西部医学,2 0 2 3,3 5(1 1):1 6 3 7-1 6 4 1,1 6 4 6.D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.1 1.0 1 4E x p r e s s i o n o f T H B S 1 i n c o l o n c a n c e r a n d i t s r e l a t i o n s h i p w i t h c l i n i c o p a t h o l o g i c a l f e a t u r e s a n d l o n g-t e r m s u r v i v a lC H E N Y u n c a i1,WA N G J i e p e n g2,Z H U W e i1(1.G u a n g d o n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,Z h a n j i a n g 5 2 3 8 0 8,G u a n g d o n g,C h i n a;2.H u i d o n g C o u n t y p e o p l e s H o s p i t a l A f f i l i a t e d t o G u a n g d o n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,H u i z h o u 5 1 6 3 0 0,G u a n g d o n g,C h i n a)【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T o a n a l y z e t h e e x p r e s s i o n o f t h r o m b o s p o n d i n-1(THB S 1)i n c o l o n c a n c e r a n d i t s r e l a t i o n s h i p w i t h c l i n i c o p a t h o l o g i c a l f e a t u r e s a n d l o n g-t e r m s u r v i v a l.M e t h o d s 1 0 8 p a t i e n t s w i t h c o l o n c a n c e r t o b e t r e a t e d w i t h r a d i-c a l s u r g e r y w e r e s e l e c t e d f r o m M a y 2 0 1 8 t o A p r i l 2 0 1 9,a n d t h e r e s e c t e d c o l o n c a n c e r t i s s u e s a n d a d j a c e n t n o r m a l t i s s u e s t h a t a t H u i d o n g c o u n t y p e o p l e s h o s p i t a l a f f i l i a t e d t o G u a n g d o n g m e d i c a l u n i v e r s i t y w e r e c o l l e c t e d.T h e e x p r e s s i o n o f TH B S 1 i n c o l o n c a n c e r t i s s u e s a n d a d j a c e n t n o r m a l t i s s u e s w a s d e t e c t e d b y i mm u n o h i s t o c h e m i s t r y,a n d t h e e x p r e s s i o n o f TH B S 1 i n c o l o n c a n c e r t i s s u e s o f p a t i e n t s w i t h d i f f e r e n t c l i n i c o p a t h o l o g i c a l f e a t u r e s w a s c o m p a r e d.T h e p a t i e n t s w e r e f o l-l o w e d u p f o r 3 y e a r s,a n d t h e y w e r e d i v i d e d i n t o d e a t h g r o u p a n d s u r v i v a l g r o u p a c c o r d i n g t o t h e i r s u r v i v a l,a n d t h e s u r-v i v a l o f p a t i e n t s w i t h d i f f e r e n t THB S 1 e x p r e s s i o n i n c o l o n c a n c e r w e r e a n a l y z e d b y K a p l a n-M e i e r c u r v e a n d L o g-r a n k t e s t.I n a d d i t i o n,C o x r e g r e s s i o n a n a l y s i s w a s u s e d t o a n a l y z e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n TH B S 1 e x p r e s s i o n a n d l o n g-t e r m s u r v i v a l i n c o l o n c a n c e r.R e s u l t s T h e p o s i t i v e e x p r e s s i o n r a t e o f TH B S 1 i n c o l o n c a n c e r t i s s u e s w a s h i g h e r t h a n t h a t i n 7361西部医学 2 0 2 3年1 1月 第3 5卷第1 1期 M e d J W e s t C h i n a,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 1a d j a c e n t n o r m a l t i s s u e s(P0.0 5).T h e p o s i t i v e e x p r e s s i o n r a t e s o f THB S 1 i n c o l o n c a n c e r p a t i e n t s w i t h T NM s t a g e,l o w d i f f e r e n t i a t i o n,t u m o r i n f i l t r a t e s i n t o m u s c u l a r i s a n d v i s c e r a l p e r i t o n e u m w a s h i g h e r t h a n t h a t o f p a t i e n t s w i t h T NM s t a g e/,m e d i u m/h i g h d i f f e r e n t i a t i o n,t u m o r i n f i l-t r a t e s i n t o m u c o s a a n d s u b m u c o s a(P0.0 5).T h e s u r v i v a l r a t e o f c o l o n c a n c e r p a t i e n t s w a s 7 9.6 3%i n 3 y e a r s a f t e r o p-e r a t i o n,a n d t h e 3-y e a r s u r v i v a l r a t e o f c o l o n c a n c e r p a t i e n t s w i t h p o s i t i v e TH B S 1 e x p r e s s i o n w a s l o w e r t h a n t h a t o f p a-t i e n t s w i t h n e g a t i v e TH B S 1 e x p r e s s i o n b y L o g-r a n k t e a t(P 6 0 y e a r s,T NM s t a g e,l o w d i f f e r e n t i a-t i o n,t u m o r i n f i l t r a t e s i n t o m u s c u l a r i s a n d v i s c e r a l p e r i t o n e u m a n d t h e p o s i t i v e e x p r e s s i o n o f THB S 1 i n c o l o n c a n c e r w e r e a l l r i s k f a c t o r s f o r l o n g-t e r m s u r v i v a l i n p a t i e n t s w i t h c o l o n c a n c e r(P5 c m 3 9例;T NM分期7:期1 3例;期4 2例;期5 3例;癌组织低分化3 1例、中分化3 8例、高分化3 9例;肿瘤浸润至黏膜及黏膜下层4 2例,浸润至肌层及脏层腹膜6 6例;肿瘤位于左半结肠5 9例,位于右半结肠4 9例;溃疡型肿瘤5 7例,隆起型肿瘤3 7例,浸润型肿瘤1 4例。纳入标准:经影像学及病理学活检确诊为结肠癌8。患者均为初诊,无相关治疗史。均行根治性手术治疗。患者均知情并签署知情同意书。排除标准:合并有肠道感染性疾病。合并有严重器官功能障碍。肿瘤发生远处转移或合并其他恶性肿瘤。妊娠或哺乳期妇女。免疫系统存在功能性障碍。存在凝血功能障碍。存在放、化疗禁忌者。本研究经医院伦理委员会审批。1.2 方法 1.2.1 采用免疫组化法检测术中所取组织的TH-B S 1表达 用1 0%浓度的中性甲醛缓冲液固定手术切除的结肠癌组织及癌旁正常组织,固定2 4 h行石蜡包埋后做连续切片,厚度4 m;将石蜡切片于6 0 烤箱中烘烤35 h后脱蜡,行梯度乙醇水化后用磷酸缓冲盐溶液(P B S)冲洗3次,5 m i n/次;将切片置于P H 6.0柠檬酸钠工作液中,并于1 0 0 下加热2 5 m i n,室温下自然冷却;将切片于3%的过氧化氢溶液中浸泡1 0 m i n后冲洗;滴加一抗、二抗工作液,再滴加二氨基联苯胺显色液,室温下孵育后用苏木素复染1 m i n,脱水并行透明处理后封片,镜下观察实验结果并拍照。每张切片根据阳性表达及染色强度综合评分,染色强度评分:细胞无染色为0分,弱染色为1分,中等强度染色为2分,强染色为3分;阳性表达评分:无阳性表达为0分,阳性表达细胞数2 5%为1分,2 5%5 0%为3分,最终得分=染色强度得分阳性表达得分,将最终得分3分者定为TH B S 1阳性表达。1.2.2 术后辅助化疗 对肿瘤侵犯脏层腹膜、侵犯或粘连临近器官及结构、标本检出淋巴结不足(少于1 2枚)、血管淋巴管浸润、神经侵犯、术前肠梗阻或穿孔的期及所有期结肠癌患者于术后1个月左右开始辅助化疗,根据患者自身情况化疗36个月。1.2.3 术后随访 术后通过电话及门诊随访3年,每3个月复查1次胸片、腹部超声并行血常规、大便潜血、肿瘤标志物等实验室检查,每年复查1次腹盆部C T和结肠镜观察是否出现复发或转移,将患者因肿8361西部医学 2 0 2 3年1 1月 第3 5卷第1 1期 M e d J W e s t C h i n a,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 1瘤复发转移造成的死亡作为随访终止事件,将随访期内存活及因其他事件死亡的患者数据记为截尾数据,记录并分析3年内患者的生存情况。1.3 观察指标 比较结肠癌组织与癌旁正常组织中TH B S 1表达。对比不同临床病理特征患者的结肠癌组织TH B S 1表达。结肠癌患者术后3年的生存情况及结肠癌组织TH B S 1不同表达患者生存情况比较。分析结肠癌组织中TH B S 1表达与结肠癌患者远期生存的关系。1.4 统计学分析 采用S P S S 2 5.0统计软件分析数据,计量资料以均数标准差(xs)描述,采用t检验;计数资料以率(%)进行描述,采用2检验;采用K a p l a n-M e i e r曲线分析结肠癌组织T H B S 1不同表达患者生存情况,并应用L o g-r a n k检验比较生存曲线组间差异;采用C o x回归分析探讨T H B S 1表达与结肠癌患者远期生存的关系;P 0.0 5为差异有统计学意义。2 结果2.1 结肠癌组织与癌旁正常组织中TH B S 1表达比较 结肠癌组织中TH B S 1的阳性表达率为6 2.0 4%(6 7/1 0 8),癌旁正常组织中TH B S 1的阳性表达率为1 9.4 4%(2 1/1 0 8),T H B S 1在结肠癌组织中的阳性表达率高于癌旁正常组织(2=4 0.5 7 7,P0.0 5),T NM分期期、低分化、肿瘤浸润至肌层及脏层腹膜的结肠癌患者的癌组织TH B S 1阳性表达率均高于T NM分期/期、中/高分化、肿瘤浸润至黏膜及黏膜下层的结肠癌患者(P0.0 5),死亡组中年龄6 0岁、T NM分期期、表1 不同临床病理特征患者的结肠癌组织T H B S 1表达比较n(1 0-2)T a b l e 1 T H B S 1 e x p r e s s i o n i n c o l o n c a n c e r t i s s u e s o f p a t i e n t s w i t h d i f f e r-e n t c l i n i c o p a t h o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s临床病理特征nTH B S 1阳性表达(n=6 7)2P年龄(岁)1.0 9 80.2 9 5 6 06 73 9(5 8.2 1)6 04 12 8(6 8.2 9)性别1.1 9 00.2 7 5 男6 43 7(5 7.8 1)女4 43 0(6 8.1 8)肿瘤位置0.9 1 20.3 4 0 左半结肠5 93 9(6 6.1 0)右半结肠4 92 8(5 7.1 4)大体类型1.4 2 10.2 4 6 溃疡型5 74 1(7 1.9 3)隆起型3 72 0(5 4.0 5)浸润型1 46(4 2.8 6)肿瘤大小(c m)2.4 6 80.1 1 6 56 93 9(5 6.5 2)53 92 8(7 1.7 9)T NM分期7.9 7 60.0 0 5/期5 52 7(4 9.0 9)期5 34 0(7 5.4 7)组织分化程度4.3 6 80.0 3 7 中、高分化7 74 3(5 5.8 4)低分化3 12 4(7 7.4 2)浸润深度6.0 6 60.0 1 4 黏膜及黏膜下层4 22 0(4 7.6 2)肌层及脏层腹膜6 64 7(7 1.2 1)9361西部医学 2 0 2 3年1 1月 第3 5卷第1 1期 M e d J W e s t C h i n a,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 1图2 结肠癌组织 T H B S 1阳性和阴性表达患者的远期生存情况比较F i g u r e 2 C o m p a r i s o n o f l o n g-t e r m s u r v i v a l o f p a t i e n t s w i t h p o s i t i v e a n d n e g a t i v e T H B S 1 e x p r e s s i o n i n c o l o n c a n c e r t i s s u e s低分化、肿瘤浸润至肌层及脏层腹膜和结肠癌组织TH B S 1阳性表达占比均高于生存组(P0.0 5)(表2)。将上述死亡组和生存组临床资料比较中P6 0岁、T NM分期期、低分化、肿瘤浸润至肌层及脏层腹膜以及结肠癌组织TH B S 1阳性表达均是结肠癌患者远期生存的危险因素(P6 01 3(5 9.0 9)2 8(3 2.5 6)性别0.9 1 1 0.3 4 0 男1 5(6 8.1 8)4 9(5 6.9 8)女7(3 1.8 2)3 7(4 3.0 2)肿瘤位置2.0 4 7 0.1 5 2 左半结肠1 5(6 8.1 8)4 4(5 1.1 6)右半结肠7(3 1.8 2)4 2(4 8.8 4)大体类型1.6 7 6 0.2 1 4 溃疡型1 1(5 0.0 0)4 6(5 3.4 9)隆起型9(4 0.9 1)2 8(3 2.5 6)浸润型2(9.0 9)1 2(1 3.9 5)肿瘤大小(c m)1.0 4 5 0.3 0 7 51 2(5 4.5 5)5 7(6 6.2 8)51 0(4 5.4 5)2 9(3 3.7 2)T NM分期1 1.8 5 3 0.0 0 1/期4(1 8.1 8)5 1(5 9.3 0)期1 8(8 1.8 2)3 5(4 0.7 0)组织分化程度9.0 1 5 0.0 0 3 高/中分化1 0(4 5.4 5)6 7(7 7.9 1)低分化1 2(5 4.5 5)1 9(2 2.0 9)浸润深度7.4 1 3 0.0 0 6 黏膜及黏膜下层3(1 3.6 4)3 9(4 5.3 5)肌层及脏层腹膜1 9(8 6.3 6)4 7(5 4.6 5)手术方式0.9 1 2 0.3 4 0 开腹9(4 0.9 1)2 6(3 0.2 3)腹腔镜1 3(5 9.0 9)6 0(6 9.7 7)结肠癌组织TH B S 1表达6.9 4 2 0.0 0 8 阳性1 9(8 6.3 6)4 8(5 5.8 1)阴性3(1 3.6 4)3 8(4 4.1 9)表3 结肠癌患者远期生存的C o x回归分析T a b l e 3 C o x r e g r e s s i o n a n a l y s i s o f l o n g-t e r m s u r v i v a l o f c o l o n c a n c e r p a t i e n t s影响因素S EW a l d 2O R9 5%C IP年龄6 0岁0.4 8 10.2 1 84.8 6 81.6 1 81.0 1 32.6 6 90.0 1 6T NM分期期1.1 1 50.3 0 61 3.2 7 73.0 5 02.2 6 46.2 4 30.0 0 1低分化0.9 4 20.2 9 11 0.4 7 92.5 6 51.7 0 85.2 3 70.0 0 1肿瘤浸润至肌层及脏层腹膜0.7 8 40.2 7 38.2 4 72.1 9 01.4 4 74.1 4 40.0 0 1结肠癌组织TH B S 1阳性表达0.6 4 50.2 3 47.5 9 81.9 0 61.2 1 23.2 5 60.0 0 23 讨论结肠癌的具体病因尚不明确,现阶段多数结肠癌为腺瘤癌变所致,且与慢性结肠炎、结肠性吸血虫病、遗传易感性有关9。近年来,结肠癌在治疗上已取得显著进步,临床对于未发生远端转移的结肠癌患者行根治性手术治疗及术后辅助化疗,可有效延长患者的生存时间,但结肠癌患者的远期生存率整体仍处于较低水平且个体差异大1 0。本研究随访结果显示,结肠癌患者3年内生存率为7 9.6 3%,与陆欢等1 1报道的7 7.7 8%相近,提示结肠癌患者远期生存率低,证实探讨其影响因素十分必要。TH B S 1是由白细胞、血小板及内皮细胞等多种细胞分泌的一种多功能钙合糖蛋白,可在多个人体器官中表达,能调控机体内的肿瘤发生发展、血管生成、创伤修复等1 2-1 3。已有研究发现1 4,TH B S 1可以作为T G F-的生理激活因子,调控T G F-参与肿瘤上皮-间充质转化的过程并同时促进V E G F的增加,进而加快了癌症的进展。此次研究中,TH B S 1在结肠癌组织中的阳性表达率高于癌旁正常组织,且TH-B S 1表达与结肠癌的T NM分期、组织分化程度、浸润深度有关,提示TH B S 1参与结肠癌的发生和发展。与石慧等1 5报道相符。H e r等1 6研究发现,C B-5 0 8 3可在癌细胞中诱导蛋白毒性且对抗结肠癌细胞p 9 7有抑制作用,而TH B S 1能上调机体内的C B-5 0 8 3促进结肠组织的癌变和癌组织的增殖;殷茜等1 7通过细胞实验发现TH B S 1表达与结肠癌恶性程度相关,上调TH B S 1表达可进一步促进淋巴结转移;另有研究报道1 8-1 9,TH B S 1能通过吸附m i R-1 2 5-5 p、调节波形0461西部医学 2 0 2 3年1 1月 第3 5卷第1 1期 M e d J W e s t C h i n a,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 1蛋白、N-钙粘蛋白、S O X 4等表达来促进癌组织的增殖和转移、上皮间质转化,上述报道从不同方向研究了TH B S 1对癌症的作用机制,均说明TH B S 1对结肠癌的病情进展起促进作用,本研究结果与上述相关报道及分析相符。此外,本研究绘制K a p l a n-M e i e r曲线分析结肠癌组织TH B S 1不同表达患者生存情况,发现结肠癌组织中TH B S 1阳性表达患者3年内死亡率高于阴性表达患者,且经进一步C o x回归分析发现TH-B S 1阳性表达是结肠癌患者远期生存的危险因素。TH B S 1的高表达能促进正常组织癌变及癌组织的增殖、转移并抑制癌组织的凋亡,是造成多种癌症患者预后不良的危险因素2 0。既往研究显示2 1,通过上调癌细胞中TH B S 1的表达,能促进癌细胞的增殖并抑制其凋亡,使得行手术治疗后的癌症患者易复发和死亡;B o n n e t-M a g n a v a l等2 2通过降解TH B S 1 mR-NA使得肺癌患者癌组织中的TH B S 1阳性表达减少,从而延长了肺癌患者的无复发生存期,以上研究均提示了结肠癌组织TH B S 1阳性表达影响结肠癌患者远期生存。此外,本研究在分析结肠癌患者远期生存的影响因素时发现,年龄、组织分化程度、T NM分期、浸润深度均是结肠癌患者远期生存的影响因素。其中年龄是所有进展性疾病预后的基线因素,随着年龄的上升,患者体内器官的生理功能下降,自我修复能力降低,后续治疗效果及预后较差,既往有研究发现结直肠癌患者年龄与部分自噬基因表达水平具有相关性,是评估预后的常规因素2 3。大量研究证实,分化程度和T NM分期是临床评价肿瘤预后的重要指标2 4-2 5,肿瘤分化越低,其侵袭及远端转移能力越强,导致预后越差,而T NM分期越晚,提示肿瘤浸润程度越深,且往往存在淋巴结转移,术后复发及发生远端转移的可能性更高。4 结论结肠癌患者癌组织TH B S 1阳性表达率高,不同T NM分期、组织分化程度、浸润深度患者的癌组织TH B S 1阳性表达率差异显著,且影响行根治性手术治疗后结肠癌患者的远期生存。结肠癌组织TH B S 1表达可为指导临床及时干预治疗结肠癌患者提供参考与新思路,改善结肠癌患者预后。【参考文献】1王悠清.2 0 2 0年全球癌症 统计报告J.中华预防医学杂 志,2 0 2 1,5 5(3):3 9 8.2AGU I A R J UN I O R S,O L I V E I R A M M,S I L VA D R M E,e t a l.S u r v i v a l o f p a t i e n t s w i t h c o l o r e c t a l c a n c e r i n a c a n c e r c e n t e rJ.A r q G a s t r o e n t e r o l,2 0 2 0,5 7(2):1 7 2-1 7 7.3A R A GH I M,A R NO L D M,RUTHE R F O R D M J,e t a l.C o l o n a n d r e c t a l c a n c e r s u r v i v a l i n s e v e n h i g h-i n c o m e c o u n t r i e s 2 0 1 0-2 0 1 4:v a r i a t i o n b y a g e a n d s t a g e a t d i a g n o s i s(t h e I C B P S u r v-m a r k-2 p r o j e c t)J.G u t,2 0 2 1,7 0(1):1 1 4-1 2 6.4I S E N B E R G J S,R O B E R T S D D.TH B S 1(t h r o m b o s p o n d i n-1)J.A t l a s G e n e t C y t o g e n e t O n c o l H a e m a t o l,2 0 2 0,2 4(8):2 9 1-2 9 9.5P A TWA R DHAN S,MAHA D I K P,S HE T T Y O,e t a l.E CM s t i f f n e s s-t u n e d e x o s o m e s d r i v e b r e a s t c a n c e r m o t i l i t y t h r o u g h t h r o m b o s p o n d i n-1J.B i o m a t e r i a l s,2 0 2 1,2 7 9:1 2 1 1 1 8 5.6S HE N J,C AO B,WAN G Y,e t a l.H i p p o c o m p o n e n t YA P p r o m o t e s f o c a l a d h e s i o n a n d t u m o u r a g g r e s s i v e n e s s v i a t r a n-s c r i p t i o n a l l y a c t i v a t i n g TH B S 1/F AK s i g n a l l i n g i n b r e a s t c a n c e rJ.J E x p C l i n C a n c e r R e s,2 0 1 8,3 7(1):1 7 5-1 7 8.7E D G E S B,C OMP TON C C.T h e Am e r i c a n J o i n t C o mm i t t e e o n C a n c e r:t h e 7 t h e d i t i o n o f t h e A J C C c a n c e r s t a g i n g m a n u a l a n d t h e f u t u r e o f T NMJ.A n n S u r g O n c o l,2 0 1 0,1 7(6):1 4 7 1-1 4 7 4.8国家卫生计生委医政医管局,中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗规范(2 0 1 7年版)J.中华胃肠外科杂志,2 0 1 8,2 1(1):9 2-1 0 6.9F I D E L L E M,YON E KUR A S,P I C A R D M,e t a l.R e s o l v i n g t h e p a r a d o x o f c o l o n c a n c e r t h r o u g h t h e i n t e g r a t i o n o f g e n e t i c s,i mm u n o l o 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